Casirivimab U Imdevimab f'Pazjenti Ammessi l-Isptar B'COVID-19 (IRKUPRU): Prova Randomised, Kontrollata, Open-label, Pjattaforma

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Sommarju

Sfond

Casirivimab u imdevimab huma antikorpi monoklonali li ma jikkompetux li jorbtu ma' żewġ siti differenti fuq id-dominju li jorbot mar-riċettur tal-SARS-CoV-2spike glycoprotein, li jimblokka d-dħul virali fiċ-ċelloli ospitanti. Aħna immiraw li nevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ casirivimab u imdevimab mogħtija flimkien f’pazjenti li ddaħħlu l-isptar b’COVID-19.

Metodi

RECOVERY hija prova randomised, ikkontrollata, open-label pjattaforma li tqabbel diversi trattamenti possibbli mal-kura tas-soltu f'pazjenti li jiddaħħlu fi sptar biCOVID-19. 127 sptar tar-Renju Unit ħadu sehem fl-evalwazzjoni ta’ casirivimab u imdevimab. Parteċipanti eliġibbli kienu kwalunkwe pazjent ta' mill-inqas 12-il sena li ddaħħlu l-isptar b'infezzjoni ta' SARS-CoV-2 klinikament suspettata jew ikkonfermata fil-laboratorju. Il-parteċipanti ġew assenjati b'mod każwali (1:1) jew għal standard ta' kura tas-soltu waħdu jew kura tas-soltu flimkien ma' casirivimab 4 g u imdevimab 4 g mogħtija flimkien f'infużjoni waħda ġol-vini. L-investigaturi u l-assessuri tad-dejta ġew moħbija għal analiżi tad-dejta tar-riżultat matul il-prova. Ir-riżultat primarju kien 28-mortalità minn kull kawża ta' ġurnata evalwata bl-intenzjoni li tiġi kkurata, l-ewwel biss f'pazjenti mingħajr antikorpi skoperti għall-infezzjoni SARS-CoV{-2 b'randomizzazzjoni (jiġifieri, dawk li kienu seronegattivi) u mbagħad f' il-popolazzjoni ġenerali. Is-sigurtà ġiet evalwata fil-parteċipanti kollha li rċevew casirivimab u imdevimab. Il-prova hija rreġistrata ma 'ISRCTN (50189673) u ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Sejbiet

Bejn it-18 ta' Settembru, 202{0, u t-22 ta' Mejju, 2{{30}}21, 9785 pazjent irreġistrat f'RECOVERY kienu eliġibbli għal casirivimab u imdevimab, li minnhom 4839 kienu assenjat b'mod każwali għal casirivimab u imdevimab flimkien mal-kura tas-soltu u 4946 għall-kura tas-soltu biss. 3153 (32 fil-mija) ta' 9785 pazjent kienu seronegattivi, 5272 (54 fil-mija) kienu seropożittivi, u 1360 (14 fil-mija) kellhom status ta' antikorp ta' bażi mhux magħruf. 812 (8 fil-mija ) pazjent kienu magħrufa li rċevew mill-inqas doża waħda ta' vaċċin SARS-CoV-2. Fil-popolazzjoni ta’ effikaċja primarja ta’ pazjenti seronegattivi, 396 (24 fil-mija) minn 1633 pazjent allokati għal casirivimab u imdevimab kontra 452 (30 fil-mija) minn 1520 pazjent allokati għall-kura tas-soltu mietu fi żmien 28 jum (rata ta’ proporzjon [RR] 0·79, 95). fil-mija CI 0·69–0·91; p=0·0009). F'analiżi tal-pazjenti kollha assenjati b'mod każwali (irrispettivament mill-istatus tal-linja bażi tal-antikorpi), 943 (19 fil-mija) minn 4839 pazjent allokati għal casirivimab u imdevimab kontra 1029 (21 fil-mija) minn 4946 pazjent allokati għall-kura tas-soltu mietu fi żmien 28 jum (RR 0· 94, 95 fil-mija CI 0·86–1·02; p{=0·14). L-effett proporzjonali ta' casirivimab u imdevimab fuq il-mortalità kien differenti b'mod sinifikanti bejn pazjenti seropożittivi u seronegattivi (valur p għall-eteroġeneità=0·002). Ma kien hemm l-ebda mwiet attribwiti għat-trattament, jew differenzi sinifikanti bejn il-gruppi fir-riżultati ta' sigurtà speċifikati minn qabel ta' mortalità speċifika għall-kawża, arritmija kardijaka, trombożi, jew avvenimenti ta' fsada maġġuri. Reazzjonijiet avversi serji rrappurtati f'seba' (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Interpretazzjoni

F'pazjenti li ddaħħlu l-isptar b'COVID-19, il-kombinazzjoni ta' antikorpi monoklonali ta' casirivimab u imdevimab naqqset il-mortalità ta' 28-ġurnata f'pazjenti li kienu seronegattivi (u għalhekk ma kinux immuntati l-umorali tagħhom stessimmunirispons) fil-linja bażi iżda mhux f'dawk li kienu seropożittivi fil-linja bażi.

Finanzjament

Ir-Riċerka u l-Innovazzjoni tar-Renju Unit (Kunsill tar-Riċerka Medika) u l-Istitut Nazzjonali tar-Riċerka tas-Saħħa

Grupp Kollaborattiv IRKUPRU

Introduzzjoni

Antikorpi monoklonali huma sett ta 'antikorpi identiċi li għandhom speċifiċità għolja u affinità għal epitope wieħed. Intwera li huma sikuri u effettivi f'mard virali magħżul meta jintużaw għall-profilassi (virus sinċizjali respiratorju) jew trattament (marda tal-virus Ebola).1–3 L-effikaċja klinika ta 'antikorpi monoklonali f'infezzjonijiet virali hija maħsuba li hija medjata permezz ta' rbit dirett. biex jeħilsu partiċelli tal-virus u n-newtralizzazzjoni tal-kapaċità tagħhom li jinfettaw iċ-ċelloli ospitanti. L-antikorpi monoklonali jistgħu wkoll jorbtu ma' antiġeni virali espressi fuq il-wiċċ taċ-ċelloli infettati u jistimulaw il-fagoċitożi u ċ-ċitotossiċità dipendenti mill-antikorpi permezz tal-porzjon tal-framment kristallizzabbli tal-antikorp.4

Ikklikkja għal Cistanches u prodotti Cistanche għall-immunità

L-infezzjoni SARS-CoV-2 tinbeda billi torbot il-glikoproteina spike transmembrana virali mal-enzima 2 li tikkonverti angiotensin fuq il-wiċċ taċ-ċelloli ospitanti.5 Id-dominju li jorbot mar-riċettur tal-glikoproteina spike huwa, konsegwentement, il-mira ewlenija għan-newtralizzazzjoni. antikorpi.6 Wara l-emerġenza ta' SARS-CoV-2, antikorpi monoklonali li jimmiraw id-dominju li jgħaqqad ir-riċetturi ta' spike ġew iżolati malajr minn ġrieden umanizzati u minn ċelluli B periferali ta' pazjenti rkuprati.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} l-antikorpi monoklonali li jinnewtralizzaw il-proteini ta' spike wrew effikaċja in vivo kemm f'ambjenti terapewtiċi kif ukoll profilattiċi f'mudelli ta' ġrieden u mudelli ta' primati mhux umani, bi tnaqqis fit-tagħbija virali u l-patoloġija tal-pulmun.9–12

