Carboxylesterases Medjati Interazzjonijiet Ħxejjex-droga: Reviżjoni Sistematika

Għal aktar informazzjoni:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Istitut tar-Riċerka Interdixxiplinarja tal-Mediċina Integrattiva, Università ta 'Shanghai tal-Mediċina Tradizzjonali Ċiniża, Shanghai, iċ-Ċina.

2 Skola tax-xjenza medika bażika, Università ta 'Shanghai tal-Mediċina Tradizzjonali Ċiniża, Shanghai, iċ-Ċina.

Il-punti ewlenin

Din ir-reviżjoni ġabret fil-qosor il-progress reċenti fl-interazzjonijiet tal-ħwawar-droga (HDIs) medjati minn carboxylesterases umani (hCEs). Ir-rwoli ewlenin tal-hCEs fil-metaboliżmu tad-droga, il-kapaċitajiet inibitorji, u l-mekkaniżmu ta 'inibizzjoni ta' varjetà ta 'estratt tal-ħxejjex u kostitwiti tal-ħxejjex kontra l-hCEs ġew imqassra sew. Barra minn hekk, l-isfidi u l-perspettivi futuri f'dan il-qasam huma enfasizzati mill-awturi. L-informazzjoni u l-għarfien kollha ppreżentati hawn se jkunu ta’ għajnuna kbira għall-farmakoloġisti biex jifhmu aktar fil-fond l-interazzjonijiet bejn il-kostitwenti tal-ħxejjex u l-hCEs, kif ukoll għall-kliniċisti kliniċi biex jużaw b’mod raġonevoli mediċini erbali biex itaffu t-tossiċità tad-droga assoċjata mal-hCEs jew jevitaw l-okkorrenza ta’ hCEs klinikament rilevanti. -HDIs medjati.

Cistanche hija tip ta 'mediċina Herba u għandha ħafna funzjonijiet

Astratt

Esterases jipparteċipaw fil-metaboliżmu ta '~ 10 fil-mija tal-mediċini kliniċi li fihom esters jew amide bonds, iżda l-esterases medjat interazzjonijiet mediċina/ħaxix-droga (DDIs jew HDIs) ma ġewx riveduti fil-fond, Carboxylesterases (CEs), l-aktar esterases abbundanti espressi fl-organu metaboliku tal-mammiferi, għandhom rwol ċentrali fl-idroliżi ta 'varjetà ta' esteri endoġeni u ksenobijotiċi, Fil-ġisem tal-bniedem, żewġ carboxylesterases predominanti inklużi hCE1 u hCF2 ġew identifikati u studjati b'mod estensiv matul l-aħħar għaxar snin. Dawn iż-żewġ enzimi nstabu b'attività idrolitika lejn varjetà ta 'esteri endoġeni u mediċini li fihom esteri. Studji reċenti wrew li inibizzjoni qawwija fuq hCEs tista 'tnaqqas l-idroliżi tas-sottostrati CEs. li jistgħu jaffettwaw il-proprjetajiet farmakokinetiċi tagħhom u b'hekk jikkawżaw DDLs jew HDls potenzjali. Matul l-aħħar għaxar snin, instabu ħafna estratti tal-ħxejjex u kostitwiti tal-ħxejjex b'effetti inibitorji qawwija kontra CEs, u r-riskji potenzjali tagħhom fuq interazzjonijiet herb-droga (HDls) ġibdu wkoll ħafna attenzjoni. Din ir-reviżjoni ffukat fuq il-progress reċenti fl-interazzjonijiet tal-ħwawar-droga medjati mill-hCEs. Ir-rwoli tal-hCEs fil-metaboliżmu tad-droga, il-kapaċitajiet inibitorji, u l-mekkaniżmu ta 'inibizzjoni ta' varjetà ta 'estratti tal-ħxejjex u kostitwiti tal-ħxejjex kontra l-hCEs ġew imqassra sew. Barra minn hekk, l-isfidi u l-perspettivi futuri f’dan il-qasam huma enfasizzati mill-awturi, L-informazzjoni u l-għarfien kollha ppreżentati f’din ir-reviżjoni se jkunu ta’ għajnuna kbira għall-farmakoloġisti biex jifhmu aktar fil-fond l-interazzjonijiet metaboliċi bejn il-kostitwenti tal-ħxejjex u l-hCEs, kif ukoll għall-kliniċisti kliniċi biex użu raġonevoliveġetalimediċinibiex tittaffa t-tossiċità tal-mediċina assoċjata mal-hCEs jew tiġi evitata l-okkorrenza ta' HDIs medjati mill-hCEs klinikament rilevanti.

