Ir-riċetturi tal-antiġeni kimeriċi jespandu r-repertorju tal-makromolekuli antiġeniċi għall-immunità ċellulari

Astratt:

It-terapiji taċ-ċelluli T għamlu titjib sinifikanti fit-trattament tal-kanċer matul l-aħħar għaxar snin. Terapija ċellulari waħda li tutilizza ċelluli T tinvolvi l-użu ta' riċettur kimeriku ta' rikonoxximent tal-antiġenu indipendenti MHC, tipikament imsejjaħ riċettur tal-antiġenu kimeriku (CAR). Il-molekuli CAR, filwaqt li l-aktar limitati għar-rikonoxximent ta 'antiġeni fuq il-wiċċ taċ-ċelluli tat-tumur, jistgħu wkoll jiġu utilizzati biex jisfruttaw ir-repertorju divers ta' makromolekuli mmirati minn antikorpi, li huma inkorporati fid-disinn CAR. Li tixgħel f'din l-espansjoni tal-makromolekuli fil-mira se ttejjeb id-diversità ta 'antiġeni taċ-ċelluli T jistgħu jimmiraw u jistgħu jtejbu l-ispeċifiċità tat-tumur tat-terapija taċ-ċelluli T CAR. Din ir-reviżjoni tesplora t-tipi ta 'makromolekuli li jistgħu jiġu mmirati miċ-ċelluli T permezz ta' riċetturi speċifiċi għall-antiġeni endoġeni u sintetiċi.

It-terapija taċ-ċelluli CART hija metodu ta 'trattament tal-kanċer. Il-prinċipju tiegħu huwa li jiġi estratt iċ-ċelloli T tal-pazjent, jittrasformahom f'ċelloli CAR-T wara modifika ġenetika, u mbagħad injettahom lura fil-ġisem tal-pazjent biex jattakkaw iċ-ċelloli tal-kanċer. Iċ-ċelloli CAR-T għandhom speċifiċità għolja u ċitotossiċità qawwija u jistgħu jirrikonoxxu u jattakkaw iċ-ċelloli tal-kanċer, iżda l-effett terapewtiku tagħhom huwa affettwat mill-immunità.

Fit-terapija taċ-ċelluli CART, iċ-ċelloli T huma ċelloli li jattakkaw iċ-ċelloli tal-kanċer, għalhekk l-immunità għandha impatt importanti fuq l-effett terapewtiku tagħha. L-immunità tista 'taffettwa l-abbiltà tal-pazjent li jissintetizza ċelluli CAR-T, il-ħin ta' sopravivenza taċ-ċelluli CAR-T, u l-abbiltà li tattakka ċ-ċelluli tal-kanċer fil-mira, u b'hekk taffettwa direttament l-effikaċja tat-terapija taċ-ċelluli CART. Jekk l-immunità tal-pazjent tkun baxxa ħafna, tista’ ddgħajjef l-effett taċ-ċelloli CAR-T u saħansitra tikkawża li ċ-ċelloli CAR-T jitilfu t-tossiċità tagħhom għaċ-ċelloli tal-kanċer.

Għalhekk, fil-proċess tat-terapija taċ-ċelluli CART, huwa meħtieġ li tingħata attenzjoni lill-istatus immuni tal-pazjenti u tittejjeb il-kapaċità tal-attakk u l-ħin ta 'sopravivenza taċ-ċelloli CAR-T billi ttejjeb l-immunità tal-pazjenti biex ittejjeb l-effett terapewtiku. Fl-istess ħin, huwa wkoll meħtieġ li tingħata attenzjoni għal reazzjonijiet immuni possibbli u avvenimenti avversi matul it-trattament u jittrattawhom fil-ħin biex jiżguraw is-sigurtà u l-effettività tat-trattament. Jidher li rridu niffukaw fuq it-titjib tal-immunità. Cistanche għandu effett sinifikanti fuq it-titjib tal-immunità minħabba li l-polisakkaridi fil-laħam jistgħu jirregolaw ir-rispons immuni tas-sistema immuni umana, itejbu l-abbiltà tal-istress taċ-ċelloli immuni, u jtejbu l-isterilizzazzjoni tal-effett taċ-ċelloli immuni.

Ikklikkja suppliment cistanche deserticola

Kliem ewlieni:

Ċelloli T CAR; immunità; kanċer.

1. Introduzzjoni

T-limfocytes (jew T-cells) huma l-effetturi prinċipali tas-sistema immuni tal-bniedem, inkarigati minn effetti li jvarjaw minn liċenzjar taċ-ċelluli B għall-produzzjoni ta 'antikorpi għal attività ċitolitika diretta. Il-funzjoni ewlenija taċ-ċelluli T hija bbażata fuq interazzjonijiet bejn ir-riċettur taċ-ċelluli T (TCR) u peptide simili fi ħdan molekula ta 'kumpless maġġuri ta' istokompatibilità (MHC) jew fuq ċelluli infettati/malinni jew ċelluli professjonali li jippreżentaw l-antiġen [1].

Riċentement, iċ-ċelluli T kienu fuq quddiem ta 'trattamenti ġodda tal-kanċer, speċjalment il-miġja ta' immunoterapiji ċellulari inġinerija inkluża t-terapija taċ-ċelluli T tar-riċettur tal-antiġen kimeriku (CAR) [2]. Vantaġġ wieħed taċ-ċelluli CAR T huwa l-abbiltà li jirrikonoxxu antiġeni espressi fuq il-wiċċ taċ-ċellula mingħajr il-ħtieġa ta 'preżentazzjoni ta' antiġeni minn molekuli MHC, u jnaqqas il-ħtieġa li jiġu kkunsidrati limitazzjonijiet ta 'istokompatibilità u varjabbiltà tal-preżentazzjoni ta' peptide-MHC. L-immirar ibbażat fuq CAR huwa ġeneralment dirett permezz tal-karatteristiċi li jirrikonoxxu l-antiġenu ta 'dominju ta' framment varjabbli ta 'katina waħda (scFv) ippreżentat fuq il-wiċċ taċ-ċelluli T CAR. Dan l-scFv jippermetti liċ-ċelluli CAR T jorbtu ma' u jimmiraw kwalunkwe makromolekula tal-wiċċ taċ-ċellula definita mill-irbit tal-antikorpi.

Biex jitlesta dan ir-riċettur, l-scFv jiġi mgħaqqad b'mod molekulari ma 'dominju transmembrana li jgħaqqad id-dominju extraċellulari li jirrikonoxxi l-antiġen ma' sinjalazzjoni intraċellulari u attivazzjoni mid-dominju ta' attivazzjoni CD3ζ derivat mill-kumpless TCR. L-ewwel ġenerazzjoni ta 'ċelluli T CAR utilizzati biss id-dominju CD3ζ. Madankollu, ġenerazzjonijiet futuri ta 'ċelluli T CAR mibnija fuq sinjalazzjoni interċellulari billi jużaw dominji kostimulatorji, bħal CD28 jew 4-1BB, biex itejbu l-istimulazzjoni taċ-ċelluli T CAR. Iċ-ċelluli CAR T tat-tieni ġenerazzjoni jinkorporaw dominju ta 'kostimulazzjoni wieħed fil-molekula CAR, filwaqt li ċ-ċelluli T CAR tat-tielet ġenerazzjoni jutilizzaw użu ta' oqsma ta 'kostimulazzjoni multipli flimkien [3]. L-avvanzi reċenti fit-teknoloġija wasslu għall-ġenerazzjoni ta' ċelluli CAR T tar-raba' ġenerazzjoni, imlaqqma TRUCKs (ċelluli T redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing) [4].