Casirivimab u imdevimab huma żewġ antikorpi monoklonali umani IgG1 anti-SARS-CoV-2 li ma jikkompetux, li jorbtu speċifikament mad-dominju li jorbot mar-riċettur tal-glikoproteina spike tas-SARS-CoV-2, jimblokka d-dħul virali fiċ-ċelloli ospitanti.13 Taħlita ta’ antikorpi li jorbtu ma’ epitopi li ma jikkoinċidux, aktar milli antikorp wieħed, hija maħsuba biex timminimizza l-probabbiltà ta’ telf ta’ attività antivirali minħabba varjanti virali li jiċċirkolaw b’mod naturali jew żvilupp ta’ mutanti ta’ ħarba taħt il-mediċina. pressjoni.14 Fi studju kliniku f’pazjenti outpatients adulti b’infezzjoni SARS-CoV-2 u fatturi ta’ riskju għal COVID-19 sever, il-kombinazzjoni ta’ casirivimab u imdevimab kienet ittollerata tajjeb u, meta mqabbla mal-plaċebo, naqqset it-tagħbija virali fil-passaġġ tan-nifs ta’ fuq, qassar iż-żmien għar-riżoluzzjoni tas-sintomi, u naqqas ir-riżultat kompost tad-dħul fl-isptar relatat mal-COVID-19-jew mortalità għal kull kawża.15,16 Il-kombinazzjoni ta’ casirivimab u imdevimab intweriet ukoll li tipprevjeni s-SARS. -CoV{ {20}} infezzjoni f'kuntatti tad-dar ta' individwi infettati li qabel ma kinux infettati.17 Prodotti oħra ta' antikorpi monoklonali kontra l-ispike wrew ukoll effett antivirali u kliniku f'pazjenti outpatients adulti b'infezzjoni SARS-CoV-2.18,19 Fl-Istati Uniti , Awtorizzazzjoni għall-Użu f'Emerġenza ngħatat mill-Food and Drug Administration tal-Istati Uniti għall-użu ta' bamlanivimab ma' etesevimab, casirivimab, u imdevimab, u sotrovimab f'pazjenti outpatients b'COVID ħafif għal moderat-19.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini awtorizzat kumbinazzjoni ta' casirivimab u imdevimab għall-użu f'pazjenti li huma f'riskju għoli li javvanzaw għal COVID sever-19 iżda li ma jeħtiġux ossiġnu supplimentari. Riżultati interim minn prova żgħira20 ta’ casirivimab u imdevimab f’pazjenti li ddaħħlu l-isptar b’COVID-19 li jeħtieġu ossiġnu b’fluss baxx kienu konsistenti ma’ benefiċċju kliniku f’pazjenti seronegattivi. Madankollu, sal-lum, l-ebda terapija diretta mill-virus ma ntweriet li tnaqqas il-mortalità f'pazjenti li ddaħħlu l-isptar b'COVID-19, li għalihom l-uniċi trattamenti s'issa murija li jnaqqsu l-mortalità kienu dawk li jimmodifikaw ir-rispons infjammatorju.21 –24 L-unika prova ppubblikata ta’ antikorp monoklonali anti-spike (bamlanivimab) f’pazjenti li ddaħħlu l-isptar intemmet għall-inutilità wara li 314-il pazjent kienu ġew assenjati b’mod każwali għat-trattament.25

Żewġ sottostudji oħra ta' prodotti ta' antikorpi monoklonali (monoterapija ta' sotrovimab, u BRII-196 b'terapija kombinata BRII-198) f'pazjenti li ddaħħlu l-isptar b'COVID-19 twaqqfu wkoll għall-inutilità b'daqsijiet ta' kampjuni ta' 344 , u 343, rispettivament.26 Fuq l-ewwel prinċipji, ir-rispons kliniku għal terapiji bbażati fuq l-antikorpi jista 'jkun l-akbar f'individwi kmieni fil-marda jew dawk li ma jintramawx effettivimmunirispons. Din it-teorija hija sostnuta minn evidenza ta’ benefiċċju kliniku fil-bidu tal-marda u evidenza li l-istatus ta’ antikorp ta’ linja bażi anti-SARS-CoV-2 jista’ jkun tbassir importanti tal-effett ta’ antikorpi monoklonali anti-spike fuq it-tagħbija virali.15,16, 20,27 Proporzjon sostanzjali ta’ pazjenti COVID-19 li ddaħħlu l-isptar huma seronegattivi mad-dħul, u għalkemm proporzjon akbar diġà għandu antikorpi anti-SARS-CoV-2 li jistgħu jinstabu, il-kwalità tal-immunoloġiċiir-rispons jista’ jkun fqir peress li naqas milli jipprevjeni l-progressjoni tal-marda.28 Bħala tali, antikorpi monoklonali kontra l-ispike jista’ jkollhom benefiċċji anke fil-marda COVID-19 aktar tard. Hawnhekk nirrapportaw ir-riżultati ta’ prova kbira kkontrollata randomised ta’ kombinazzjoni ta’ casirivimab u imdevimab f’pazjenti li ddaħħlu l-isptar bil-COVID-19.

Metodi

Disinn tal-istudju u parteċipanti

Il-prova Randomised Valutazzjoni tat-Terapija tal-COVID-19 (IRKUPRU) ​​hija prova mibdija mill-investigatur, individwalment randomised, ikkontrollata, open-label, pjattaforma prova mfassla biex tevalwa l-effetti ta’ trattamenti potenzjali f’pazjenti li jiddaħħlu l-isptar bil-COVID{{3 }}. Dettalji tad-disinn tal-prova u r-riżultati għal trattamenti oħra possibbli (dexamethasone, hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir, azithromycin, tocilizumab, plażma konvalexxenti, kolchicine, u aspirina) ġew ippubblikati qabel.22,23,28-33 Il-prova għaddejja f'177. organizzazzjonijiet tal-isptarijiet fir-Renju Unit appoġġjati min-Netwerk ta’ Riċerka Klinika tal-Istitut Nazzjonali għar-Riċerka tas-Saħħa (appendiċi pp 3–27). Minn dawn, 127 sptar tar-Renju Unit ħadu sehem fl-evalwazzjoni ta’ casirivimab u imdevimab (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Il-prova kienet ikkoordinata mid-Dipartiment tas-Saħħa tal-Popolazzjoni ta 'Nuffield fl-Università ta' Oxford (Oxford, UK), l-isponsor tal-prova.

