Kapitolu 1: Protezzjoni Renali B'Inibituri SGLT2: Effetti f'Mard tal-Kliewi Akut U Kronika

Għal aktar informazzjoni. kuntatttina.xiang@wecistanche.com

Astratt

Għan tar-Reviżjoni: Din ir-reviżjoni toffri evalwazzjoni narrattiva kritika ta' evidenza emerġenti li l-inibituri tal-ko-transporter tas-sodju-glukożju-2(SGLT2) jeżerċitaw effetti nefroprotettivi f'nies b'dijabete tat-tip 2.

Sejbiet riċenti Il-klassi ta 'inibitur SGLT2 ta' aġenti li jbaxxu l-glukożju reċentement wriet effetti ta 'benefiċċju biex tnaqqas il-bidu u l-progressjoni ta' kumplikazzjonijiet renali f'nies bid-dijabete u mingħajrhom. Provi kliniċi randomised u studji ta 'osservazzjoni tad-'dinja reali', li l-aktar jinvolvu pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, innutaw li l-użu ta' inibitur SGLT2 jista' jnaqqas it-tnaqqis fir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari (GFR), inaqqas il-bidu tal-mikroalbuminurja, u jnaqqas jew ireġġa' lura l- progressjoni ta' proteinurja.

Sommarju: L-effetti nefroprotettivi ta 'inibituri SGLT2 huma effetti ta' klassi osservati b'kull wieħed mill-aġenti approvati f'nies b'GFR normali jew indebolit. Dawn l-effetti huma osservati wkoll f'individwi mhux dijabetiċi, dgħif u normotensivi li jissuġġerixxu li l-mekkaniżmi jestendu lil hinn mill-effetti li jbaxxu l-glukożju, inaqqsu l-piż u jbaxxu l-pressjoni tad-demm li jakkumpanjaw l-azzjoni glukosurika tagħhom f'pazjenti bid-dijabete. Mekkaniżmu ewlieni huwa rispons tubuloglomerulari li fih l-inibituri SGLT2 jikkawżaw aktar sodju li jgħaddi tul in-nephron: is-sodju jiġi insensat minn ċelluli tal-makula li jaġixxu permezz ta 'adenosine biex jikkonstrinġu l-arterioli glomerulari afferenti, u b'hekk jipproteġu l-glomeruli billi jnaqqsu l-pressjoni intraglomerulari. Effetti oħra ta 'inibituri SGLT2 itejbu l-ossiġenazzjoni tubulari u l-metaboliżmu u jnaqqsuinfjammazzjoni tal-kliewiu fibrożi. Inibituri SGLT2 ma żiedux ir-riskju ta 'infezzjonijiet fl-apparat urinarju jew ir-riskju ta'korriment akut fil-kliewi. Madankollu, l-introduzzjoni ta 'inibitur SGLT2 f'pazjenti b'GFR baxx ħafna mhijiex inkoraġġita minħabba dip inizjali fil-GFR, u huwa prudenti li titwaqqaf it-terapija jekk ikun hemm avveniment renali akut, ipovolemija, jew pressjoni baxxa.

Kliem ewlieni: Inibituri tal-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju-2(SGLT2).Mard dijabetiku tal-kliewi.Mard kroniku tal-kliewi. Albuminurja. Mard akut tal-kliewi

Ikklikkja hawn biex titgħallem għal xiex tintuża s-cistanche

Introduzzjoni

Inibituri tal-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju-2(SGLT2) huma aġenti li jbaxxu l-glukożju li jeliminaw il-glukożju żejjed permezz ta' effett glukosuriku billi jnaqqsu l-assorbiment mill-ġdid tal-glukożju mill-filtrat renali[1,2e]. Mill-introduzzjoni tal-ewwel inibitur SGLT2 fl-2012, il-klassi kibret biex tinkludi canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, u ertugliflozin fl-Ewropa u l-Amerika, b'membri addizzjonali tal-klassi li qed jiġu stabbiliti f'reġjuni oħra (Tabella 1). Għalkemm iddisinjati biex inaqqsu l-ipergliċemija u jassistu l-kontroll tal-piż tal-ġisem fid-dijabete tat-tip 2, issa huma rikonoxxuti aktar opportunitajiet terapewtiċi għall-inibituri SGLT2 biex jindirizzaw il-kumplikazzjonijiet kardjo-renali u l-komorbiditajiet tad-dijabete tat-tip 2.

