Konsolidazzjoni tal-Memorja speċifika għat-tip taċ-ċelluli Mmexxija minn Kontroll Translazzjonali

Il-grupp ta 'Dr Sonenberg ikkontribwixxa b'mod sinifikanti għall-fehim tal-kontroll tat-traduzzjoni fit-tagħlim u l-memorja. F'artiklu riċenti ta 'Natura, huma rrappurtaw aktar il-kontroll translazzjonali speċifiku għat-tip taċ-ċelluli sottostanti għall-konsolidazzjoni tal-memorja.1 Il-potenzament fit-tul (LTP) ġie rikonoxxut b'mod wiesa' bħala wieħed mill-mudelli ċellulari ewlenin ta 'tagħlim u memorja.

Ikklikkja biexcistanche dose għat-titjib tal-memorja

Ġeneralment, hemm żewġ komponenti ta 'LTP mmexxija minn stimulazzjonijiet u mekkaniżmi differenti. Il-fażi bikrija ta 'LTP (E-LTP) u memorja għal żmien qasir (STM) huma evokati għal perjodi qosra u huma temporanji, billi jiddependu primarjament fuq modifiki ta' proteini pre-eżistenti. Il-fażi tardiva ta 'LTP (L-LTP) u l-memorja fit-tul konsegwenti (LTM) huma suscitati minn stimulazzjoni qawwija u ripetittiva u huma fit-tul, li jeħtieġu sinteżi ta' proteina ġdida.2

It-tnaqqis tal-limitu għall-induzzjoni ta 'LTP jista' jiffaċilita t-tranżizzjoni minn E-LTP għal L-LTP u jwassal għal konsolidazzjoni tal-memorja. Għalhekk, id-deċifrar tal-makkinarju molekulari speċifiku li jmexxi l-formazzjoni tal-LLTP huwa essenzjali għall-fehim tat-tagħlim u l-memorja. Il-grupp ta’ Dr Sonenberg qabel skopra li l-fattur ta’ bidu ewkarjotiku 2 (eIF2), kontrollur ewlieni tas-sintesi tal-proteini, huwa swiċċ molekulari wieħed bejn STM u LTM.3

F'ħarġa riċenti ta 'Natura intitolata "eIF2 tikkontrolla l-konsolidazzjoni tal-memorja permezz ta' newroni eċċitatorji u somatostatin", l-istess grupp ippreċiża aktar il-mekkaniżmi speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli tal-konsolidazzjoni tal-memorja mmexxija minn eIF2.1 eIF2 huwa l-komponent fosforilabbli tal-kumpless ternarju eIF2, li jmexxi l-bidu tat-traduzzjoni.

F'ewkarjoti ogħla, is-subunità eIF2 tista 'tiġi fosforilata minn erba' kinażi taħt rispons għall-istress integrat (ISR), jiġifieri PERK, PKR, HRI u GCN2 (Fig. 1a). EIF2 fosforilat (p-eIF2) f'Ser51 jinibixxi drastikament it-traduzzjoni ġenerali, filwaqt li paradossalment jirregola subsett ta 'mRNAs b'frejms ta' qari miftuħa upstream bħal Atf4.

Min-naħa l-oħra, fosfatasi bħall-kumplessi GADD34/PP1c u CReP/PP1c jistgħu jiddefosforilaw eIF2. 4 It-tagħlim jista' jnaqqas il-livelli ta' p-eIF2, potenzjalment permezz ta' mudell mekkanistiku li jinvolvi regolazzjoni tal-attività tal-kinase, bħal GCN2, l-eIF2 kinase prinċipali fil-moħħ (Fig. 1a). Ir-riċerka bl-użu ta 'ġrieden GCN2-/- uriet żieda fit-traskrizzjoni tal-ġeni u L-LTP mtejba, li wasslu għal LTM wara li wettaq kompiti ta' taħriġ dgħajfa.