Iċ-ċelluli CAR T tar-raba' ġenerazzjoni huma kapaċi li joħorġu fatturi pro-infjammatorji b'mod kostituttiv jew induċibbli, bħal ċitokini, li jistgħu jippromwovu l-persistenza jew il-funzjoni. Molekuli CAR u molekuli effector addizzjonali ġew introdotti b'mod konvenzjonali fiċ-ċelluli T permezz tat-trasduzzjoni virali bl-użu ta 'lentivirus jew retrovirus, traspożizzjoni bl-użu ta' transposases Sleeping Beauty jew PiggyBac, jew trasfezzjoni temporanja permezz ta 'kunsinna mRNA. Madankollu, avvanzi reċenti li jużaw rikombinazzjoni diretta mill-omoloġija ma 'CRISPR [5–7] u għodod oħra ta' editjar tal-ġeni jippermettu integrazzjoni speċifika għas-sit ta 'materjal ġenetiku ġdid [8]. Dan l-avvanz se jnaqqas il-varjabbiltà minn lott għal lott ta 'prodotti manifatturati taċ-ċelluli T CAR u jista' jiċċara loci speċifiċi jew portijiet sikuri għall-integrazzjoni li jtejbu l-effikaċja klinika.

Iċ-ċelluli T CAR qed jiġu żviluppati biex jimmiraw ħafna forom ta' kanċer, bl-aqwa riżultati kliniċi murija s'issa kontra disturbi ematoloġiċi, bħal lewkimja taċ-ċelluli B u limfoma permezz tal-immirar tal-molekula taċ-ċelluli B ristretta għal nisel CD19 u majeloma multipla billi timmira l-antiġen tal-maturazzjoni taċ-ċelluli B (BCMA). Il-Figura 1 turi tliet terapiji taċ-ċelluli CAR T fi stadju kliniku u l-antiġeni fil-mira tagħhom.

Din ir-reviżjoni tiffoka fuq it-tipi ta 'makromolekuli li jistgħu jiġu mmirati minn ċelluli T endoġeni u kif iċ-ċelluli T CAR jespandu dan ir-repertorju ta' antiġeni tal-immunità ċellulari.

2. Peptidi

Iċ-ċelloli T jirrikonoxxu ktajjen qosra ta 'aċidi amminiċi, imsejħa peptidi, permezz tal-ingaġġ tat-TCR ma' kumplessi peptide-MHC konnessi. It-TCR huwa magħmul, parzjalment, minn eterodimer ta 'ktajjen - u - varjabbli u jista' jorbot residwi misjuba fi ħdan il-molekuli MHC kif ukoll il-peptide. Din l-interazzjoni tirrestrinġi r-rikonoxximent antiġeniku miċ-ċelluli T kważi biss għall-aċidi amminiċi misjuba fil-kumpless MHC [9]. Hemm żewġ tipi ta' MHCs: klassi I u klassi II. Ir-rikonoxximent TCR ta 'peptidi misjuba fi ħdan il-molekuli MHC klassi I jeħtieġu l-ko-riċettur CD8 u jinduċu l-attivazzjoni ta' CD8 flimkien ma 'ċelluli T, li jinfluwenzaw ir-risponsi taċ-ċelluli T ċitotossiċi. Il-molekuli MHC tal-klassi II huma espressi minn ċelluli li jippreżentaw l-antiġen (APCs) u jeħtieġu l-ko-riċettur CD4 għall-ingaġġ tat-TCR, u dawn l-interazzjonijiet tipikament iwasslu għall-attivazzjoni ta 'risponsi taċ-ċelluli T helper.

Minbarra l-eterodimeri TCR, il-kumpless TCR jinkludi wkoll is-subunitajiet , δ, ε, u ζ ta 'CD3, li jinduċu transduzzjoni tas-sinjal mal-ingaġġ ta' TCR u peptide-MHC konnessi [10]. TCR huwa mmuntat permezz ta 'sett kbir ta' segmenti tal-ġeni fi proċess magħruf bħala V (varjabbli) D (diversità) J (jingħaqad) rikombinazzjoni [11]. Il-proċess ta' rikombinazzjoni jinvolvi tnaqqir tad-DNA bi stranded doppju, qtugħ tas-segmenti tal-ġeni, u ligazzjoni tas-segmenti tal-ġeni li fadal fis-sekwenzi ta' kodifikazzjoni ta' TCRs li jiffunzjonaw. Dan il-proċess jista 'jipproduċi aktar minn 1015 TCRs possibbli b'rikonoxximent ta' antiġenu varjabbli ħafna [12], li jippermetti liċ-ċelluli T jagħrfu repertorju wiesa 'immens u divers ta' peptide-MHC.

Il-molekuli MHC tal-klassi I huma komposti minn katina tqila kif ukoll minn 2-mikroglobulina. Tliet ġeni polimorfiċi fil-bnedmin jikkodifikaw il-ktajjen tqal MHC tal-klassi I ta' HLA-A, HLA-B, u HLA-C, li jwasslu għal aktar minn 200 varjant ta' HLA-A, 500 varjant ta' HLA-B u 100 varjant ta' HLA-B. Ġeni HLA-C [13]. Dawn il-polimorfiżmi tal-katina tqila tal-MHC huma responsabbli għall-ġenerazzjoni ta’ skanalaturi diverġenti li jgħaqqdu l-peptidi u kollezzjonijiet uniċi ta’ peptidi ppreżentati mill-MHC, li jikkomplikaw it-trasferiment adottiv ta’ ċelluli T jew ġeni TCR speċifiċi minn individwu għal individwu (bħala trattament universali tal-kanċer, pereżempju ) minħabba istokompatibilità mhux kompluta [14]. Fatturi oħra relatati mal-MHC li jistgħu jillimitaw ir-rikonoxximent taċ-ċelluli T ta 'peptidi antiġeniċi huma r-regolazzjoni baxxa tal-MHC klassi I, indeboliment tal-makkinarju tal-preżentazzjoni tal-antiġeni, u preżentazzjoni rari jew assenti tal-MHC klassi I ta' peptidi mutati. Fil-kanċer papillari tat-tirojde, pereżempju, intwera li t-tnaqqis fil-klassi MHC I jinfluwenza tnaqqis fin-numru ta 'limfoċiti li jinfiltraw it-tumur (TILs) misjuba fit-tumur u huwa assoċjat ma' riżultati kliniċi agħar [15].