It-tħassib inizjali dwar l-inibituri SGLT2 iffoka fuq effetti possibbilment detrimentali fuq is-sistema tal-kliewi, partikolarment infezzjonijiet ġenito-urinarji miżjuda, kompromess tas-saħħa tal-bużżieqa tal-awrina, u ħsara akuta fil-kliewi li tiggrava [3]. Ġie nnutat ukoll b'aphensjoni li l-għoti ta 'inibitur SGLT2 ikkawża tnaqqis temporanju fir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari u kkawża tnaqqis persistenti fil-volum tal-plażma u l-pressjoni tad-demm. Madankollu, osservazzjonijiet matulkardjovaskulariprovi ta’ riżultat u studji fid-dinja reali identifikaw effetti potenzjalment vantaġġużi ta’ inibituri SGLT2 biex inaqqsu r-riskju tal-bidu u l-progressjoni ta’ bosta kundizzjonijiet kardjovaskulari u jippreservawfunzjoni tal-kliewi.

Din ir-reviżjoni narrattiva, li hija bbażata fuq reviżjoni estensiva tal-letteratura (Kaxxa 1), toffri valutazzjoni kritika tal-evidenza emerġenti għall-proprjetajiet nefroprotettivi tal-inibituri SGLT2. Kaxxa 1 Strateġija ta' tfittxija ta' letteratura u kriterji ta' għażla. MEDLINE, PubMed, u Google Scholar ġew imfittxija għal artikli ppubblikati bejn Jannar 2010 u Marzu 2021 bl-użu tat-termini 'inibitur tat-trasportatur tas-sodju-glukosju, 'inibitur SGLT2 u l-ismijiet ġeneriċi ta' inibituri SGLT2 individwali flimkien mat-terminu 'mard tal-kliewi', ' korriment akut tal-kliewi, 'mard kroniku tal-kliewi', 'funzjoni renali', 'dijabete u 'dijabete tat-tip 2. L-istudji ġew magħżula jekk saru f'popolazzjonijiet umani u/jew deskritti mekkaniżmi klinikament rilevanti, ippubblikati bl-Ingliż, u pprovdew informazzjoni konvinċenti. Rapporti tal-każijiet, editorjali, linji gwida, u studji prekliniċi ġew inklużi meta offrew informazzjoni jew interpretazzjonijiet mhux disponibbli f'sorsi oħra.

SGLT2 Inibizzjoni

L-iżvilupp ta 'inibituri SGLT2 jista' jiġi rintraċċat mill-osservazzjonijiet tas-seklu dsatax li l-glukoside phlorizin ikkawża glucosuria [4]. Studji prekliniċi fis-snin tmenin urew li t-trattament b'phlorizin jista 'jikkontrolla l-ipergliċemija fil-firien parzjalment pancreatectomised, iżda l-applikazzjoni klinika stenniet analogi sintetiċi li evadu d-degradazzjoni intestinali tal-glucosidase u offrew qawwa u selettività mtejba biex jinibixxu SGLT2 aktar milli SGLT1[5,6].