Matul il-proċessi tat-tagħlim, billi tonqos il-GCN2 u konsegwentement tnaqqas il-p-eIF2, jista' jkun hemm inqas inibizzjoni tat-traskrizzjoni tal-ġeni dipendenti fuq CREB, li tiffaċilita L-LTP u tirriżulta f'konsolidazzjoni tal-memorja.5 Bi qbil mal-kunċetti li L-LTP huwa dipendenti fuq proteina ġdida. sintesi u li p-eIF2 jrażżan it-traduzzjoni, il-grupp ta 'Dr Sonenberg kompla sab li p-eIF2 ifixkel LTM. B'kuntrast, l-inibizzjoni ta 'p-eIF2 ittejjeb LTM,3 targumenta għal eIF2 bħala swiċċ molekulari għall-memorja.

Madankollu, ġrieden b'mutazzjoni Eif2a omozigota mhux fosforilabbli Ser51Ala mietu fi żmien ġurnata wara t-twelid.3 Għalhekk, huwa essenzjali li p-eIF2 jiġi mmirat speċifikament biex jiġu evitati effetti sekondarji mhux mixtieqa. F'dan l-artikolu riċenti ta 'Natura, Sharma et al. wera li eIF2 jiffaċilita l-konsolidazzjoni tal-memorja, partikolarment fin-newroni eċċitatorji u somatostatin (SST) li jesprimu newroni inibitorji.1

Fil-bidu ta 'dan l-artikolu, l-awturi sabu li p-eIF2 jitnaqqas permezz ta' tagħlim attiv b'mod speċifiku għat-tip taċ-ċellula, li jseħħ f'newroni inibitorji eċċitatorji u li jesprimu SST. Għalhekk, ittestjaw l-ipoteżi li eIF2 jirregola l-konsolidazzjoni tal-memorja permezz ta 'kontrolli translazzjonali f'newroni eċċitatorji u SST flimkien ma' newroni inibitorji permezz ta 'eliminazzjoni speċifika għat-tip taċ-ċelluli ta' p-eIF2.

Biex tinkiseb l-eliminazzjoni effettiva ta 'peIF2 mingħajr letalità, dan l-istudju uża ġurdien transġeniku li jġorr mutant Eif2a omozigoti mhux fosforilabbli Ser51- Ala u transġene Eif2a tat-tip selvaġġ akkumpanjat minn siti lox (Eif2aA/ A fTg plus ). Billi jaqsam il-ġrieden Eif2aA/AfTg flimkien ma' ġrieden differenti li jesprimu Cre, p-eIF2 ġie eliminat b'mod selettiv f'newroni eċċitatorji (f'ġrieden Eif2a cKICamk2a), newroni inibitorji (f'ġrieden Eif2a cKIGad2), SST flimkien ma' newroni inibitorji (f'ġrieden Eif2a cKISst), u parvalbumin (PVALB plus ) newroni inibitorji (fil-ġrieden Eif2a cKIPvalb), rispettivament.

L-awturi l-ewwel investigaw l-impatt tal-eliminazzjoni ta 'p-eIF2 fuq il-konsolidazzjoni tal-memorja fin-newroni eċċitatorji. Filwaqt li STM ma kienx affettwat fil-livell tal-imġieba, LTM kien imsaħħaħ sostanzjalment fil-ġrieden Eif2a cKICamk2a. Esperiment ta' validazzjoni li jinjetta AAV9-Camk2a-Cre fl-ippocampi ta' Eif2aA/AfTg flimkien ma' ġrieden tejjeb ukoll LTM.

Riċerka preċedenti wriet li p-eIF2 jinibixxi s-sinteżi tal-proteini fil-livell tat-traduzzjoni.4 Kif mistenni, l-eliminazzjoni ta 'p-eIF2 fin-newroni eċċitatorji tejbet is-sintesi tal-proteini u rriżultat fi profil ta' traduzzjoni simili bħal proċessi ta 'tagħlim. Is-sintesi tal-proteini hija prerekwiżit għal L-LTP, il-mekkaniżmu putattiv sottostanti LTM.