Limitazzjoni ewlenija tar-rikonoxximent antiġeniku mill-molekuli CAR hija r-rekwiżit għall-wiċċ taċ-ċellula jew preżentazzjoni extraċellulari. Bħala tali, in-numru ta 'antiġeni li jistgħu jiġu mmirati minn CARs huwa mnaqqas b'ħafna ordnijiet ta' kobor meta mqabbel man-numru ta 'antiġeni T-ċelluli jistgħu jirrikonoxxu permezz ta' impenn TCR ma 'molekuli peptide-MHC. Madankollu, il-ġenerazzjoni ta' "TCR-like antibodies", klassi ta' antikorpi li kapaċi jagħrfu antiġeni ta' istokompatibilità minuri (mHAgs) b'affinità 103–105 darbiet ogħla mit-twaħħil naturali tat-TCR [16], tista' tagħti liċ-ċelluli CAR T il-kapaċità biex jagħraf antiġeni speċifiċi marbuta ma' MHC, inklużi miri intraċellulari. Studju minn Walseng et al. żviluppat "TCR-CAR" kontra frammenti ta' peptidi ta' MART-1 (DMF5 scFv) u TGF R2 (Radium-1) [17]. Dawn il-molekuli TCR-CAR idderiedew mill-ġdid iċ-ċelluli T u ċ-ċelloli naturali killer, rappreżentati mil-linja taċ-ċelluli NK-92, lejn l-epitope fil-mira taż-żewġ ġeni. Iċ-ċelloli CAR T u ċ-ċelloli NK setgħu jneħħu ċ-ċelloli li jippreżentaw jew peptidi MART-1 jew TGFbR2 fil-kumplessi MHC tagħhom. Ġew iġġenerati wkoll TCR-CARs biex jimmiraw b'mod selettiv peptide magħmul minn aċidi amminiċi 235–243 tat-tumur ta' Wilm-1 (WT1), antiġenu misjub espress iżżejjed fil-lewkimja, limfoma, kif ukoll tumuri solidi meta ppreżentati mill-MHC qasma ta' HLA-A*2402 [18].

Forsi l-aktar molekula CAR ta 'suċċess hija l-CAR anti-CD19, speċjalment fil-kuntest ta' ċelluli T ta 'inġinerija CAR (CART19). CD19 hija molekula taċ-ċelluli B ristretti għal nisel li hija espressa kemm fuq ċelluli B b'saħħithom kif ukoll malinni. Sa mill-2011, ir-riċerka wriet is-suċċess ta 'CART19 f'pazjenti b'kanċer taċ-ċelluli B. Fi prova klinika pilota, tliet pazjenti b'lewkimja limfoċitika kronika reżistenti għall-kimoterapija ġew ittrattati b'ċelluli CART19; żewġ pazjenti kisbu remissjoni sħiħa u pazjent terz kiseb remissjoni parzjali [19]. B'kuntrast mar-rikonoxximent tal-peptide-MHC, iċ-ċelluli CART19 jingħaqdu ma 'u huma attivati ​​minn CD19 espressi fuq il-wiċċ taċ-ċelluli B, indipendenti mir-rikonoxximent tal-MHC, l-ingaġġ tal-koreċetturi u l-makkinarju tal-preżentazzjoni tal-antiġen. CART19 wera suċċess notevoli u riproduċibbli fi provi kliniċi għal pazjenti b'lewkimja u limfoma taċ-ċelluli B u erba' terapiji taċ-ċelluli T CAR approvati mill-FDA approvati mill-FDA huma approvati sal-lum: (f'ordni tal-ewwel approvazzjoni) tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, u lisocabtagene maraleucel. L-erba' terapiji CAR immirati CD19-approvati jutilizzaw scFv mill-antikorp anti-CD19 FMC63. Il-vjolenza tal-Idecabtagene hija terapija oħra taċ-ċelluli CAR T li timmira BCMA għal majeloma multipla rikaduta/refrattarja li kienet ukoll approvata mill-FDA fl-2021.

Żona tal-bidu ta 'żvilupp taċ-ċelluli T CAR qed tidderieġi l-ispeċifiċità taċ-ċelluli T lejn antiġeni fl-ambjent extraċellulari, b'kuntrast ma' l-immirar ta 'antiġeni tal-wiċċ taċ-ċelluli. Iċ-ċelluli T CAR li jimmiraw TGF- solubbli, ċitokin immunosoppressiv espress minn ħafna tumuri solidi, espandew ħafna drabi b'reazzjoni għall-istimulazzjoni TGF-, filwaqt li ċ-ċelluli T CAR mhux speċifiċi wrew persistenza baxxa ħafna minħabba l-effetti inibitorji taċ-ċitokini soppressivi [20 ]. Għalkemm iċ-ċelluli T anti-TGF-CAR ma kinux ċitolitiċi, dan l-approċċ wera li CARs jistgħu jaqilbu fatturi immunosoppressivi prodotti minn tumuri f'sinjali immunostimulatorji. Filwaqt li din it-terapija tikkonverti fattur immunosoppressiv fi stimulatur immuni, jista 'jkun hemm xi tħassib dwar il-bidliet fl-iżvilupp fiċ-ċelluli T, peress li TGF- jippromwovi bidliet fl-iżvilupp fid-divrenzjar taċ-ċelluli T CD8 u [21]. Jinħtieġu aktar studji u provi biex jiġi ddeterminat jekk dan ikollux xi effetti negattivi fuq is-sistema immuni.

Klassi oħra unika ta 'miri għaċ-ċelluli CAR T tista' teżisti fi ħdan il-komponenti strutturali tal-matriċi extraċellulari (ECM). Wagner et al. iġġenerat ċelluli CAR T li jistgħu jimmiraw għad-dominju B extra (EDB) ta 'fibronectin, varjant splice ta' fibronectin prodott minn ħafna tipi ta 'tumuri solidi [22]. L-immirar tal-ECM ta 'tumuri solidi umani multipli b'ċelluli T CAR anti-fibronectin wassal għal kontroll tat-tkabbir tat-tumur u żieda fis-sopravivenza f'diversi mudelli ta' xenograft derivati ​​minn linja taċ-ċelluli. Barra minn hekk, id-dominju EDB ta 'fibronektin murina kien immirat minn ċelluli T CAR mibnija b'antikorp ta' dominju wieħed (VHH) speċifiku għal EIIB [23]. F'dan il-mudell, it-tkabbir tal-melanoma B16 naqas meta mqabbel ma 'ċelluli T CAR ta' kontroll, li tejbu l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli T u x'aktarx għawġu TME immunosoppressiv lejn TME infjammatorju.

3. Lipidi

Kif deskritt hawn fuq, molekuli MHC klassi I u klassi II jippreżentaw peptidi fuq il-wiċċ taċ-ċelloli għar-rikonoxximent mit-TCRs taċ-ċelluli T. It-tielet molekula, CD1, tintuża bl-istess mod miċ-ċelloli. Madankollu, filwaqt li l-kumplessi MHC jippreżentaw peptidi, CD1 jippreżenta lipidi, inklużi, iżda mhux limitati għal, glikolipidi [24-26]. Din id-differenza hija dovuta għall-idrofobiċità tal-kanal li torbot CD1, li tippermetti l-preżentazzjoni ta 'elementi idrofiliċi ta' antiġeni għall-proteina CD1 [27]. Il-bnedmin għandhom ħames isoformi CD1 differenti li jippreżentaw il-lipidi b'modi differenti. Dawn l-isoformi huma CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, u CD1e. Il-kumplessi CD1 jippreżentaw antiġeni għaċ-ċelloli NKT, li huma ristretti għad-dominju CD1 u ma jistgħux jirrikonoxxu l-peptide-MHC [28].