SGLT2 jinstab kważi esklussivament fil-membrani luminali taċ-ċelloli epiteljali li jgħattu l-ewwel u t-tieni segmenti tat-tubuli prossimali, fejn jimmedja r-riassorbiment tal-biċċa l-kbira (tipikament akbar minn jew ugwali għal 90 fil-mija) tal-glukożju ffiltrat (Fig.1).SGLT1. fil-membrani luminali taċ-ċelluli li jgħattu t-tielet segment (dritta) tat-tubuli prossimali jimmedja r-riasorbiment ta 'konċentrazzjonijiet baxxi ta' glukożju li jifdal fit-tubuli. SGLT1 huwa l-aktar abbundanti fil-membrani apikali tal-enteroċiti fejn jimmedja l-assorbiment tal-glukożju mill-lumen intestinali. Biex tiġi evitata interferenza ma 'l-assorbiment intestinali tal-glukożju, ġeneralment ġiet ippreferuta selettività għolja għall-inibizzjoni ta' SGLT2 (Tabella 1). Madankollu, canagliflozin jeżerċita xi trażżin ta 'SGLT1, u sotagliflozin huwa inibitur ta' SGLT1/2: dawn iż-żewġ aġenti jistgħu jdewmu l-assorbiment intestinali tal-glukożju qabel ma jiġu assorbit jew degradati, li jassisti l-kontroll gliċemiku prandial. L-ammonti ta 'dawn l-aġenti li huma assorbiti u esposti għall-kliewi, filwaqt li jinibixxu SGLT2, huma insuffiċjenti biex ikollhom xi effett inibitorju sostantiv fuq SGLT1 fit-tubuli prossimali.

Fig.1 Siti ewlenin ta' azzjoni ta' inibituri ta' sodium-glucose co-transporter (SGLT). SGLT2 (kodifikat mill-ġene trasportatur tas-solute slcSa2) huwa espress kważi kompletament fil-membrana luminali taċ-ċelloli epiteljali li jgħattu l-ewwel u t-tieni segmenti tat-tubuli prossimali. Huwa ko-trasportatur ta 'kapaċità għolja li jaġixxi bi stojkjometrija tas-sodju-glukożju ta' 1:1 biex jimmedja r-riassorbiment tal-biċċa l-kbira tal-glukożju ffiltrat. SGLT1 (kodifikat minn slcSal) huwa espress fil-membrana luminali taċ-ċelloli li jgħattu t-tielet segment (dritta) tat-tubuli prossimali. Jaġixxi bi stojkjometrija tas-sodju-glukożju ta '2:1 u għandu kapaċità aktar baxxa iżda affinità ogħla minn SGLT2 biex jirkupra konċentrazzjonijiet baxxi ta' glukożju li jifdal fit-tubuli. SGLT1 huwa espress b'mod wiesa 'u jseħħ l-aktar b'mod abbundanti fil-membrani apikali ta' enteroċiti fil-musrana ż-żgħira fejn jimmedja l-assorbiment tal-glukożju mill-lumen intestinali. Iż-żewġ trasportaturi huma simporters attivi sekondarji li jiddependu fuq il-gradjent tas-sodju maħluq minn pompi Na plus -K十-ATPase fil-membrani basolaterali li jbaxxu l-konċentrazzjoni tas-sodju intraċellulari. Il-glukożju li jittieħed minn ko-trasportaturi tas-sodju-glukożju fiċ-ċelluli tat-tubuli prossimali u l-enteroċiti jiġi eliminat tul il-membrani bażolaterali u fl-interstizju permezz ta’ trasportaturi faċilitattivi tal-glukożju (eż. GLUT1 u GLUT2)

L-ipergliċemija tad-dijabete tfisser li ammonti akbar min-normal ta 'glukożju huma ffiltrati mill-glomeruli fit-tubuli prossimali, u ammonti miżjuda jiġu assorbiti mill-ġdid, assoċjati ma' regolazzjoni 'l fuq ta' kumpens ta 'espressjoni SGLT2 u SGLT1 [9]. Madankollu, il-limitu tal-kliewi għall-glukożju ħafna drabi jinkiser, u l-glukosurja hija msaħħa minn inibituri SGLT2 li jaġixxu b'inibizzjoni kompetittiva riversibbli mingħajr ma jiġu ttrasportati huma stess [2e]. Jingħaqdu mal-ko-trasportaturi fil-wiċċ luminali b'affinità akbar mill-glukosju u b'ħin ta 'residenza ta' diversi minuti. Għalhekk, konċentrazzjoni trivjali (terapewtika) ta 'inibitur SGLT fil-filtrat tista' tipprevjeni r-riassorbiment ta 'ammont kbir (sa madwar 100 g / jum) ta' glukożju ffiltrat. Għalkemm l-inibituri SGLT2 ibaxxu l-limitu tal-kliewi għall-glukożju, l-effett glukosuriku tagħhom huwa awtolimitanti b'tali mod li ma jeħlux ir-riskju ta 'ipogliċemija klinikament sinifikanti. Dan għaliex, hekk kif l-inibitur iżid il-glukożju, dan inaqqas il-glukożju fid-demm sabiex jiġi ffiltrat inqas glukożju, u trasportaturi attivi biżżejjed (diżinibiti) jistgħu mbagħad jassorbu mill-ġdid (kważi dan l-ammont iżgħar kollu ta 'glukożju, li jipprevjeni li l-glukożju fid-demm jonqos taħt l-ewgliċemija.