Kliem ewlieni: carboxylesterases (CEs) tal-bniedem, hCE1. hCE2, interazzjonijiet ħxejjex aromatiċi. Inibituri naturali

Sfond

L-enzimi li jimmetabolizzaw id-droga (DMEs) għandhom rwol ċentrali fit-tneħħija metabolika ta’ drogi jew komposti ksenobijotiċi oħra billi jikkonvertu molekuli lipofiliċi f’metaboliti aktar solubbli fl-ilma, li jistgħu jiġu eliminati faċilment permezz tal-kliewijew tneħħija biljari. L-inibizzjoni jew l-induzzjoni ta' DMEs jistgħu jaffettwaw il-proprjetajiet farmakokinetiċi ta' mediċini terapewtiċi u b'hekk jikkawżaw interazzjonijiet klinikament rilevanti bejn mediċina/ħxejjex aromatiċi (DDIs jew HDIs)[1-4]. L-aġenziji regolatorji, bħall-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) u l-Aġenzija Ewropea tal-Mediċini (EMA), ħarġu linji gwida għall-industrija dwar l-evalwazzjoni tal-potenzjali ta’ inibizzjoni ta’ mediċini li qed jiġu żviluppati fuq id-DME umani ewlenin qabel l-approvazzjoni [5, 6]. Il-metaboliżmu tad-droga huwa maqsum f'reazzjonijiet ta 'fażi I u fażi II. F'reazzjonijiet ta 'fażi I, gruppi polari huma introdotti għall-molekuli permezz ta' ossidazzjoni, tnaqqis u idroliżi. F'reazzjonijiet tal-fażi II, il-metaboliti tal-fażi I jew il-komposti tal-ġenituri nfushom jgħaddu minn reazzjonijiet ta 'konjugazzjoni ma' frazzjonijiet idrofiliċi inklużi aċidu glukuroniku, sulfat, glutathione, jew aċidi amminiċi. Fost id-DMEs magħrufa kollha involuti fir-reazzjonijiet ta 'fażi I, l-enzimi ċitokromi P450 (CYPs) għandhom rwol kruċjali fil-metaboliżmu tad-droga, segwiti minn esterases, li kkontribwew għall-metaboliżmu ta' ~ 10 fil-mija tal-mediċini kliniċi li fihom bonds ester jew amide. Matul l-aħħar għaxar snin, DDIs jew HDIs medjati minn CYPs ġew miġbura fil-qosor sew f'diversi reviżjonijiet, iżda l-interazzjonijiet mediċina / ħxejjex aromatiċi medjati minn esterases ma ġewx riveduti fil-fond [5].

Esterases jappartjenu għall-familja tal-enzimi serine hydrolase, li jaqsmu mekkaniżmu katalitiku kkonservat li jdaħħal nukleofilu tas-serine ewlieni fi trijade katalitika. Kif jimplika isimhom, l-esterases jikkatalizzaw l-idroliżi ta’ bosta komposti b’bonds ester/amide fl-alkoħol u l-aċidu karbossiliku korrispondenti u għalhekk għandhom rwoli kruċjali f’firxa wiesgħa ta’ proċessi fiżjoloġiċi u patoloġiċi, bħal metaboliżmu ksenobijotiku, omeostasi tal-lipidi, kanċer, dijabete. u l-obeżità [7,8]. Fil-mammiferi, carboxylesterases(CEs) huma l-aktar esterases abbundanti fl-organu metaboliku (bħal fwied, imsaren, u kliewi), li għandhom rwol ċentrali fl-idroliżi ta 'varjetà ta' esteri endoġeni u ksenobijotiċi u ġew studjati b'mod estensiv matul il- deċennju li għadda [9]. Fil-ġisem tal-bniedem, carboxylesterase uman 1 (hCE1) u carboxylesterase uman 2 (hCE2) huma żewġ medjaturi ewlenin responsabbli għall-metaboliżmu idrolitiku ta 'diversi ksenobijotiċi ester inklużi mediċini ester (bħal oseltamivir, clopidogrel, irinotecan, u capecitabine) u tossiċi ambjentali ( bħal piretrojdi)[9, 10]. CE1 uman u CE2 uman jaqsmu identità ta 'sekwenza ta' aċidu amminiku ta '47 fil-mija, iżda dawn iż-żewġ enzimi juru distribuzzjoni u speċifiċità ta' substrat estremament differenti. Ġeneralment, hCE1 huwa espress b'mod abbundanti fl-epatoċiti u l-adipoċiti umani, b'ammonti inqas fil-kliewi, monoċiti,pulmun, imsaren, testikoli, qalb, u makrofaġi. B'kuntrast. hCE2 huwa espress prinċipalment fil-musrana ż-żgħira u l-kolon u huwa wkoll skopert fil-kliewi, fwied, qalb, moħħ, u testikoli. CEl uman u CE2 juru wkoll speċifiċitajiet ta 'sottostrat distinti. Ġeneralment, hCEl jippreferi li idrolizza s-sottostrati tal-ester bi grupp alkoħoliku żgħir u grupp kbir ta 'acyl goff, bħal enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin methyl ester, u d-drogi illegali eroina u kokaina [9] . B'kuntrast, CE2 jippreferi li idrolizza l-esteri bi grupp ta 'alkoħol relattivament kbir u grupp żgħir ta' acyl, bħal irinotecan, prasugrel, capecitabine, flutamide, u fluorescein diacetate [8].