Il-prova titwettaq skont il-prinċipji tal-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni – linji gwida ta’ Prattika Klinika Tajba u approvata mill-Aġenzija Regolatorja tal-Mediċini u l-Prodotti tal-Kura tas-Saħħa tar-Renju Unit (MHRA) u l-Kumitat tal-Etika tar-Riċerka ta’ Cambridge East (ref: 20/EE/0101) . Il-protokoll u l-pjan ta 'analiżi statistika jinsabu fl-appendiċi (pp 69-150) b'informazzjoni addizzjonali disponibbli fuq il-websajt tal-istudju. Il-pazjenti li ddaħħlu l-isptar kienu eliġibbli għall-istudju jekk kellhom suspett kliniku jew infezzjoni SARS-CoV-2 ikkonfermata mil-laboratorju u l-ebda storja medika li tista', fl-opinjoni tal-kliniċista li jattendi, tpoġġi lill-pazjent f'riskju sinifikanti jekk kellhom jipparteċipaw fil-ġuri. Pazjenti li kienu rċevew ġol-viniimmunoglobulinatrattament waqt id-dħul kurrenti u l-użin tat-tfal<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Randomization u masking

Id-dejta tal-linja bażi nġabret permezz ta’ formola ta’ rapport ta’ każ ibbażata fuq il-web li kienet tinkludi informazzjoni dwar il-karatteristiċi demografiċi, il-livell ta’ appoġġ respiratorju, komorbiditajiet kbar, l-adegwatezza tat-trattament tal-istudju għal pazjent partikolari, u d-disponibbiltà tat-trattament fis-sit tal-istudju (appendiċi pp 34– 36). Id-dejta dwar l-istatus tat-tilqim SARS-CoV-2 inġabret mit-22 ta’ Diċembru 2020

Il-preżenza bażi ta'kontra s-SARS-CoV-2antikorpi kien determinat għal kull parteċipant bl-użu ta 'kampjuni tas-serum meħuda fil-ħin tar-randomizzazzjoni. L-analiżi saret f’laboratorju ċentrali bl-użu ta’ OxfordImmunoassaġġ(l-Università ta' Oxford, Oxford, UK), ELISA indiretta ta' 384-well plate għall-anti-spike IgG (appendiċi p 28).34 Il-parteċipanti ġew kategorizzati bħala seropożittivi jew seronegattivi bl-użu ta' limitu ta' analiżi predefinit b'99 fil-mija. jew sensittività u speċifiċità ogħla fl-iskoperta ta’ individwi b’infezzjoni SARS-CoV-2 mill-inqas 20 jum qabel.34 Analiżi ta’ sensittività post-hoc saru bl-użu disponibbli kummerċjalmentimmunoassaġġigħal antikorpi totali anti-spike u anti-nukleocapsid (Roche Diagnostics, Basel, l-Isvizzera) bil-limiti seropożittivi definiti bħala akbar minn 0·8 u akbar minn 0·1, rispettivament (appendiċi p 28) .

Pazjenti eliġibbli u li taw il-kunsens ġew assenjati (1:1:1) għal jew l-istandard tas-soltu ta' kura, l-istandard tas-soltu ta' kura flimkien ma' casirivimab u imdevimab (kombinazzjoni ta' antikorpi), l-istandard tas-soltu ta' kura tagħna flimkien mal-plażma konvalexxenti (sal-15 ta' Jannar 2021), bl-użu ta' randomizzazzjoni sempliċi (mhux stratifikata) ibbażata fuq il-web b'allokazzjoni moħbija sa wara randomizzazzjoni (appendiċi pp 32-34). Il-prova ma kinitx imfassla biex tqabbel direttament plażma konvalexxenti ma' casirivimab u imdevimab, u l-paragun ta' plażma konvalexxenti versus kura tas-soltu kien irrappurtat qabel.28 Għal xi pazjenti, il-kombinazzjoni ta' antikorpi ma kinitx disponibbli fl-isptar fil-ħin tar-reġistrazzjoni jew kienet ikkunsidrata mit-tabib maniġerjali li jkun jew definittivament indikat jew definittivament kontraindikat.

Dawn il-pazjenti ġew esklużi mill-paragun randomised bejn casirivimab u imdevimab kontra l-kura tas-soltu. Bħala prova ta 'pjattaforma, u f'disinn fatturi, il-pazjenti jistgħu jiġu simultanjament assenjati b'mod każwali għal gruppi ta' trattament oħra: azithromycin, colchicine, aspirina, jew baricitinib versus kura tas-soltu. Aktar dettalji ta’ meta dawn l-assenjazzjonijiet fatturjali kienu miftuħa jinsabu fl-appendiċi (pp 32–34). Sal-24 ta’ Jannar 2021, il-prova ppermettiet ukoll assenjazzjoni każwali sussegwenti għal pazjenti b’COVID progressiv-19 (evidenza ta’ ipoksja u stat iperinfjammatorju) għal tocilizumab kontra kura tas-soltu. Il-parteċipanti u l-persunal tal-istudju lokali ma kinux moħbija għat-trattament allokat. Il-kumitat ta 'tmexxija tal-prova, l-investigaturi, u l-individwi l-oħra kollha involuti fil-prova ġew moħbija għal analiżi tad-dejta tar-riżultat matul il-prova.

Proċeduri

Pazjenti allokati għall-kombinazzjoni ta' antikorpi kellhom jirċievu doża waħda ta' casirivimab 4 g u imdevimab 4 g mogħtija flimkien f'250 ml 0.9 fil-mija salina infuża ġol-vini fuq 60 minuta (aktar jew nieqes 15 min) malli possibbli wara randomization. Id-doża ta’ 4 g għal kull antikorp ntgħażlet biex timmassimizza l-probabbiltà ta’ effett terapewtiku filwaqt li tiġi żgurata s-sigurtà tal-pazjent, ibbażata fuq dejta preliminari minn studji fuq pazjenti interni (NCT04426695) u outpatients (NCT04425629) dwar is-sigurtà, it-tollerabilità u l-effikaċja ta’ casirivimab u imdevimab ( data mhux ippubblikata, Regeneron Pharmaceuticals). Riżultati bikrija tas-sigurtà ġew irreġistrati mill-persunal tas-sit bl-użu ta 'formola onlajn 72 siegħa wara randomizzazzjoni (appendiċi pp 37-41).

Formola ta' segwitu onlajn tlestiet mill-persunal tas-sit meta l-pazjenti ġew rilaxxati, kienu mietu, jew fi 28 jum wara randomizzazzjoni, liema minnhom seħħ l-ewwel (appendiċi pp 42-48). Ġiet irreġistrata informazzjoni dwar l-aderenza għal trattament ta’ prova allokat, irċevuta ta’ trattamenti oħra COVID-19, it-tul ta’ dħul, irċevuta ta’ appoġġ respiratorju jew renali, u status vitali (inkluża l-kawża tal-mewt). Barra minn hekk, inkisbet dejta dwar il-kura tas-saħħa u r-reġistru miġbura b'mod regolari, inkluża informazzjoni dwar l-istatus vitali fit-28 jum (b'data u kawża tal-mewt), ħruġ mill-isptar, u rċevuta ta 'appoġġ respiratorju jew terapija ta' sostituzzjoni renali.