Il-kumplessi CD1 huma simili fl-istruttura għal kumplessi MHC b'dominju extraċellulari ta 'katina tqila li jorbot ma' 2microgobulin. Madankollu, meta l-proteini CD1d tal-ġrieden ġew kristallizzati, urew skanalatura akbar ta 'rbit maħluqa b'residwi mhux polari li fihom il-lipidi setgħu jorbtu [27]. Differenza ewlenija oħra bejn il-kumplessi MHC u l-kumplessi CD1 hija l-firxa diversa ta 'molekuli ppreżentati. Il-kumplessi MHC, kif iddikjarat hawn fuq, huma polimorfiċi ħafna, li jippermettu strutturi li jvarjaw ta 'preżentazzjoni ristretta. Il-kumplessi CD1, madankollu, jistgħu jorbtu firxa wiesgħa ta 'molekuli tal-lipidi differenti minħabba li dan il-proċess ma jeħtieġx pożizzjonament perfett tal-molekuli tal-lipidi, u b'hekk jippermettu lill-kumplessi CD1 jorbtu molekuli multipli b'inqas restrizzjoni [29].

CD1-ċelluli T ristretti fihom taħlita ta' u δ TCRs. Huma jvarjaw minn ċelluli T ristretti għall-MHC billi jużaw inqas ġeni V li jagħtu lok għal ktajjen TCR rranġati mill-ġdid flimkien ma 'arranġamenti TCR invarjanti [30]. Dan is-subsett ta 'ċelluli huwa komunement imsejjaħ ċelluli T naturali killer (ċelluli NKT) minħabba l-espressjoni unika ta' CD161, markatur tipikament jinstab biss fuq ċelluli NK [31]. Iċ-ċelluli NKT huma funzjonalment differenti ħafna skont l-istadju tal-ħajja tagħhom u huma tipikament definiti minn jekk iċ-ċellula tesprimix CD4 jew le, b'CD4 flimkien ma 'NKTcells juru inqas differenzjazzjoni minn CD4-NKT-ċelluli [32]. Il-maturazzjoni ta 'dawn iċ-ċelloli minn CD4 plus għal CD4- hija mmarkata minn żieda fis-sekrezzjoni ta' ċitokini TH1 fuq ċitokini TH2. Minħabba din il-bidla, iċ-ċelloli CD4- huma aktar ċitolitiċi mill-kontropartijiet tagħhom CD4 plus.

Fil-kanċer, iċ-ċelluli CD1-NKT ristretti mhux dejjem ikollhom effett pożittiv. Filwaqt li t-trattament eżoġenu u l-attivazzjoni taċ-ċelluli NKT ristretti CD1-b'-galactosylceramide (-GalCer) urew li ċ-ċelluli T CD1-ristretti jista' jkollhom effett kontra t-tumur [33], dawn iċ-ċelluli ħafna drabi ma jkollhomx naturalment juru attività ċitotossika kontra tumuri solidi mingħajr attivazzjoni eżoġena. Il-produzzjoni ta' NKT ta' IL-13 kienet magħrufa li taġixxi bħala suppressant immuni għal CD8 flimkien ma' ċelluli T, li jistgħu jfixklu l-attività immuni kontra t-tumur [34]. Madankollu, studji oħra wrew li l-produzzjoni ta 'IFN billi jiċċirkolaw ċelluli NKT hija importanti fir-rispons innat antitumorali [35] u frekwenza akbar ta' ċelluli NKT fid-demm jew tumuri tista 'twassal għal riżultati kliniċi favorevoli f'pazjenti bil-kanċer [36]. In-natura apparentement kontraditttiva tal-attività taċ-ċelluli NKT tista 'tkun dovuta għad-differenzi imsemmija hawn fuq fil-fenotipi taċ-ċelluli NKT.

Il-qasam taċ-ċelluli CAR T li jimmiraw il-lipidi ffoka l-aktar fuq il-ganglioside GD2, li huwa espress ħafna f'newroblastoma u tumuri solidi oħra [37]. Il-vantaġġ li GD2-timmira ċ-ċelluli CAR T hija l-kapaċità tagħhom li jaqsmu l-barriera tad-demm u l-moħħ, li hija titjib fuq forom oħra ta 'trattament, bħal antikorpi monoklonali għal GD2. L-ewwel ċelluli CAR T speċifiċi GD2-kienu prodotti fl-2009 biex jimmiraw għall-melanoma tal-ġilda [38]. ScFv derivat mill-antikorp li jimmira GD2-14g2a kien inkluż f'molekula CAR kostimulata mid-dominji tas-sinjalar intraċellulari CD28 u OX40. Ċelloli CAR T speċifiċi ta' GD2-kienu kapaċi joqtlu linja GD2 flimkien ma' ċelloli staminali mesenkimali (MSC) mingħajr tneħħija ta' linja MSC GD2- isoġenika, u wriet speċifiċità antiġenika. Fin-newroblastoma, iċ-ċelluli T CAR anti-GD2 intwerew li jikkontrollaw it-tkabbir tat-tumur b'mod effettiv fi studji tal-ġrieden [39,40], u aktar reċentement fi studji kliniċi. L-ewwel studju kliniku ta 'ċelluli T CAR speċifiċi GD2-evalwa s-sigurtà ta' CAR tal-ewwel ġenerazzjoni, li fih id-dominju intraċellulari ta 'CD3ζ mingħajr dominju kostimulattiv, b'kuntrast mad-disinji CAR diskussi hawn fuq, f'Epstein- Ċelluli T speċifiċi għall-virus Barr [41]. Il-persistenza taċ-ċelluli CAR T speċifiċi ta' GD2-kienet osservata għal aktar minn sitt ġimgħat u kien hemm korrelazzjoni bejn il-persistenza taċ-ċelluli T CAR u r-rispons kliniku, inklużi żewġ remissjonijiet kompluti ta' newroblastoma. Minbarra ċelluli CAR T speċifiċi GD2-, CARs ġew żviluppati wkoll biex jimmiraw il-gangliosides O-acetyl-GD2, Neu5Gc-GM3, u GD3 kif ukoll il-globosides GloboH u SSEA4 [42].

Approċċ ieħor biex jimmira l-qafas tal-lipidi huwa l-immirar tal-kumpless CD1 innifsu għall-kuntrarju ta 'lipidu speċifiku fi ħdan il-molekula [43]. Dan ix-xogħol qed isir fil-lewkimja limfoblastika akuta taċ-ċelluli T, diżordni diffiċli biex timmira maċ-ċelluli T CAR minħabba markaturi kondiviżi kemm fuq ċelluli CAR effeturi kif ukoll ċelluli T malinni. T-ALL kortikali (coT-ALL) huwa kkaratterizzat mill-espressjoni tal-wiċċ ta 'CD1a, iżoforma CD1 preżenti biss fit-tessuti normali matul l-iżvilupp ta' timoċiti kortikali u fiċ-ċelloli Langerhans. Dawn iċ-ċelluli T CAR kienu kapaċi jingħaqdu speċifikament coT-ALL mingħajr ebda rbit ta 'ċelluli T mhux malinni. Iċ-ċelluli T CD1a CAR setgħu jeliminaw il-linji taċ-ċelluli T-ALL kemm in vitro kif ukoll in vivo fi studji prekliniċi. It-timoċiti tal-fetu ġew ippreservati matul kokultura maċ-ċelluli CD1a CAR T, li jissuġġerixxi li din it-terapija CAR T tista 'ma toħloqx riskju ta' ablazzjoni timika.