L-inibizzjoni fuq hCEs tista 'tnaqqas l-idroliżi ta' drogi sottostrat hCEs in vivo, u b'hekk timmodula l-effetti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi tagħhom. Pereżempju, clopidogrel, wieħed mill-aġenti kontra l-plejtlits l-aktar preskritti ta’ spiss, li l-maġġoranza tagħhom jistgħu jiġu idrolizzati malajr għal metabolit inattiv minn hCE1 epatiku, li proporzjon żgħir biss minnu jista’ jiġi attivat minn CYPs biex jiffurmaw 2-oxo- clopidogrel, segwit minn konverżjoni għall-metabolit attiv [11-14]. L-għoti flimkien ma’ inibituri ta’ hCE1 jista’ jimblokka parzjalment il-passaġġ idrolitiku ta’ clopidogrel, filwaqt li r-rati ta’ formazzjoni tal-metabolit attiv permezz ta’ bijoattivazzjoni medjata minn CYP se jiżdiedu, li jista’ jżid l-espożizzjoni għall-metabolit attiv ta’ clopidogrel u jsaħħaħ l-effetti tiegħu kontra l-plejtlits. Barra minn hekk, irinotecan, mediċina sottostrat ta' hCE2, jista' jwassal għal dijarea severa mdewma minħabba l-produzzjoni żejda ta' SN-38(il-metabolit idrolitiku ta' irinotecan) fil-musrana ż-żgħira, l-għoti flimkien ma' inibituri qawwija ta' hCE2 jista' jtejjeb is-CPT{{11} }} assoċjata dijarea ta' theddida għall-ħajja fil-pazjenti u b'hekk ittejjeb il-kwalità tal-ħajja tal-pazjent [15-18]. B'dan il-għan f'moħħu, ħafna inibituri ta 'hCE2 ġew żviluppati biex itaffu t-tossiċità indotta minn irinotecan jew itawlu l-half-lives ta' drogi sottostrat ta 'hCE2.

Ir-rwoli ewlenin ta 'CEs kemm fis-saħħa tal-bniedem kif ukoll fil-metaboliżmu ksenobijotiku jqajmu interess kbir fl-iskoperta ta' inibituri CEs biex jimmodulaw il-metaboliżmu endoġenu jew biex itejbu r-riżultati ta 'pazjenti amministrati mediċini ester, kif ukoll biex jevitaw riskji potenzjali ta' DDIs jew HDIs. Matul l-aħħar għaxar snin, ġie żviluppat panel ta’ sottostrati ta’ sondi ottiċi speċifiċi għall-isoforma, li ffaċilitaw b’mod qawwi l-iskrinjar u l-karatterizzazzjoni ta’ rendiment għoli ta’ modulaturi CEs u l-investigazzjonijiet dwar id-DDIs jew HDIs assoċjati mal-hCEs [19-22]. Bl-għajnuna ta 'dawn is-sottostrati ta' sonda ottika żviluppati ġodda, l-effetti inibitorji ta 'estratti tal-ħxejjex u l-kostitwenti tagħhom fuq hCEs ġew investigati tajjeb [9]. Meta wieħed iqis li l-mediċini erbali jintużaw ħafna fil-pajjiżi tal-Asja għat-trattament ta 'diversi mard fil-kliniċi, huwa meħtieġ li jiġu investigati l-interazzjonijiet metaboliċi tal-kostitwiti tal-ħxejjex mal-hCEs qabel l-użu kombinat ta' mediċini erbali u mediċini kliniċi. Bil-ħsieb li jittejjeb l-għarfien tal-qarrej dwar l-HDIs assoċjati mal-hCEs, ir-rwoli tal-hCEs fid-dispożizzjoni tad-droga, l-effetti inibitorji tal-mediċini erbali, il-potenzjali ta 'inibizzjoni, u l-mekkaniżmu ta' azzjoni tal-kostitwiti tal-ħxejjex kontra l-hCEs ġew imqassra sew f'dan reviżjoni. L-informazzjoni u l-għarfien kollha ppreżentati f’din ir-reviżjoni se jkunu ta’ għajnuna kbira għall-fehim profond tal-interazzjonijiet bejn il-kostitwenti tal-ħxejjex u l-hCEs, kif ukoll għall-kliniċisti kliniċi biex jużaw b’mod raġonevoli mediċini erbali biex itaffu t-tossiċità tad-droga assoċjata mal-hCEs jew jevitaw l-okkorrenza ta’ klinikament rilevanti. HDIs medjati mill-hCEs.