Riżultati

Ir-riżultati ġew evalwati fi 28 jum wara r-randomizzazzjoni, b'analiżi ulterjuri speċifikati wara 6 xhur. Ir-riżultat primarju kien 28-mortalità minn kull kawża ta' jum. Riżultati sekondarji kienu ż-żmien għall-ħruġ mill-isptar, u, f'pazjenti mhux fuq ventilazzjoni mekkanika invażiva b'randomizzazzjoni, ir-riżultat kompost ta 'ventilazzjoni mekkanika invażiva (inkluża ossiġenazzjoni tal-membrana extrakorporali) jew mewt. Riżultati kliniċi sussidjarji speċifikati minn qabel kienu l-użu ta 'ventilazzjoni invażiva jew mhux invażiva fost pazjenti li ma kienux fuq l-ebda ventilazzjoni bl-addoċċ, ħin għall-waqfien b'suċċess ta' ventilazzjoni mekkanika invażiva (definit bħala waqfien ta 'ventilazzjoni mekkanika invażiva fi żmien, u sopravivenza wkoll, 28 jum) , u l-użu ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi (dijalisi jew emofiltrazzjoni). Informazzjoni dwar reazzjonijiet avversi serji suspettati nġabret b'mod imħaffef biex tikkonforma mar-rekwiżiti regolatorji. Dettalji tal-metodi użati biex jiġu aċċertati u derivati ​​r-riżultati jinsabu fl-appendiċi (pp 151–71).

Riżultati ta’ sigurtà speċifikati minn qabel kienu mortalità speċifika għall-kawża, arritmija kardijaka maġġuri, u avvenimenti trombotiċi u ta’ fsada maġġuri (miġbura biss mis-6 ta’ Novembru 2021). L-informazzjoni dwar ir-riżultati bikrija tas-sigurtà fi 72 siegħa wara randomizzazzjoni (taggravar tal-istat respiratorju, reazzjonijiet allerġiċi severi, deni, pressjoni baxxa f'daqqa, emolisi klinika, u avvenimenti trombotiċi) waqfet fid-19 ta' Frar 2021, fuq parir tal-kumitat ta' monitoraġġ tad-dejta tal-istudju u skont mal-protokoll.

Analiżi statistika

Għar-riżultati kollha, għamilna analiżi ta’ intenzjoni-to-treat li qabblu pazjenti assenjati b’mod każwali għal casirivimab u imdevimab ma’ pazjenti li ġew assenjati b’mod każwali għall-kura tas-soltu iżda li għalihom il-kombinazzjoni ta’ antikorpi kienet kemm disponibbli kif ukoll adattata bħala trattament. Għar-riżultat primarju ta' 28-mortalità ta' ġurnata, il-log-rank osservata nieqes l-istatistika mistennija, u l-varjanza tagħha ntużaw kemm biex tiġi ttestjata l-ipoteżi nulla ta' kurvi ta' sopravivenza ugwali (jiġifieri, it-test log-rank) kif ukoll biex tiġi kkalkulata l- stima f'pass wieħed tal-proporzjon medja tar-rata tal-mortalità (RR). Bnejna kurvi ta' sopravivenza Kaplan-Meier biex nuru l-mortalità kumulattiva matul il-perjodu ta' 28-jum. Aħna użajna l-istess metodu biex nanalizzaw iż-żmien għall-ħruġ mill-isptar u l-waqfien b'suċċess tal-ventilazzjoni mekkanika invażiva, b'pazjenti li mietu fl-isptar iċċensurati fid-29 jum.

Iż-żmien medjan għall-ħruġ kien derivat mill-istimi Kaplan-Meier. Għall-eżitu sekondarju kompost speċifikat minn qabel ta 'progressjoni għal ventilazzjoni mekkanika invażiva jew mewt fi żmien 28 jum (f'dawk li ma jirċievux ventilazzjoni mekkanika invażiva b'għażla każwali), u r-riżultati kliniċi sussidjarji ta' riċevuta ta 'ventilazzjoni u użu ta' emodijalisi jew emofiltrazzjoni, id-dati preċiżi ma kinux disponibbli u għalhekk il-proporzjon tar-riskju kien stmat minflok. L-istimi tar-rata u l-proporzjonijiet tar-riskju huma murija b'95 fil-mija CI. Fid-dawl ta’ evidenza ġdida li saret disponibbli matul il-prova, kien ipotizzat li kwalunkwe effett ta’ benefiċċju ta’ casirivimab u imdevimab ikun akbar fost il-parteċipanti seronegattivi (u jista’ jkun negliġibbli f’parteċipanti seropożittivi).20,35

Konsegwentement, qabel kwalunkwe skoperta tar-riżultati, il-kumitat ta' tmexxija tal-prova speċifika li l-ittestjar tal-ipoteżi tal-effett tal-allokazzjoni għal casirivimab u imdevimab fuq ir-riżultat primarju tal-mortalità ta' 28-jum (u riżultati sekondarji) l-ewwel isir biss f'seronegattivi. parteċipanti (jiġifieri, dawk mingħajr antikorpi skoperti għall-infezzjoni SARS-CoV-2; appendiċi pp 144–46). L-ittestjar tal-ipoteżi tar-riżultat primarju fil-pazjenti kollha assenjati b'mod każwali kellu jsir biss jekk ġie nnutat tnaqqis fil-mortalità f'pazjenti seronegattivi b'valur p fuq żewġ naħat ta' inqas minn 0·05. Tqabbil speċifikat minn qabel tal-effetti tal-allokazzjoni għal casirivimab u imdevimab fuq 28-mortalità ta' jum f'parteċipanti seronegattivi versus seropożittivi sar billi twettaq test għall-eteroġeneità. Testijiet għall-eteroġeneità jew it-tendenza skont karatteristiċi tal-linja bażi oħra (età, sess, etniċità, livell ta 'appoġġ respiratorju, jiem mill-bidu tas-sintomi, u użu ta' kortikosterojdi; appendiċi pp 135-36) kienu wkoll speċifikati minn qabel.

Id-database sħiħa hija miżmuma mit-tim tal-istudju, li ġabar id-dejta minn siti tal-istudju u wettaq l-analiżi fid-Dipartiment tas-Saħħa tal-Popolazzjoni ta 'Nuffield, Università ta' Oxford (Oxford, UK).

Kif iddikjarat fil-protokoll, id-daqsijiet xierqa tal-kampjuni ma setgħux jiġu stmati meta l-prova kienet qed tiġi ppjanata fil-bidu tal-pandemija tal-COVID{{0}}. Fis-27 ta’ April, 2021, il-kumitat ta’ tmexxija tal-prova, li l-membri tiegħu ma kinux konxji tar-riżultati tat-tqabbil tal-prova, iddetermina li, b’aktar minn 9700 pazjent reklutati għall-paragun ta’ casirivimab u imdevimab u reklutaġġ medju ta’ kuljum ta’ erba’ pazjenti, aktar reklutaġġ kien improbabbli. biex tiżdied l-affidabbiltà tar-riżultati materjalment u għalhekk għandu jieqaf (appendiċi p 34). Il-pjan ta’ analiżi statistika ġie ffinalizzat u ppubblikat fil-21 ta’ Mejju 2021 (mingħajr ebda għarfien tar-riżultati tal-istudju; appendiċi pp 114–50), u r-reklutaġġ għall-paragun casirivimab u imdevimab ingħalaq fit-22 ta’ Mejju 2021. Il-kumitat ta’ tmexxija tal-prova u l-individwi l-oħra kollha involuti fil-prova ġew moħbija għad-dejta tar-riżultat sa wara l-għeluq tar-reklutaġġ (appendiċi p 49). L-analiżi saru bl-użu tal-verżjoni SAS 9.4 u l-verżjoni R 4.0.3. Il-prova hija rreġistrata ma 'ISRCTN (50189673) u ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Riżultati