4. Glycans

Il-glikani huma mono- u polisakkaridi prodotti minn mogħdijiet bijosintetiċi kumplessi li jimmodifikaw wara t-traduzzjoni proteini, lipidi u aċidi nuklejċi bl-involviment taz-zokkor tan-nukleotidi bħala donaturi, filwaqt li jimmedjaw ukoll funzjonijiet bijoloġiċi, bħal tiwi tal-proteini, ħażna tal-enerġija u metaboliżmu, fost funzjonijiet oħra. Klassi waħda ta 'glycans, magħrufa bħala zwitterionic polysaccharides (ZPS), tista' tattiva s-sistema immuni permezz ta 'preżentazzjoni ta' peptidi marbuta minn molekuli MHC klassi II [44]. Dawn il-molekuli jistgħu jiġu rikonoxxuti minn CD4 flimkien ma 'ċelluli T, li jwasslu għall-formazzjoni ta' rispons immuni tal-memorja. ZPS għandhom ċentri ta 'ċarġ pożittivi u negattivi alternanti fi ħdan l-unitajiet ripetuti [45]. Dawn l-istrutturi ħafna drabi jiffurmaw waqt infezzjonijiet batterjali, bħall-kapsula ta 'B. fragilis kif ukoll il-kapsula tal-polysaccharide tat-tip 1 S. pneumoniae. Minbarra dawn, ir-riċerkatur tqaxxar studja ZPS magħruf bħala polysaccharide A (PSA), espress minn batterju gram-negattiv Bacteroides fragilis [46]. Dan il-batterju huwa simbjotiku mas-sistema immuni, u studji wrew li ġrieden ħielsa mill-mikrobi li jesprimu PSA fuq B. fragilis kienu kapaċi jżommu ammont b'saħħtu ta 'CD4 flimkien ma' ċelluli T fil-milsa meta mqabbla mal-ġrieden WT [47]. Studju minn Cobb et al. [19] wera li filwaqt li t-tipi kollha ta 'polisakkaridi jistgħu jiġu ttraffikati f'APCs, bħal ċelluli dendritiċi, dawk biss li huma zwitterionic jistgħu jikkolocalizzaw ma' MHC II fuq il-wiċċ tal-APCs.

Minkejja kunsens li l-biċċa l-kbira tal-interazzjonijiet TCR u peptide-MHC huma indipendenti mill-glycan, glycopeptides speċifiċi ġew inklużi bħala miri tal-vaċċini. MUC1 huwa muċin marbut mal-membrana li jinsab fuq ħafna tipi differenti ta' tumuri solidi, u O-glycoform maqtugħa ta' MUC1, imsejħa Tn-MUC1, kienet mira f'diversi strateġiji ta' immunoterapija [48], inkluż f'vaċċin użat f'MUC uman. 1-li jesprimu ġrieden transġeniċi [49] kif ukoll f'macaques rhesus u bnedmin [50]. Fil-ġrieden, Tn-MUC1 instab li jattiva ċelluli CD4 plus T speċifiċi għal glycopeptide permezz tal-preżentazzjoni ta 'antiġen fuq MHC II minn ċelluli dendritiċi jew ċelluli B, li juri li glycoforms ta' peptide preżentat minn MHC jistgħu jiġu rikonoxxuti permezz ta 'interazzjoni TCR. Fil-bnedmin, Tn-MUC1-CD4 plus u CD8 plus T-cells speċifiċi nstabu li kienu preżenti f'5 minn 7 pazjenti mlaqqma b'ċelluli dendritiċi mgħobbija Tn-MUC1-. Bl-istess mod, risponsi taċ-ċelluli T speċifiċi għal O-GlcNAc ġew osservati kontra peptidi O-GlcNAc kondiviżi identifikati permezz ta 'immunoglycoproteomics ta' lewkimji. Dawn il-peptidi ġew ippreżentati minn molekuli ta 'klassi I MHC u linja taċ-ċelluli T speċifika għal O-GlcNAc tista' toqtol ċelluli awtologi pulsati b'peptide O-GlcNAc, iżda mhux ċelluli pulsati b'peptide mhux modifikat. Meħuda flimkien, dawn l-istudji jindikaw li modifiki ta 'wara t-traduzzjoni ta' peptidi, speċjalment modifiki marbuta ma 'O, jistgħu jirrappreżentaw klassi ġdida ta' neoantiġeni għal immunoterapija bbażata fuq TCR.

Il-glikosilazzjoni mibdula fuq il-membrana taċ-ċelloli malinni hija karatteristika komuni tal-kanċer [51]. Din il-bidla fil-modifiki ta 'wara t-traduzzjoni żżid in-numru ta' antiġeni speċifiċi għat-tumur għall-irbit taċ-ċelluli T CAR. L-ewwel CAR li ħa vantaġġ minn dawn id-differenzi ta’ glikosilazzjoni kienet diretta kontra glikoproteina assoċjata mat-tumur (TAG-72), sialyl-Tn O-glycan maqtugħ li jinsab fuq il-wiċċ taċ-ċellula ta’ O-glikoproteini [52] magħrufa li hija espressa żżejjed minn adenokarċinomi epiteljali [53]. Iddisinjati bħala CAR tal-ewwel ġenerazzjoni, iċ-ċelluli T CC49 CAR setgħu jimmiraw b'mod effettiv lejn il-linji tat-tumur gastrointestinali li jesprimu TAG-72. L-ewwel prova umana taċ-ċelluli T TAG-72 CAR wasslet għal tnaqqis sinifikanti kemm fil-livelli ta' TAG-72 fis-serum kif ukoll tnaqqis fil-livelli ta' CEA fis-serum. Minkejja dawn il-bidliet, ma ntlaħaq l-ebda rispons kliniku [54], x'aktarx minħabba n-nuqqas ta 'proliferazzjoni taċ-ċelluli T kif ukoll rifjut minħabba immunoġeniċità kontra CC49 scFv. Studji aktar reċenti ffukati fuq l-immirar ta' TAG-72 jinkludu l-iżvilupp ta' CAR tat-tieni ġenerazzjoni li jaqsam l-istess CC49 scFv u żied 4-1dominju kostimulattiv BB għal sopravivenza mtejba taċ-ċelluli T. Iċ-ċelluli T TAG-72 CAR tat-tieni ġenerazzjoni wrew qtil pożittiv tat-tumur f'mudelli tal-ġrieden [55]. Studju ieħor evalwa CAR li jimmira kemm TAG-72 kif ukoll il-markatur CD47 tat-tumur soppressiv tal-makrofagi [56]. Dan l-istudju wera li ċ-ċelluli CAR T bil-kapaċità li jorbtu ż-żewġ markaturi kienu kapaċi jneħħu ċ-ċelluli fil-mira in vitro u jistgħu jkunu kapaċi jnaqqsu ċ-ċans ta’ rikaduta mit-telf tal-antiġen f’pazjenti umani.

Eżempju ieħor ta 'antiġen tat-tumur glikosilat b'mod differenzjali huwa l-mucin proteina mucin 1 kbira (MUC1), li hija O-glycosylated ħafna u ħafna drabi tesprimi O-glycans maqtugħin, bħal antiġen Tn, fiċ-ċelloli tat-tumur. L-antikorp monoklonali 5E5 jista' jimmira b'mod selettiv it-Tn-glycoform ta' MUC1 [48]. Bl-użu tad-dominji varjabbli tal-antikorp 5E5 bħala scFv, CAR kostimulat bi tieni ġenerazzjoni 4-1BB ġġenerat attività robusta kontra t-tumur f'mudelli ta' xenograft derivati ​​minn linja taċ-ċelluli ta' lewkimja taċ-ċelluli T tal-bniedem u kanċer metastatiku tal-frixa. Fl-2019 bdiet prova klinika ta' fażi I li tevalwa ċ-ċelluli CAR T immirati lejn Tn-MUC1 f'diversi indikazzjonijiet kliniċi (NCT04025216).