Tnaqqis tal-Glukożju u Tnaqqis tal-Piż L-attività tal-inibituri SGLT2 hija indipendenti mill-istatus tal-insulina, jiġifieri mhux imnaqqsa minn reżistenza għall-insulina jew nuqqas assolut tal-insulina, li tippermetti tnaqqis tal-glukożju fid-dijabete tat-tip 2 u tat-tip 1. Id-dipendenza fuq il-firxa tal-ipergliċemija tfisser li l-effikaċja li tnaqqas il-glukożju hija akbar f'individwi b'konċentrazzjonijiet ogħla ta 'glukożju fid-demm u hija speċjalment utli fit-tnaqqis tal-eskursjonijiet prandial tal-glukożju. Meta-analiżi tat-tnaqqis fl-HbAlc b'inibituri SGLT2 fid-dijabete tat-tip 2 innutaw b'mod konsistenti tnaqqis ta' madwar 0.5 sa 1 fil-mija (6-11 mmol/mol) minn linja bażi ta' madwar 8 fil-mija (64 mmol/). mol)[10-12]. Minħabba li l-inibituri ta 'SGLT2 għandhom mekkaniżmu ta' azzjoni differenti minn aġenti oħra li jbaxxu l-glukożju, jistgħu jintużaw flimkien ma 'aġenti oħra inkluża l-insulina, u ħafna drabi jistgħu jnaqqsu l-ammont ta' insulina meħtieġa fid-dijabete tat-tip 2 u tat-tip 1 [13,14]. Madankollu, l-inibituri SGLT2 ma jistgħux jissostitwixxu l-ħtieġa għal insulina suffiċjenti biex isostnu rekwiżiti metaboliċi fundamentali. Tnaqqis żejjed ta’ (jew dewmien fil-bidu) ta’ l-insulina normalment ikun ir-raġuni għal ketoaċidożi dijabetika (eugliċemika) atipika (DKA) li fiha DKA sseħħ mingħajr ipergliċemija u xi drabi turi li dijanjosi ta’ dijabete tat-tip 2 hija tip 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg li jkompli lil hinn minn sena. Tnaqqis fil-piż huwa ġeneralment attribwit għal telf ta’ kaloriji permezz tal-glukosurja Tabella 2 Provi kbar randomised kontrollati ta’ riżultat kardjovaskulari (CVOTs) li fihom ġew imkejla avvenimenti renali waqt it-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 b’inibitur SGLT2. Indiċi tal-massa tal-ġisem tal-BMI, mard kardjovaskulari CVD, eGFR stmat rata ta 'filtrazzjoni glomerulari, mediċina li tbaxxi l-glukożju GLD, avveniment kardjovaskulari avvers maġġuri MACE (mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali jew puplesija), infart mijokardijaku MI, proporzjon albumina-krejatinina tal-awrina UACR. Valuri għal MACE, mewt CV, MI, puplesija, insuffiċjenza tal-qalb, imwiet kollha, u kompost renali huma proporzjonijiet ta’ periklu b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija.*Kompożiti renali varjaw bejn il-provi: EMPA-REG inaqqas il-massa tax-xaħam, għalkemm volum imnaqqas tal-plażma jista’ jikkontribwixxi wkoll. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 jum)eGFR ta<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Effetti Kardjovaskulari

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 jum)eGFR ta<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Mard Dijabetiku tal-Kliewi