Bejn it-18 ta' Settembru, 2020, u t-22 ta' Mejju, 2021, 11 464 (47 fil-mija ) ta' 24 343 pazjenti rreġistrati fil-prova RECOVERY f'wieħed mill-127 sit parteċipanti kienu eliġibbli biex jiġu assenjati b'mod każwali għal casirivimab u imdevimab (jiġifieri, it-trattament kien disponibbli fl-isptar dak iż-żmien u t-tabib li jattendi kien tal-opinjoni li l-pazjent ma kellu l-ebda indikazzjoni magħrufa għaliha jew kontra-indikazzjoni għaliha; figura 1). Minn dawn il-pazjenti, 4839 ġew assenjati b'mod każwali għal kumbinazzjoni ta' casirivimab u imdevimab, u 4946 ġew assenjati b'mod każwali għall-kura tas-soltu. L-età medja tal-parteċipanti fl-istudju f'dan il-paragun kienet 61·9 snin (SD 14·5) u ż-żmien medjan mill-bidu tas-sintomi kien 9 ijiem (IQR 6-12; appendiċi p 52).

Il-karatteristiċi tal-pazjenti meqjusa mhux xierqa għal dan it-tqabbil jinsabu fl-appendiċi (p 51). Waqt randomizzazzjoni, 5272 (54 fil-mija) kienu seropożittivi fil-linja bażi, 3153 (32 fil-mija) kienu seronegattivi, u serostatus ma kienx magħruf għal 1360 (14 fil-mija).

Karatteristiċi oħra tal-linja bażi inkluż ir-riċevuta ta' kortikosterojdi u riżultati tat-test tas-SARS-CoV-2 PCR jinsabu fit-tabella 1 u fl-appendiċi (p 52). 812 (8 fil-mija ) kienu magħrufa li rċevew mill-inqas doża waħda ta' vaċċin SARS-CoV-2. Il-formola ta' segwitu tlestiet għal 4790 (99 fil-mija) minn 4839 pazjent fil-grupp ta' casirivimab u imdevimab u 4916 (99 fil-mija) ta' 4946 pazjent fil-grupp tal-kura tas-soltu. Fost il-pazjenti b'formola ta' segwitu mimlija, 90 fil-mija assenjati għal casirivimab u imdevimab irċevew casirivimab u imdevimab; l-ebda pazjent assenjat għall-kura tas-soltu ma rċieva casirivimab u imdevimab (figura 1; appendiċi p 53). L-użu ta' trattamenti oħra għall-COVID-19 kien simili fost il-pazjenti allokati casirivimab u imdevimab u fost dawk allokati kura tas-soltu, b'madwar 25 fil-mija jirċievu kunsinna mill-ġdid u madwar 15 fil-mija jirċievu tocilizumab jew sarilumab (appendiċi p 53).

Id-dejta tar-riżultat primarju u sekondarju hija magħrufa għal aktar minn 99 fil-mija tal-pazjenti assenjati bl-addoċċ. F'pazjenti li kienu magħrufa li kienu seronegattivi fil-linja bażi, l-allokazzjoni għal casirivimab u imdevimab kienet assoċjata ma' tnaqqis sinifikanti fir-riżultat primarju ta' mortalità ta' 28-jum meta mqabbel mal-kura tas-soltu biss: 396 (24 fil-mija ) minn 1633 pazjent fil- casirivimab u imdevimab grupp mietu kontra 452 (30 fil-mija) minn 1520 pazjent fil-grupp tal-kura tas-soltu (RR 0·79, 95 fil-mija CI 0·69–0·91; p=0·0009; tabella 2, figura 2, figura 3).

L-effett proporzjonali ta' casirivimab u imdevimab fuq il-mortalità kien differenti b'mod sinifikanti bejn pazjenti seropożittivi u seronegattivi (test għall-eteroġeneità p{{{{10}}}}·002; figura 3). Fost il-pazjenti kollha assenjati b'mod każwali (inklużi dawk bi status ta' antikorp ta' bażi negattiv, pożittiv jew mhux magħruf), ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fir-riżultat primarju ta' mortalità ta' 28-jum bejn casirivimab u imdevimab kontra l-gruppi ta' kura tas-soltu: 943 ( 19 fil-mija) ta' 4839 pazjent fil-grupp casirivimab u imdevimab mietu kontra 1029 (21 fil-mija) ta' 4946 pazjent fil-grupp tal-kura tas-soltu (RR 0·94, 95 fil-mija CI 0·86-1·02; p{ {17}}·14; figura 2, figura 3, appendiċi p 54). Riżultati simili ġew innutati f'analiżi tas-sensittività post-hoc bl-użu ta' immunoassay kummerċjali biex jiġi definit jew serostatus anti-S jew anti-N (appendiċi pp 62-63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; figura 3, appendiċi p 54). F'pazjenti seronegattivi li ma kinux fuq ventilazzjoni mekkanika invażiva fil-linja bażi, casirivimab u imdevimab kienu assoċjati ma' riskju aktar baxx ta' progress lejn ir-riżultat sekondarju kompost ta' ventilazzjoni mekkanika invażiva jew mewt (tabella 2, figura 3). Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi fil-popolazzjoni ġenerali tal-istudju (figura 3, appendiċi p 54).

L-effetti proporzjonali ta’ casirivimab u imdevimab fuq ir-riżultati sekondarji ta’ ħruġ ħaj mill-isptar u ventilazzjoni mekkanika invażiva jew mewt kienu jvarjaw b’mod sinifikanti bejn pazjenti seropożittivi u seronegattivi (valur p għall-eteroġeneità għat-tnejn<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti fil-progressjoni għal terapija ta 'sostituzzjoni tal-kliewi, mortalità mhux COVID, arritmija kardijaka, trombożi, jew fsada maġġuri la fil-popolazzjonijiet seronegattivi jew ġenerali tal-istudju (Tabella 2, appendiċi pp 56-58). Inġabret informazzjoni dwar reazzjonijiet potenzjali għall-infużjoni li seħħew fl-ewwel 72 siegħa wara randomizzazzjoni għal 1792 pazjent fil-grupp casirivimab u imdevimab u 1715-il pazjent fil-grupp tal-kura tas-soltu (qabel il-ġbir ta’ din id-dejta waqaf fid-19 ta’ Frar, 2021). Fil-popolazzjoni ġenerali tal-istudju, il-frekwenza rrappurtata tad-deni (f'79 [4 fil-mija] ta' 1792 vs 52 [3 fil-mija] ta' 1715), pressjoni baxxa f'daqqa (66 [4 fil-mija] vs 39 [2 fil-mija]), u avvenimenti trombotiċi ( 31 [2 fil-mija] vs 24 [1 fil-mija]) kienu numerikament ogħla fil-grupp casirivimab u imdevimab kontra l-grupp tal-kura tas-soltu, u l-frekwenza ta 'aggravar f'daqqa fl-istat respiratorju (369 [21 fil-mija] vs 372 [22 fil-mija]) u l-emolisi klinika (26 [1 fil-mija] vs 31 [2 fil-mija]) kienet numerikament aktar baxxa (appendiċi p 59).