Lewis Y (LeY) huwa oligosaccharide klinikament rilevanti ieħor li huwa mira promettenti għaċ-ċelluli T CAR. Filwaqt li l-funzjoni ta 'LeY mhix magħrufa, hija ppreżentata fuq diversi proteini f'numru għoli ta' kopji, inklużi xi antiġeni assoċjati mat-tumur [57]. CAR tat-tieni ġenerazzjoni b'dominju costimulatory CD28 wera effikaċja preklinika billi mmirat l-antiġen LeY fil-ġrieden li jkollhom tumuri tal-kanċer tal-ovarji OVCAR3 taħt il-ġilda [58] u nfetħet prova klinika biex tiddetermina l-effikaċja f'pazjenti b'lewkimja majelojde akuta (AML). Pazjent wieħed kiseb CR temporanju u żewġ pazjenti kisbu PR. Madankollu, il-marda mxiet 'il quddiem fil-ħames pazjenti kollha u l-aħjar rispons ta' 23 xahar sakemm il-progressjoni kienet assoċjata ma 'żieda fil-persistenza taċ-ċelluli CAR T. Prova oħra nbdiet fl-2019 fl-Awstralja u għadha għaddejja fiż-żmien ta’ din ir-reviżjoni.

Disinn CAR ieħor li jippermetti l-immirar ta 'glycans jutilizza proteini naturali li jorbtu glycan jew lectins bħala d-dominju extraċellulari speċifiku għall-antiġen. Studju minn Meril et al. żviluppati CARs li jinkorporaw l-eżodominji ta' Siglec-7 u Siglec-9 tal-bniedem biex jorbtu s-sialoglycans konnessi [59]. Iċ-ċelluli CAR T ibbażati fuq Siglec setgħu jimmedjaw l-attività antitumorali kontra linji taċ-ċelluli derivati ​​minn istotipi tal-kanċer varjati bħal lewkimja u kanċer tal-ovarji in vitro kif ukoll mudell ta 'xenograft ta' melanoma derivat mill-pazjent fil-ġrieden NSG. Dan l-użu ta’ riċetturi umani jew ligands bħala d-dominju ta’ rbit taċ-ċelluli CAR T jista’ jnaqqas l-immunoġeniċità ta’ terapiji taċ-ċelluli kimeriċi li jesprimu l-proteini, bħar-reattività umana kontra l-ġrieden osservata f’xi studji kliniċi taċ-ċelluli CAR T minħabba r-rikonoxximent ta’ murine- scFvs ibbażati.

5. Fosfo-Antiġeni

Il-fosfo-antiġeni tal-wiċċ jistgħu wkoll jiġu rikonoxxuti billi jiċċirkolaw ċelluli T. Dan ir-rikonoxximent huwa limitat għal subsett speċifiku ħafna ta 'ċelluli T definiti mill-espressjoni ta' δ TCRs, li jesprimu speċifikament Vδ2 kif ukoll V 9 (V 9Vδ2 T-cells). Dawn iċ-ċelluli T jagħrfu l-fosfoantiġeni ppreżentati minn molekuli butyrophilin 3A (BTN3A) [60] jew butyrophilin 2A (BTN2A) [61].

Il-molekuli butryophilin huma ġeni li huma meħtieġa għall-istimulazzjoni taċ-ċelluli T V 9Vδ2 minn fosfoantiġeni u huma relatati mal-familja ta 'proteini B7, li jinkludu molekuli costimulatory u ko-inibitorji [62]. Hemm tliet sottofamilji ta 'molekuli butyrophilin (BTN1, BTN2, u BTN3), bl-aktar omoloġija eżistenti bejn BTN2A u BTN3A. Il-molekuli BTN3A kienu kontroversjali fil-mod li jippreżentaw l-antiġeni u jistimulaw iċ-ċelluli T V 9Vδ2. BTN3A hija sottofamilja magħmula minn tliet ġeni: BTN3A1, BTN3A2, u BTN3A3. Studju reċenti ddefinixxa l-importanza ta 'dominju B30.2 intraċellulari, li huwa parti minn BTN3A1. Dan id-dominju B30.2 instab li kien id-dominju stimulatorju għaċ-ċelluli T V 9Vδ2 wara li ġie miżjud b'mod kimeriku ma' BTN3A3, proteina tipikament ikkaratterizzata bħala mhux stimulatorja [63]. Wara t-tilqim tad-dominju B30.2 minn BTN3A1 fuq BTN3A3, id-dominju kien kapaċi jistimula ċelluli T V 9Vδ2.

Iċ-ċelluli T δ huma popolazzjoni iżgħar ta 'ċelluli T definiti mid-differenzi tagħhom fit-TCR li jifredhom miċ-ċelluli T. Dawn iċ-ċelloli, kif jixraq, huma magħmula minn TCRs li fihom katina u katina δ għall-kuntrarju tal-ktajjen u tradizzjonali. Iċ-ċelluli T V 9Vδ2, meta jiġu attivati, jistgħu jeżerċitaw firxa ta 'funzjonijiet effettur differenti, inkluż il-qtil ta' ċelloli infettati [64]. Dan is-sottosett ta 'ċelluli jikkostitwixxi 1-5 fil-mija taċ-ċelluli T totali li jiċċirkolaw. Madankollu, waqt l-infezzjonijiet, is-sottosett jiżdied fil-frekwenza għal aktar minn 50 fil-mija [65]. Dan is-subsett ta 'ċelluli ħafna drabi jesprimi CD45RO bi frekwenza għolja, li jwassal għal fenotip aktar simili għall-memorja. Dan iwassal għal rispons taċ-ċelluli T li jixbaħ aktar innat, għall-kuntrarju ta' rispons akkwistat bħal effetur. Filwaqt li 1-5 fil-mija biss taċ-ċelluli T totali huma ċelluli T V 9Vδ2, aktar minn 1 minn kull 40 ċellula T tal-memorja totali huma ċelluli T V 9Vδ2 [66]. Dan il-fenotip jippermetti li ċ-ċelluli T V 9Vδ2 jimmiraw għal numru kbir ta 'fosfoantiġeni minflok ma jorbtu speċifikament ma' wieħed biss. Mal-attivazzjoni bil-fosfoantiġen, iċ-ċelluli T V 9Vδ2 preferenzjali jiddifferenzjaw f'fenotip bħal Th1-, ikkaratterizzat minn produzzjoni għolja ta' IFN- u TGF- [67]. Madankollu, jistgħu wkoll jiġu indotti fil-popolazzjonijiet Th2, Th17, u Treg skont il-profil taċ-ċitokini ppreżentat lilhom. Pereżempju, id-divrenzjar Th2 jiġri bl-istimulazzjoni IL-4 u d-divrenzjar Th17 jiġri bl-istimulazzjoni b'IL-1, IL-23, u TGF [68].