It-tipi kollha ta’ dijabete huma assoċjati ma’ riskju akbar ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi (imsejħa nefropatija dijabetika jew mard tal-kliewi dijabetiku (DKD)). Dan huwa tipikament rikonoxxut minn mard kroniku progressiv tal-kliewi (CKD) b'rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1.73m²） huwa tipikament irduppjat fid-dijabete tat-tip 2 b'CKD u jista' jaqbeż it-3 ml/min/1.73m² fis-sena f'individwi b'makroalbuminurja [29]. Studji ta' osservazzjoni jissuġġerixxu li 20-40 fil-mija ta' nies bid-dijabete tat-tip 2 jġarrbu eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Trattamenti konvenzjonali (l-aktar kontroll strett tal-pressjoni tad-demm b'inibituri ACE jew ARBs u kontroll intensiv tal-glukożju fid-demm) inaqqsu l-progressjoni tad-DKD, iżda ma setgħux iwaqqfu l-progressjoni tal-marda. Rikjezza emerġenti ta 'evidenza issa tissuġġerixxi li l-inibituri SGLT2 jistgħu jipproteġu kontra l-bidu ta' DKD u l-progressjoni bil-mod tal-mard indipendentement minn u b'mod addittiv għall-imblokk tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Mard tal-Kliewi u Użu ta' Inibituri SGLT2

Minħabba li tnaqqis fil-GFR inaqqas l-ammont ta’ glukożju mwassal fit-tubuli prossimali, l-effikaċja glukosurika (u b’hekk l-effikaċja kontra l-ipergliċemija) tal-inibituri SGLT2 tonqos bejn wieħed u ieħor f’konformità ma’ tnaqqis fil-GFR. B’konsegwenza ta’ dan, it-tikketti tal-prodott għall-inibituri SGLT2 jiddefinixxu l-valuri tal-GFR taħtu huwa rakkomandat li ma tinbedax jew tkompli t-trattament [35-38]. B'apprezzament dejjem akbar li l-inibituri SGLT2 ma jipperikolawx is-sigurtà tal-kliewi u joffru benefiċċji kardjo-renali, l-indikazzjonijiet u l-meded permessi tal-eGFR ġew estiżi (Tabella 3) u jvarjaw bejn il-pajjiżi.

Endpoints Renali

Ir-rikonoxximent li l-inibituri SGLT2 jistgħu jbiddlu l-kors tal-mard tal-kliewi dijabetiku kien inizjalment imċajpra minn osservazzjonijiet għal żmien qasir ffukati fuq id-dip inizjali fl-eGFR. Din id-dip hija tipikament ta' madwar 5ml/min/1.73m², tilħaq il-punt nadir fi żmien 1-2 ġimgħat u terġa' lura bil-mod lejn il-valuri ta' qabel it-trattament matul ix-3-9 xhur li ġejjin (Fig.2). Madankollu, evidenza minn provi fit-tul fid-dijabete tat-tip 2, notevolment il-provi ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar ir-riżultat kardjovaskulari (CVOTs) deskritti hawn taħt, indikaw li l-eGFR sussegwentement naqas b’rata aktar bil-mod bl-użu ta’ inibitur SGLT2 milli fil-kura bil-plaċebo. pazjenti u li albuminurja kienet inqas severa.

Punti finali sekondarji speċifikati minn qabel fil-CVOTs evalwaw diversi miżuri individwali u komposti tal-funzjoni renali li kienu jinkludu progressjoni ta’ albuminurja (indikata minn UACR), irduppjar tal-krejatinina fis-serum, tnaqqis fl-eGFR (għal jew<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) tnaqqset fi 38 fil-mija bl-użu ta’ empagliflozin, u kien hemm ukoll tnaqqis sinifikanti fin-numru ta’ pazjenti b’irduppjar tal-krejatinina fis-serum, tnaqqis fl-eGFR għal Inqas minn jew ugwali għal 45 ml/min/1.73 m², u tibda terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi.