Kien hemm seba' rapporti (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Diskussjoni

F'din il-prova kbira, randomised, il-kombinazzjoni ta' antikorpi casirivimab u imdevimab f'pazjenti li kienu negattivi għall-antikorpi kontra s-SARS-CoV-2 (jiġifieri, kienu għadhom ma mmuntawx l-umorali tagħhom stess).immunirispons) naqqas b'mod sinifikanti 28-mortalità ta' jum b'madwar wieħed minn ħamsa meta mqabbel mal-kura tas-soltu, benefiċċju assolut ta' sitt imwiet inqas għal kull 100 pazjent allokat it-trattament. Barra minn hekk, casirivimab u imdevimab kienu assoċjati ma’ rata akbar ta’ ħruġ ħaj mill-isptar fl-ewwel 28 jum u rata mnaqqsa ta’ progressjoni għal ventilazzjoni mekkanika invażiva jew mewt f’dawn il-pazjenti. B'kuntrast, ma dehru l-ebda benefiċċji bħal dawn għal pazjenti li kienu pożittivi għall-antikorpi kontra s-SARS-CoV-2 b'għażla każwali.

Konsegwentement, meta l-pazjenti kollha ġew ikkunsidrati flimkien (inklużi dawk bi status ta' antikorpi mhux magħruf), casirivimab u imdevimab kienu assoċjati ma' differenzi mhux sinifikanti fir-riżultati kliniċi. Provi kliniċi randomised ta’ tliet preparazzjonijiet ta’ antikorpi monoklonali newtralizzanti (LY-CoV555, sotrovimab, u BRII-196 b’BRII-198) f’pazjenti li ddaħħlu l-isptar għal COVID-19 ġew kollha mitmuma kmieni abbażi ta’ analiżi ta’ futilità interim.25,26

Għalkemm kien hemm xi evidenza ta' eteroġeneità potenzjali ta' effett ta' BRII-196 ma' BRII-198 skond is-serostatus tal-linja bażi, l-ebda waħda minn dawn it-tliet evalwazzjonijiet ma kellha l-qawwa biex tiskopri effetti moderati ta' trattament f'sottogruppi definiti mis-serostatus tal-linja bażi. In-numru totali ta' pazjenti rreġistrati f'dawn it-tliet evalwazzjonijiet kien 860, inqas minn 10 fil-mija tan-numru rreġistrat fl-evalwazzjoni RECOVERY ta' casirivimab u imdevimab.

Fuq il-bażi tas-sejbiet tagħna, kwalunkwe użu terapewtiku ta’ casirivimab u imdevimab kombinazzjoni fl-ambjent tal-isptar ikun l-aħjar ristrett għal pazjenti seronegattivi, kif issa ġie implimentat fir-Renju Unit abbażi tar-riżultati tagħna.36 Dan l-approċċ jeħtieġ ittestjar seroloġiku qabel l-amministrazzjoni tad-droga. Assaġġi kummerċjali ta' prestazzjoni għolja u bbażati fil-laboratorju għall-antikorpi kontra s-SARS-CoV-2 huma disponibbli u użati f'ambjenti ta' kura tas-saħħa bi dħul għoli. Pereżempju, innutajna riżultati simili meta l-analiżi tar-riżultati primarji u sekondarji ġew ripetuti bl-użu ta 'assaġġ disponibbli kummerċjalment għal antikorpi jew anti-spike jew anti-nukleokapsid.

Madankollu, analiżi tas-seroloġija mhumiex disponibbli b'mod wiesa 'f'ambjenti ta' dħul aktar baxx.37 Ġew żviluppati immunoassays tal-fluss laterali tal-punt ta 'kura iżda xi wħud għandhom prestazzjoni subottimali u l-adegwatezza tagħhom biex jiggwidaw deċiżjonijiet terapewtiċi, għall-kuntrarju ta' studji seroepidemjoloġiċi, teħtieġ evalwazzjoni ulterjuri. 34,38,39 Ġew żviluppati assaġġi bi spejjeż u rekwiżiti teknoloġiċi aktar baxxi minn sistemi kummerċjali fuq il-bank u prestazzjoni aħjar minn immunoassays b'fluss laterali u jistgħu joffru għażliet aktar skalabbli u affordabbli għall-evalwazzjoni tas-serostatus iżda dawn jeħtieġu wkoll evalwazzjoni ulterjuri qabel l-użu kliniku. 40 Dan l-istudju sar b'mod predominanti fi żmien qabel l-użu mifrux tal-vaċċini SARS-CoV-2 meta s-serostatus (il-preżenza ta' antikorpi għall-proteina spike virali) kien jirrifletti r-rispons akut għall-infezzjoni. Issa, madankollu, l-istatus seropożittiv jista' wkoll jirrifletti r-rispons għal tilqim preċedenti SARS-CoV-2 aktar milli infezzjoni akuta. Ir-rispons tal-antikorpi kkaġunat mill-vaċċin jista' jkun kwantitattivament u kwalitattivament differenti mir-rispons tal-antikorpi kkaġunat mill-virus.

Għalkemm strateġiji ta’ ttestjar seroloġiku, bħall-ittestjar għall-antikorpi kemm kontra l-proteini spike kif ukoll nukleokapsid, jistgħu jgħinu biex issir distinzjoni bejn risponsi ta’ antikorpi kkaġunati mill-vaċċin versus risponsi akuti tal-virus, mhux magħruf jekk it-trattament ta’ casirivimab u imdevimab ikunx ta’ benefiċċju f’pazjenti mlaqqma b’COVID. -19 li huma pożittivi għall-antikorpi S iżda negattivi għall-antikorpi N. L-affidabbiltà tal-istatus seropożittiv bħala tbassir ta 'nuqqas ta' rispons terapewtiku għall-antikorpi monoklonali hija kkumplikata aktar mill-emerġenza tal-varjant B.1.1.529 (omicron) li jista 'jevadi antikorpi mqajma kontra varjanti preċedenti ta' SARS-CoV-2. Miexi 'l quddiem, l-istatus tal-antiġen jista' jkun bijomarkatur aktar sinifikanti tar-rispons terapewtiku potenzjali għal antikorpi monoklonali milli status tal-antikorpi.26

F'Ottubru 2020, il-kumitat indipendenti ta' monitoraġġ tad-dejta ta' prova sponsorjata mill-industrija41 ta' casirivimab u imdevimab f'pazjenti b'COVID-19 ddaħħlu l-isptar irrakkomanda li r-reklutaġġ ta' pazjenti b'ossiġnu bi fluss għoli jew ventilazzjoni mekkanika jiġi sospiż minħabba potenzjal. sinjal ta’ sigurtà, filwaqt li analiżi interim tal-istess prova f’Diċembru 2020, issuġġeriet benefiċċju possibbli f’pazjenti fuq ossiġnu bi fluss baxx.20 Madankollu, aħna ma osservajna l-ebda evidenza li l-effett proporzjonali ta’ casirivimab u imdevimab fuq il-mortalità varja skond il-livell ta’ appoġġ respiratorju riċevut waqt randomizzazzjoni, jew meta evalwat fil-parteċipanti kollha jew meta evalwat biss fis-sottogrupp ta 'parteċipanti seronegattivi.