Iċ-ċelluli T V 9Vδ2 huma magħrufa li għandhom kemm effett pro u anti-immunoġeniku fuq it-tumuri. Mudelli in vitro u tal-ġrieden, huma ċitotossiċi kontra ħafna tipi differenti ta’ linji ta’ tumur [69]. L-attività ċitotossika kontra t-tumuri hija kkaratterizzata minn rilaxx ta' IFN u TNF kif ukoll żieda fil-produzzjoni ta' granzyme u perforin [68]. Madankollu, l-attività tal-protumor tinstab ukoll maċ-ċelluli T V 9Vδ2. Iċ-ċelluli T V 9Vδ2 huma magħrufa li jrażżnu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T CD4 flimkien mal-produzzjoni ta’ ċitokini anti-infjammatorji bħal IL-10, li jissuġġerixxu li popolazzjoni ta’ dawn iċ-ċelloli għandha fenotip regolatorju jew soppressiv [70].

Filwaqt li xi ċelluli T huma wkoll kapaċi jimmiraw il-fosfoantiġeni permezz tat-TCR, il-maġġoranza tal-fosforilazzjoni ċellulari sseħħ intraċellulari, li x'aktarx illimitat l-insegwiment ta 'din il-klassi ta' miri għall-iżvilupp CAR. Is-suġġett tal-fosforilazzjoni fuq il-membrana taċ-ċellula huwa diskuss. Madankollu, studji wrew li teżisti fosforilazzjoni extraċellulari minn kinases secreted [71]. Din il-fosforilazzjoni tista 'twassal għal effetti bijoloġiċi, bħall-fosforilazzjoni tar-riċettur tyrosine kinase EphB2, li twassal għal interazzjonijiet bejn EphB2 u riċetturi N-methyl-D-asparate (NMDARs), imbagħad iwasslu għal uġigħ [72]. Ċerti tipi ta 'kanċer urew ukoll żieda fil-fosforilazzjoni extraċellulari. Żieda kbira fil-lactoprotein kinase (ecto-PKA) intweriet fis-serum ta’ pazjenti bil-kanċer tas-sider kif ukoll żidiet ta’ PKA, PKC, u CK2 fil-prostasomes fil-kanċer tal-prostata, li jistgħu jwasslu għal żieda fil-fosforilazzjoni extraċellulari [73] . Jekk dawn il-modifiki huma komuni, allura l-fosfati extraċellulari għandhom jiġu studjati bħala klassi ġdida possibbli ta 'miri għaċ-ċelloli T CAR. Bħalissa ma jeżistu l-ebda studji li jevalwaw CARs speċifiċi għall-fosfoantiġeni.

6. Miri Potenzjali għal Ċelloli T CAR: GlycoRNA

Dokument reċenti minn Flynn et al. iddeskriva RNA glikosilat preżenti fuq il-membrana ta 'tipi differenti ta' ċelloli [74]. GlycoRNAs huma ttraffikati lejn il-membrana taċ-ċelluli u jista 'jkun fihom sialoglycans li huma rikonoxxibbli minn riċetturi tat-tip lectin ta' immunoglobulina (Siglec) Siglec-11 u Siglec-14. Siglecs huma riċetturi immuni li jorbtu sarcoglycan bi rwoli fl-inibizzjoni ta 'attivazzjoni immuni, simili għar-rwol ta' PD1 fiċ-ċelluli T. Filwaqt li l-identifikazzjoni ta 'glycoRNA hija riċenti, din l-iskoperta għandha tinkoraġġixxi l-investigazzjoni dwar jekk glycoRNA huwiex espress b'mod selettiv jew aktar abbundanti minn ċelluli tat-tumur. Barra minn hekk, molekuli CAR jistgħu jiġu żviluppati biex jimmiraw l-RNA tal-wiċċ taċ-ċelluli u l-glikoġenu, li huwa eżempju ieħor ta 'espansjoni ta' antiġeni li jistgħu jiġu mmirati molekuli CAR żiedu mal-kaxxa tal-għodda tal-immunità ċellulari.

Miri potenzjali oħra għat-terapiji taċ-ċelluli CAR T ġew riveduti fil-passat [75,76].

7. Konklużjonijiet

Ir-rikonoxximent taċ-ċelluli T ta 'tipi differenti ta' bijomolekuli jkompli jkun aspett importanti tar-riċerka tal-immunoloġija. Filwaqt li ċ-ċelluli T li jseħħu b'mod naturali jistgħu jirrikonoxxu ħafna tipi ta 'antiġeni, il-mira tagħhom hija ristretta għall-preżentazzjoni tal-antiġeni fuq oqsma bħal MHC, CD1, u BTN. Iż-żieda ta' riċettur kimeriku maċ-ċelluli T tippermetti l-immirar ta' antiġeni marbuta mal-membrana li qabel ma kinux immirati minn ċelluli T. Iċ-ċelloli T CAR urew li huma għodda effettiva fil-ġlieda kontra l-kanċer billi jippermettu l-immirar indipendenti mill-MHC ta 'molekuli tal-wiċċ speċifiċi għat-tumur. Aktar riċerka tkompli ttejjeb it-tipi ta' miri għaċ-ċelluli T CAR kif ukoll ittejjeb id-disinji CAR.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur:

JTK u ADPJ ikkonċepiw il-kunċett u kitbu u editjaw ir-reviżjoni. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament:

ADPJ huwa appoġġjat minn fondi ta 'riċerka mid-Dipartiment tal-Affarijiet tal-Veterani (IK2 BX00483), Tmunity Therapeutics, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, AACR-Lustgarten Foundation, il-V Foundation, u l-Penn-Hopkins Ovarian Cancer SPORE DRP (NCI P50CA228991).

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat:

Ma japplikax.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data:

Ma japplikax.

Kunflitti ta' Interess:

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. Hennecke, J.; Wiley, interazzjonijiet tar-riċettur taċ-ċelluli DC T-MHC mill-qrib. Ċellula 2001, 104, 1–4. [CrossRef]

2. Ġunju, CH; Sadelain, M. Terapija tar-Riċetturi tal-Antiġeni Chimeric. N. Engl. J. Med. 2018, 379, 64–73. [CrossRef]

3. Tokarew, N.; Ogonek, J.; Endres, S.; von Bergwelt-Baildon, M.; Kobold, S. Teaching an old dog new tricks: Ċelloli CAR T tal-ġenerazzjoni li jmiss. Br. J. Cancer 2019, 120, 26–37. [CrossRef] [PubMed]

4. Huang, R.; Li, X.; Hu, Y.; Zhu, W.; Gao, L.; Liu, Y.; Wen, Q.; Zhong, JF; Zhang, C.; Zhang, X. Avvanzi riċenti fl-inġinerija taċ-ċelluli CAR-T. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 86. [CrossRef]

5. Eyquem, J.; Mansilla-Soto, J.; Giavridis, T.; van der Stegen, SJ; Hamieh, M.; Cunanan, KM; Odak, A.; Gonen, M.; Sadelain, M. L-immirar ta' CAR lejn il-locus TRAC b'CRISPR/Cas9 itejjeb ir-rifjut tat-tumur. Natura 2017, 543, 113–117. [CrossRef]

6. Hale, M.; Mesojednik, T.; Romano Ibarra, GS; Sahni, J.; Bernard, A.; Sommer, K.; Scharenberg, AM; Rawlings, DJ; Wagner, TA Inġinerija Reżistenti għall-HIV, Ċelloli T ta' Riċettur ta' Antiġenu Chimeriku Kontra l-HIV. Mol. Ther. 2017, 25, 570–579. [CrossRef]

7. Hamilton, JR; Tsuchida, CA; Nguyen, DN; Mistħoqq, BR; McGarrigle, ER; Sandoval Espinoza, CR; Carr, D.; Blaeschke, F.; Marson, A.; Doudna, JA Il-kunsinna mmirata ta 'CRISPR-Cas9 u transġeni tippermetti inġinerija kumplessa ta' ċelluli immuni. Cell Rep. 2021, 35, 109207. [CrossRef] [PubMed]