Il-prova DECLARE-TIMI 58 sabet li l-użu ta’ dapagliflozin kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 47 fil-mija f’kompost renali ta’ tnaqqis sostnut ta’ eGFR b’Iktar minn jew ugwali għal 40 fil-mija għal<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Analiżi kkombinata tal-provi CANVAS u CANVAS-R (programm CANVAS) innutat li l-użu ta’ canagliflozin naqqas b’40 fil-mija kompost renali ta’ tnaqqis sostnut (22 miżura konsekuttiva) (b’Iktar minn jew ugwali għal 40 fil-mija) fil-ħtieġa tal-eGFR għal terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi jew mewt minn kawżi renali [43]. Il-progressjoni tal-albuminurja (bidla minn normali għal mikro-jew mikro-għal makro-albuminurja jew Żieda akbar minn jew ugwali għal 30 fil-mija fil-mikro-albuminurja) tnaqqset b’canagliflozin b’27 fil-mija, u ħafna mill-pazjenti li kienu qed jirċievu canagliflozin urew tnaqqis ta’ mikro-jew makro-albuminurja.

Fil-prova VERTIS CV, il-kompost tal-kliewi, li ma kienx jinkludi kejl tal-eGFR (irduppjar tal-krejatinina fis-serum, bidu ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi, jew mewt minn kawża renali), tnaqqset numerikament b’19 fil-mija (mhux statistikament sinifikanti) b’ użu ta' ertugliflozin [44]. Madankollu, analiżi separata ta’ kompost renali li jinkludi tnaqqis sostnut akbar minn jew ugwali għal 40 fil-mija fl-eGFR, dijaliżi/trapjant tal-kliewi, jew mewt tal-kliewi nnutat tnaqqis ta’ 34 fil-mija b’ertugliflozin, u b’5 snin, it-tnaqqis fl-eGFR. kien ferm inqas (b'2.6 ml/min/1.73 m²) milli bil-plaċebo. Ukoll, b'5 snin, ertugliflozin naqqas il-progressjoni minn normali għal mikroalbuminurja b'21 fil-mija u żied ir-rigress minn makro għal mikro u minn makro jew mikro għal normoalbuminurja bi 23 fil-mija.

Diversi meta-analiżi tad-dejta tal-kliewi mill-CVOTs ta’ hawn fuq u studji oħra kkonfermaw li l-inibituri SGLT2 naqqsu kompost ta’ eGFR, ESKD jew mewt tal-kliewi li jmorru għall-agħar b’madwar 33 fil-mija [46-48].

Provi f’Persuni bi Status Renali Indeboliment Madwar l-erba’ CVOTs deskritti hawn fuq, l-effetti ta’ benefiċċju tal-inibitur SGLT2 fuq il-parametri varji tal-kliewi kienu evidenti (b’mod ikbar jew inqas) irrispettivament mis-sess, l-etniċità, l-età, il-piż, it-tul, jew is-severità ta’ dijabete; preżenza jew assenza ta 'mard kardjovaskulari; u eGFR linja bażi jew albuminurja linja bażi. Madankollu, f'dawn l-istudji, ftit pazjenti kellhom CKD avvanzata (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 sa<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

F'CREDENCE, 60 fil-mija tal-pazjenti kellhom eGFR ta'<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (medjan UACR 927 mg/g). Il-kompost tal-kliewi (irduppjar tal-krejatinina fis-serum, ESKD, mewt tal-kliewi, jew mewt CV) kien 30 fil-mija inqas mal- użu ta’ canagliflozin, u kien hemm tnaqqis sinifikanti fir-rata ta’ tnaqqis fl-eGFR għal dawk li kienu qed jirċievu canagliflozin meta mqabbla mal-plaċebo (-1.85±0.13 kontra -4.59±0.14 ml/min/1.73 m² /sena）. Jekk dawn ir-rati differenti ta' tnaqqis fl-eGFR tkomplew għal popolazzjoni bħal din (età ta' 63, eGFR 56 ml/min/1.73 m²), huwa kkalkulat li jieħu aktar minn 10 snin itwal għall-pazjenti b'canagliflozin biex jagħmlu progress fl-ESKD. [49] Tabilħaqq, fi CREDENCE kien hemm 32 fil-mija inqas każijiet ta' ESKD (eGFR ta'<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">jew<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">jew<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 jum)eGFR ta<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>jew<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">jew<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">