L-antikorpi monoklonali huma suxxettibbli għall-evoluzzjoni tar-reżistenza virali jekk is-sostituzzjonijiet fl-epitope fil-mira jnaqqsu jew iħassru t-twaħħil tal-antikorpi, u Awtorizzazzjoni għall-Użu ta’ Emerġenza tal-Istati Uniti għal monoterapija bl-antikorp monoklonali LY-CoV555 ġiet revokata minħabba reżistenza f’diversi varjanti ewlenin tal-virus.42 Dan ir-riskju jista 'jitnaqqas bl-użu ta' kombinazzjoni ta 'antikorpi monoklonali li jorbtu ma' epitopi li ma jikkoinċidux. Il-varjant .7 (alfa) li kien il-varjant dominanti fir-Renju Unit minn Diċembru, 2020, sa April 2021, baqa' sensittiv għal casirivimab u imdevimab.43-46

Għalkemm il-mutazzjonijiet tal-glikoproteina spike f'residwu E484 tal-glikoproteina spike f'xi varjanti (eż., B.1.351 [beta, E484K], u B.1.617.1 [kappa, E484Q]) huma assoċjati ma' tnaqqis notevoli tal-attività ta' newtralizzazzjoni ta' casirivimab, il-kombinazzjoni ta’ casirivimab ma’ imdevimab iżżomm il-qawwa kontra dawn il-varjanti minħabba l-attività inibitorja ta’ imdevimab.43–45,47 Għalkemm il-varjant B.1.617.2 (delta) huwa assoċjat ma’ attività ta’ newtralizzazzjoni mnaqqsa b’mod notevoli ta’ imdevimab, l-attività newtralizzanti ta’ casirivimab tinżamm, b'tali mod li l-kombinazzjoni x'aktarx iżżomm l-effettività klinika kontra l-varjant delta.46,48 Fl-aħħar tal-2021, wara li tlesta dan l-istudju ta 'casirivimab u imdevimab, ħareġ il-varjant omicron ta' SARS-CoV-2. B'ħafna sostituzzjonijiet ta 'aċidi amminiċi fil-glikoproteina spike, omicron huwa kapaċi jevadi n-newtralizzazzjoni minn xi antikorpi li jseħħu b'mod naturali, indotti mill-vaċċin u monoklonali.

Kemm casirivimab kif ukoll imdevimab għandhom kapaċità mnaqqsa b'mod notevoli li jinnewtralizzaw omicron in vitro u, għalhekk, x'aktarx li ma jżommux effettività klinika kontra l-varjant omicron. Madankollu, dan l-istudju huwa prova ta' prinċipju li t-terapija ta' antikorpi monoklonali jista' jkollha benefiċċji kliniċi f'pazjenti rikoverati l-isptar b'COVID-19. It-tfaċċar tal-varjant omicron jenfasizza l-importanza ta 'monitoraġġ kontinwu tar-reżistenza, l-iżvilupp u l-evalwazzjoni kontinwi ta' preparazzjonijiet ta 'antikorpi monoklonali li mhumiex sensittivi għal sostituzzjonijiet komuni u li għadhom kif inħolqu, u l-esplorazzjoni ta' terapiji kombinati antivirali b'mekkaniżmi differenti ta 'azzjoni.49

Is-saħħiet ta 'din il-prova kienu jinkludu li kienet randomised, kellha daqs kbir ta' kampjun, kriterji wesgħin ta 'eliġibilità, u aktar minn 99 fil-mija tal-pazjenti ġew segwiti għar-riżultat primarju. L-istudju għandu xi limitazzjonijiet: informazzjoni dwar riżultati viroloġiċi ma nġabretx, u lanqas informazzjoni dwar riżultati radjoloġiċi jew fiżjoloġiċi. Għalkemm din il-prova randomizzata hija open-label (jiġifieri, il-parteċipanti u l-persunal lokali tal-isptar huma konxji tat-trattament assenjat), ir-riżultati mhumiex ambigwi u ġew aċċertati mingħajr preġudizzju permezz ta 'rabta mar-rekords tas-saħħa ta' rutina.

Id-doża ta' casirivimab u imdevimab użata f'dan l-istudju kienet għolja meta mqabbla ma' dawk użati fi studji outpatients; il-fehim tal-effetti ta' dożi aktar baxxi jkun jeħtieġ evidenza addizzjonali minn prova kkontrollata b'mod każwali.16 Fil-qosor, din il-prova kbira u randomised tipprovdi l-ewwel evidenza li t-terapija antivirali tista' tnaqqas il-mortalità f'pazjenti ammessi fi sptarijiet b'COVID-19. Ir-riżultati jappoġġjaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ antikorpi newtralizzanti monoklonali ta’ casirivimab u imdevimab f’pazjenti seronegattivi ddaħħlu l-isptar b’COVID-19 ikkawżat minn varjanti ta’ SARS-CoV-2 li huma sensittivi għal dawn l-antikorpi.

Referenza

1 Laustsen AH. Kif jistgħu l-antikorpi monoklonali jiġu sfruttati kontra mard tropikali traskurat u mard infettiv ieħor? Espert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. Prova randomizzata u kkontrollata tat-terapewtiċi tal-mard tal-virus tal-Ebola. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivizumab, antikorp monoklonali tal-virus respiratorju sinċizjali umanizzat, inaqqas l-isptar minn infezzjoni tal-virus respiratorju sinċizjali fi trabi b'riskju għoli. Pedjatrija 1998; 102: 531–37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, et al. L-antikorpi tan-newtralizzazzjoni tal-bniedem kontra s-SARS-CoV-2 jeħtieġu funzjonijiet effettur Fc intatti għal protezzjoni terapewtika ottimali. Ċellula 2021; 184: 1804–20. Għal aktar dwar l-Irkupru, prova ara https://www.recoverytrial.net