F'konformità ma 'sejbiet preċedenti li p-eIF2 tfixkel L-LTP,3 l-eliminazzjoni ta' p-eIF2 fin-newroni eċċitatorji tejbet l-inputs eċċitatorji filwaqt li tnaqqas l-inputs inibitorji, u tiffaċilita t-tranżizzjoni minn E-LTP għal L-LTP. B'mod kollettiv, ir-riżultati mit-tliet aspetti ta 'hawn fuq juru li l-eliminazzjoni ta' p-eIF2 fin-newroni eċċitatorji ttejjeb it-traduzzjoni tal-proteini sottostanti l-induzzjoni ta 'L-LTP, u b'hekk tiffaċilita l-konsolidazzjoni ta' LTM (Fig. 1b).

Bl-użu ta 'approċċi simili, l-awturi investigaw aktar l-impatt tal-eliminazzjoni ta' p-eIF2 fin-newroni inibitorji. Sabu li l-ablazzjoni ta 'p-eIF2 f'newroni inibitorji (f'ġrieden Eif2a cKIGad2) jew SST flimkien ma' newroni inibitorji (f'ġrieden Eif2a cKISst) iffaċilitaw b'mod sinifikanti l-konsolidazzjoni tal-memorja.

Barra minn hekk, huma żvelaw permezz ta 'esperimenti elettrofiżjoloġiċi li l-eliminazzjoni ta' p-eIF2 f'SST flimkien ma 'newroni inibitorji tista' tippromwovi l-konsolidazzjoni tal-memorja b'żewġ mekkaniżmi: diżinibizzjoni ta 'newroni eċċitatorji, u b'hekk tiffaċilita l-induzzjoni LTP u ripressjoni ta' inputs mill-kortiċi entorrinali. Għalkemm l-eliminazzjoni ta 'p-eIF2 f'PVALB flimkien ma' newroni inibitorji tejbet ukoll it-traduzzjoni ġenerali tal-proteina, ma affettwatx LTP jew LTM.

B'mod ġenerali, dan huwa l-ewwel studju li jiddeċifra l-mekkaniżmi speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli tal-konsolidazzjoni tal-memorja kkontrollata mill-fosforilazzjoni eIF2. It-traduzzjoni ġenerali mtejba fin-newroni eċitatorji tiffaċilita l-espressjoni ta 'L-LTP, filwaqt li bidliet fl-SST flimkien ma' newroni inibitorji jippromwovu l-memorja fil-livell taċ-ċirkwit.

Dawn iż-żewġ tipi ta 'newroni jistgħu jaħdmu f'armonija biex jiffaċilitaw il-konsolidazzjoni tal-memorja (Fig. 1b). Barra minn hekk, il-fosforilazzjoni ta 'eIF2 isseħħ f'diversi kundizzjonijiet ta' stress u disturbi newroloġiċi; għalhekk, il-fehim aktar dwar l-espressjoni speċifika għat-tip taċ-ċellula tiegħu matul it-tagħlim u l-memorja jista 'joffri implikazzjonijiet kliniċi. Pereżempju, p-eIF2 u tliet kinases li jirrispondu għall-istress (PKR, PERK, GCN2) huma attivati ​​fil-marda ta 'Alzheimer, minħabba r-rispons tal-proteini mhux mitwija attivat minn aggregati A, u oligomeri tau.4

Iż-żieda ta 'p-eIF2 tista' tkompli taggrava t-telf tal-memorja, u tifforma ċiklu vizzjuż. Madankollu, il-fosforilazzjoni ta 'eIF2 hija proċess dinamiku li jista' jitreġġa 'lura permezz ta' tagħlim attiv (Fig. 1a). Dan jimplika linja pożittiva ta’ tagħlim u memorja: minn naħa, it-tagħlim per se jippromwovi l-formazzjoni ta’ LTM; min-naħa l-oħra, b'mod mekkaniku, it-tagħlim inaqqas il-p-eIF2, u b'hekk jiffaċilita l-konsolidazzjoni tal-LTM. Dan l-istudju jindika li l-kontroll translazzjonali speċifiku għat-tip taċ-ċellula permezz tal-fosforilazzjoni eIF2 huwa fundamentali għall-konsolidazzjoni tal-memorja.