8. Irving, M.; Lanitis, E.; Migliorini, D.; Ivics, Z.; Guedan, S. L-Għażla tal-Għodda t-Tajba għall-Inġinerija Ġenetika: Lezzjonijiet Kliniċi minn Ċelloli Chimeric Antigen Receptor-T. Hum. Gene Ther. 2021, 32, 1044–1058. [CrossRef] [PubMed]

9. Rangarajan, S.; Mariuzza, bias tar-riċettur taċ-ċelluli RA T għall-MHC: Ko-evoluzzjoni jew ko-riċetturi? Ċellula Mol. Ħajja Sci. 2014, 71, 3059–3068. [CrossRef]

10. Brazin, KN; Mallis, RJ; Das, DK; Feng, Y.; Hwang, W.; Wang, JH; Wagner, G.; Lang, MJ; Reinherz, EL Karatteristiċi Strutturali tal-Apparat Mechanotransduction TCR Li Jippromwovu d-Diskriminazzjoni pMHC. Quddiem. Immunol. 2015, 6, 441. [CrossRef]

11. Roth, DB V(D)J Rikombinazzjoni: Mekkaniżmu, Żbalji, u Fedeltà. Microbiol. Spectr. 2014, 2, MDNA3–MDNA0041. [CrossRef]

12. Nikolich-Zugich, J.; Slifka, MK; Messaoudi, I. Il-ħafna aspetti importanti tad-diversità tar-repertorju taċ-ċelluli T. Nat. Dun Immunol. 2004, 4, 123–132. [CrossRef]

13. Middleton, D.; Menchaca, L.; Rood, H.; Komerofsky, R. Database ta' Frekwenzi ta' Allele Ġdida. Tissue Antigens 2003, 61, 403–407. [CrossRef]

14. Schmid, BV; Schmid, B.; Ke¸smir, C.; de Boer, RJ L-ispeċifiċità u l-polimorfiżmu tal-klassi MHC I jipprevjenu l-adattament globali tal-HIV-1 għall-proteasoma monomorfiku u TAP. PLoS ONE 2008, 3, e3525. [CrossRef]

15. Angell, TE; Lechner, MG; Jang, JK; LoPresti, JS; It-telf ta 'Epstein, AL MHC klassi I huwa mekkaniżmu frekwenti ta' ħarba immuni fil-kanċer papillari tat-tirojde li jitreġġa 'lura permezz ta' trattament b'interferon u selumetinib in vitro. Clin. Cancer Res. 2014, 20, 6034–6044. [CrossRef]

16. Akatsuka, Y. Ċelloli CAR-T bħal TCR li jimmiraw antiġeni ta' istokompatibilità minuri marbuta ma' MHC. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 257. [CrossRef] [PubMed]

17. Walseng, E.; Köksal, H.; Sektioglu, IM; Fåne, A.; Skorstad, G.; Kvalheim, G.; Gaudernack, G.; Inderberg, EM; Wälchli, S. A Riċettur Chimeric Antigen ibbażat fuq TCR. Sci. Rep 2017, 7, 10713. [CrossRef] [PubMed]

18. Akahori, Y.; Wang, L.; Yoneyama, M.; Seo, N.; Okumura, S.; Miyahara, Y.; Amaishi, Y.; Okamoto, S.; Mineno, J.; Ikeda, H.; et al. L-attività antitumorali taċ-ċelluli CAR-T li jimmiraw l-onkoproteina intraċellulari WT1 tista' tissaħħaħ bit-tilqim. Demm 2018, 132, 1134–1145. [CrossRef]

19. Cobb, BA; Wang, Q.; Tzianabos, AO; Kasper, DL Polysaccharide ipproċessar u preżentazzjoni mill-mogħdija MHCII. Ċellula 2004, 117, 677–687. [CrossRef] [PubMed] 20. Chang, ZL; Lorenzini, MH; Chen, X.; Tran, U.; Bangayan, NJ; Chen, YY Rewiring taċ-ċelluli T mill-ġdid għal fatturi solubbli b'riċetturi ta' antiġen kimeriku. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 317–324. [CrossRef]

21. Sanjabi, S.; Oh, SA; Li, MO Regolament tar-Rispons Immuni minn TGF-: Mill-Konċepiment għall-Awtoimmunità u l-Infezzjoni. Cold Spring Harb. Perspettiva. Biol. 2017, 9, a022236. [CrossRef] [PubMed]

22. Wagner, J.; Wickman, E.; Shaw, TI; Anido, AA; Langfitt, D.; Zhang, J.; Porter, SN; Pruett-Miller, SM; Tillman, H.; Krenciute, G.; et al. Effetti Antitumorali taċ-Ċelloli T CAR Ridiretti lejn il-Varjant ta' Splice EDB ta' Fibronectin. Kanċer Immunol. Res. 2021, 9, 279–290. [CrossRef]

23. Xie, YJ; Dougan, M.; Jailkhani, N.; Ingram, J.; Fang, T.; Kummer, L.; Momin, N.; Pishesha, N.; Rickelt, S.; Hynes, RO; et al. Ċelloli CAR T ibbażati fuq nanobody li jimmiraw il-mikroambjent tat-tumur jinibixxu t-tkabbir ta 'tumuri solidi fil-ġrieden immunokompetenti. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 7624–7631. [CrossRef]

24. Moody, DB; Besra, GS Glycolipid miri ta' risponsi taċ-ċelluli T medjati minn CD1-. Immunoloġija 2001, 104, 243–251. [CrossRef]

25. Sieling, PA; Chatterjee, D.; Porcelli, SA; Prigozy, TI; Mazzaccaro, RJ; Soriano, T.; Bloom, BR; Brenner, MB; Kronenberg, M.; Brennan, PJ CD1-ristrett rikonoxximent taċ-ċelluli T ta 'antiġeni lipoglycan mikrobjali. Xjenza 1995, 269, 227–230. [CrossRef]

26. Zajonc, DM; Kronenberg, M. CD1 medjat rikonoxximent taċ-ċelluli T ta 'glycolipids. Curr. Opinja. Struttura. Biol. 2007, 17, 521–529. [CrossRef] [PubMed]

27. Zeng, Z.; Castaño, AR; Segelke, BW; Stura, EA; Peterson, PA; Wilson, IA Struttura tal-kristall tal-maws CD1: Tija bħal MHC b'kanal kbir ta 'rbit idrofobiku. Xjenza 1997, 277, 339–345. [CrossRef]

28. Schönrich, G.; Raftery, MJ CD1-Ċelloli T Ristretti Waqt Infezzjonijiet Persistenti tal-Virus: "Sympathy for the Devil". Quddiem. Immunol. 2018, 9, 545. [CrossRef]

29. Sacchettini, JC; Gordon, JI Proteina li tgħaqqad l-aċidu xaħmi intestinali tal-firien. Sistema mudell għall-analiżi tal-forzi li jistgħu jorbtu l-aċidi grassi mal-proteini. J. Biol. Chem. 1993, 268, 18399–18402. [CrossRef]

30. Vincent, MS; Gumperz, JE; Brenner, MB Nifhmu l-funzjoni taċ-ċelluli T CD1-ristretti. Nat. Immunol. 2003, 4, 517–523. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com