5 Ħitan AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Struttura, funzjoni, u antiġeniċità tas-SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Ċellula 2020; 181: 281–92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J, et al. Antikorpi li jinnewtralizzaw il-bniedem ikkawżati mill-infezzjoni SARS-CoV-2. Natura 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, et al. Antikorp monoklonali uman li jimblokka l-infezzjoni tas-SARS-CoV-2. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, et al. Inkronewtralizzazzjoni ta' SARS-CoV-2 minn antikorp uman monoklonali SARS-CoV. Natura 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Każ JB, et al. Antikorpi umani li jistgħu jinnewtralizzaw u jipproteġu kontra SARS-CoV-2. Natura 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, et al. Antikorp newtralizzanti uman jimmira s-sit li jgħaqqad ir-riċettur tas-SARS-CoV-2. Natura 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X, et al. Antikorpi newtralizzanti potenti kontra SARS-CoV-2 identifikati minn sekwenzar ta' ċellula waħda b'rendiment għoli taċ-ċelluli B ta' pazjenti konvalexxenti. Ċellula 2020; 182: 73–84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et al. L-antikorpi REGN-COV2 jipprevjenu u jittrattaw l-infezzjoni SARS-CoV-2 fil-makaki rhesus u l-ħamsters. Xjenza 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et al. Studji fuq ġrieden umanizzati u bnedmin konvalexxenti jagħtu cocktail ta' antikorpi SARS-CoV-2. Xjenza 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, et al. Il-cocktail tal-antikorpi għall-proteina spike tas-SARS-CoV-2 jipprevjeni l-ħarba mutazzjonali rapida li tidher b'antikorpi individwali. Xjenza 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, cocktail ta' antikorpi newtralizzanti, f'pazjenti outpatients b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Il-kombinazzjoni ta' antikorpi REGEN-COV u r-riżultati f'pazjenti outpatients b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et al. Kombinazzjoni ta' antikorpi REGEN-COV taħt il-ġilda biex tipprevjeni COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184–95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effett ta' bamlanivimab bħala monoterapija jew flimkien ma' etesevimab fuq it-tagħbija virali f'pazjenti b'COVID ħafif għal moderat-19: prova klinika randomised. ĠAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B, et al. Antikorp li jinnewtralizza s-SARS-CoV-2 LY-CoV555 f'pazjenti outpatients b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 229–37.

20 Regeneron. Stqarrija għall-istampa: Regeneron tħabbar dejta inizjali inkoraġġanti mill-prova tal-cocktail tal-antikorpi covid-19 f'pazjenti rikoverati fl-isptar fuq ossiġnu b'fluss baxx. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir għat-trattament tal-COVID-19—rapport finali. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone f'pazjenti rikoverati l-isptar b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 693–704.

23 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Tocilizumab f'pazjenti mdaħħla l-isptar b'COVID-19 (IRKUPRU): prova randomised, ikkontrollata, open-label, pjattaforma. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 Grupp ta' Ħidma dwar l-Evalwazzjoni Rapida tal-Evidenza tad-WHO għat-Terapiji tal-COVID-19, Sterne JAC, Murthy S, et al. Assoċjazzjoni bejn l-amministrazzjoni ta 'kortikosterojdi sistemiċi u l-mortalità fost pazjenti morda b'mod kritiku b'COVID-19: meta-analiżi. ĠAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/Terapewtika għal Pazjenti Interni bil-COVID-19 (TICO) Ly-CoV555 Study Group. Antikorp monoklonali newtralizzanti għal pazjenti rikoverati l-isptar b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 Grupp ta' Studju ACTIV-3/Terapewtika għal Pazjenti Interni bil-COVID-19 (TICO). Effikaċja u sigurtà ta' żewġ terapiji ta' antikorpi monoklonali newtralizzanti, sotrovimab, u BRII-196 flimkien ma' BRII-198, għal adulti rikoverati l-isptar b'COVID-19 (TICO): prova kkontrollata randomised. Lancet Infect Dis 2021; ippubblikat online fit-23 ta’ Diċembru.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et al. Ħarba minn antikorpi newtralizzanti mill-varjanti tal-proteini spike tas-SARS-CoV-2. Elife 2020; 9: e61312.

28 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Plażma konvalexxenti f'pazjenti mdaħħla l-isptar b'COVID-19 (IRKUPRU): prova b'pjattaforma randomised kkontrollata, open-label. Lancet 2021; 397: 2049–59.

29 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Lopinavir-ritonavir f'pazjenti li ddaħħlu l-isptar b'COVID-19 (IRKUPRU): prova b'pjattaforma randomised, ikkontrollata, open-label. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Effett ta' hydroxychloroquine f'pazjenti rikoverati fl-isptar b'COVID-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Azithromycin f'pazjenti mdaħħla l-isptar b'COVID-19 (IRKUPRU): prova randomised, ikkontrollata, open-label, pjattaforma. Lancet 2021; 397: 605–12.

32 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Kolċiċina f'pazjenti li ddaħħlu l-isptar bil-COVID-19 (IRKUPRU): prova randomised, ikkontrollata, open-label, pjattaforma. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 Grupp Kollaborattiv IRKUPRU. Aspirina f'pazjenti ddaħħlu l-isptar bil-COVID-19 (IRKUPRU): prova randomised, ikkontrollata, open-label, pjattaforma. Lancet 2021; ippubblikat online fis-17 ta’ Novembru.

34 Grupp Nazzjonali ta' Evalwazzjoni tal-Assaġġi tas-SARS-CoV-Serology. Karatteristiċi ta' prestazzjoni ta' ħames immunoassays għal SARS-CoV-2: paragun ta' punt ta' referenza ras għal ras. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. REGN-COV2, cocktail ta' antikorpi newtralizzanti, f'pazjenti outpatients b'COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 238–51.

36 Aġenzija Regolatorja tal-Mediċini u Prodotti tal-Kura tas-Saħħa. Politika interim ta' kummissjonar kliniku: casirivimab u imdevimab għal pazjenti rikoverati l-isptar minħabba COVID-19. 2021.

37 Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti. Prestazzjoni tat-test tas-seroloġija awtorizzata mill-EUA. 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et al. Analiżi tal-fluss laterali tas-SARS-CoV-2 għal użu possibbli fi stħarriġ nazzjonali dwar is-seroprevalenza tal-covid-19 (React 2): studju ta' preċiżjoni dijanjostika. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Ittestjar tal-antikorpi għall-COVID-19: rapport mill-Panel Xjentifiku Konsultattiv Nazzjonali dwar il-COVID. Wellcome Miftuħ Res 2020; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J, et al. Test ta' emagglutinazzjoni għal skoperta rapida ta' antikorpi għal SARS-CoV-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Il-kumitat ta’ monitoraġġ tad-dejta indipendenti Regn-CoV2 jirrakkomanda li jinżammu r-reġistrazzjoni f’pazjenti rikoverati fl-isptar b’rekwiżiti għoljin ta’ ossiġnu u li tkompli r-reġistrazzjoni f’pazjenti b’rekwiżiti baxxi jew mingħajr ossiġnu. 2020.

42 Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti. Ittra ta’ revoka bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Reżistenza għall-antikorpi ta' SARS-CoV-2 varjanti B.1.351 u B.1.1.7. Natura 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Każ JB, et al. Effikaċja ta' antikorpi monoklonali in vivo kontra razez varjanti ta' SARS-CoV-2. Natura 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, et al. Newtralizzazzjoni limitata ta 'varjanti awtentiċi ta' sindromu respiratorju akut akut koronavirus 2 li jġorru E484K in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, et al. Newtralizzazzjoni medjata mill-antikorpi ta' varjanti awtentiċi ta' SARS-CoV-2 B.1.617 li fihom L452R u T478K/E484Q. Viruses 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, et al. Il-varjant B.1.617 tas-SARS-CoV-2 huwa reżistenti għal bamlanivimab u jevadi l-antikorpi kkaġunati mill-infezzjoni u t-tilqim. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS, et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 replikazzjoni tal-varjant delta uimmunievażjoni. Natura 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et al. Immappjar prospettiv ta' mutazzjonijiet virali li jaħarbu l-antikorpi użati għall-kura tal-COVID-19. Xjenza 2021; 371: 850–54.