Fig. 1 Rwol tal-fosforilazzjoni eIF2 fil-konsolidazzjoni tal-memorja. kinases PERK, PKR, HRI, u GCN2 jistgħu fosforilati eIF2 waqt rispons għall-istress integrat (ISR); filwaqt li l-attività tal-fosfatażi tal-kumplessi GADD34/PP1c u CReP/PP1c tikkawża defosforilazzjoni. It-tagħlim jista 'jnaqqas il-fosforilazzjoni ta' eIF2, li jwassal għal żieda fit-traduzzjoni ġenerali tal-proteini u l-faċilitazzjoni tal-konsolidazzjoni tal-memorja. Il-modulazzjoni tal-attività kinase, bħat-tnaqqis tal-attività GCN2, hija mekkaniżmu wieħed propost wara t-tnaqqis relatat mat-tagħlim ta 'p-eIF2. 5 b L-eliminazzjoni ta 'eIF2 fosforilata (p-eIF2) fin-newroni tas-somatostatin (SST) u n-newroni eċċitatorji twassal għal konsolidazzjoni tal-memorja permezz ta' mogħdijiet awtonomi differenti. F'SST flimkien ma 'newroni, l-ablazzjoni ta' p-eIF2 tirriżulta f'żieda fit-traduzzjoni ġenerali tal-proteina, inqas sinjali inibitorji għan-newroni piramidali tal-hippocampus, li jistgħu jbaxxu l-limitu meħtieġ għall-induzzjoni ta 'L-LTP li jwassal finalment għal żieda fil-memorja fit-tul. L-ablazzjoni ta 'p-eIF2 fin-newroni eċċitatorji tal-hippocampus ittejjeb ukoll it-traduzzjoni tal-proteini, li tirriżulta f'inputs eċċitatorji miżjuda u dawk inibitorji mnaqqsa, li jsaħħaħ L-LTP u jwassal għal konsolidazzjoni tal-memorja. Immaġni maħluqa ma 'Biorender.com

Kif itejjeb il-memorja Cistanche?

Cistanche huwa suppliment tal-ħxejjex li tradizzjonalment intuża fil-mediċina Ċiniża biex jippromwovi s-saħħa u l-benessri ġenerali, inkluża l-funzjoni konjittiva. Studji wrew li Cistanche fih komposti li jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja u l-funzjoni konjittiva billi jżidu l-fluss tad-demm u l-provvista ta 'ossiġnu lill-moħħ, inaqqsu l-infjammazzjoni, u jipproteġu ċ-ċelloli tal-moħħ minn ħsara kkawżata minn radikali ħielsa.

Barra minn hekk, Cistanche hija rikka fl-antiossidanti, li jistgħu jgħinu biex inaqqas l-istress ossidattiv u jtejjeb il-funzjoni tal-moħħ. L-antiossidanti jgħinu biex jinnewtralizzaw ir-radikali ħielsa u l-molekuli instabbli li jistgħu jikkawżaw ħsara lill-membrani taċ-ċelluli u strutturi oħra fil-moħħ. B'mod ġenerali, il-mekkaniżmu eżatt li bih Cistanche itejjeb il-memorja mhuwiex mifhum bis-sħiħ, iżda huwa maħsub li huwa dovut għall-kapaċità tiegħu li jtejjeb is-saħħa u l-funzjoni tal-moħħ.

REFERENZI

1. Sharma, V. et al. eIF2 jikkontrolla l-konsolidazzjoni tal-memorja permezz ta 'newroni eċċitatorji u somatostatin. Natura 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Il-bijoloġija molekulari tal-ħażna tal-memorja: djalogu bejn il-ġeni u s-sinapsi. Xjenza 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et al. Il-fosforilazzjoni eIF2 tirregola b'mod bidirezzjonali l-bidla minn plastikità sinaptika u memorja għal żmien qasir għal fit-tul. Ċellula 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Ir-regolazzjoni newronali tal-funzjoni eIF2 fis-saħħa u disturbi newroloġiċi. Xejriet Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et al. Kontroll translazzjonali tal-plastiċità sinaptika tal-hippocampal u l-memorja mill-eIF2 kinase GCN2. Natura 436, 1166–1173 (2005).