Drogi tas-sottostrat tas-CE tal-bniedem

CEs umani huma enzimi ewlenin mis-superfamilja serine hydrolase, li jikkatalizzaw b'mod effiċjenti l-idroliżi ta' varjetà ta' prodotti farmaċewtiċi li fihom ester/amide [23-25]. Huwa rikonoxxut b'mod wiesa 'li l-funzjoni tal-hCEs tista' tinfluwenza d-drogametaboliżmuu riżultati kliniċi. F'din ir-reviżjoni, aħna niddeskrivu l-mediċini sottostrat magħrufa ta 'hCE1 u hCE2 u nenfasizzaw ir-rilevanza tal-funzjonijiet tal-hCEs għall-farmakoterapija kontemporanja [26, 27].

Bħala waħda mill-aktar enzimi importanti li jimmetabolizzaw il-mediċina tal-fażi I, hCE1 hija involuta fid-detossikazzjoni tat-tossini u l-metaboliżmu tad-droga (Tabella 1). Minn naħa waħda, hCE1 timmedja l-attivazzjoni metabolika ta 'ħafna prodrugs (bħal temocapril, oseltamivir, sacubitril, eċċ. )[27. Min-naħa l-oħra, hCE1 jippromwovi l-inattivazzjoni metabolika u t-tneħħija ta 'xi mediċini esterifikati (bħal clopidogrel, methylphenidate, u kokaina, eċċ.). Studju reċenti rrapporta li klassi ġdida ta 'kontra l-kanċer promettenti

komposti fosfo-nonsterojdi,kontra-infjammatorjimediċini (fosfor-NSAIDs), huma wkoll inattivati ​​minn hCEl u hCEl inibituri se jtejbu l-effikaċja ta 'dawn il-phospho-NSAIDs kemm in vitro kif ukoll in vivo. Fir-rigward tal-hCE2, ġie rrapportat responsabbli għall-attivazzjoni ta' diversi prodrogi kontra t-tumur, pereżempju, CPT-11 u LY2334737(Tabella 1)[28]. Attwalment, ħafna fatturi inklużi mediċini, fatturi ġenetiċi, u stat ta 'mard, ġew irrappurtati jistgħu jikkawżaw differenzi ta' individwi u tessuti kemm fl-espressjoni kif ukoll fil-funzjoni ta 'hCE1 u hCE2, u jinfluwenzaw aktar ir-riżultati kliniċi ta' drogi sottostrat ta 'hCEs [29].

Il-fattur ġenetiku kien wieħed mill-fatturi studjati b'mod estensiv li jaffettwaw ir-riżultati kliniċi tal-mediċini tas-sottostrat CEs [44, 45]. Matul l-aħħar għaxar snin, numru kbir ta 'polimorfiżmi ta' nukleotide wieħed (SNPs) ġew irrappurtati fid-database NCBI SNP. Notevolment, il-frekwenzi alleli u aplotipi ta 'SNPs magħrufa wrew differenzi sinifikanti fost gruppi etniċi differenti. Pereżempju, il-varjanti D260fs u G143E kienu żewġ SNPs funzjonali importanti f'popolazzjonijiet Kawkasi, filwaqt li dawn iż-żewġ polimorfiżmi ġenetiċi CES1 ma nstabux f'popolazzjoni Koreana. S'issa, ġew irrappurtati ħafna varjanti ġenetiċi funzjonali ta' CES1 u CES2, li jistgħu jkunu assoċjati mad-differenza individwali fir-risponsi għall-farmakoterapija kontemporanja [10,46-49]. Clopidogrel huwa prodrug li ntuża ħafna biex jinibixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Wara amministrazzjoni orali, aktar minn 85 fil-mija ta 'clopidogrel jista' jiġi idrolizzat malajr għall-aċidu karbossiliku tiegħu (metabolit inattiv) minn hCE1.Zhu et al. Irrapporta li l-varjanti CES1 G143E u D260fs naqqsu l-attività ta 'hCE1, li ddgħajjef il-metaboliżmu ta' clopidogrel [46][10]. L-aspirina hija aġent kontra l-plejtlits li jintuża ta’ spiss għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti ċerebrovaskulari u kardjovaskulari. L-aspirina hija wkoll mediċina sottostrat CEs li hija prinċipalment idrolizzata minn CE2 gastrointestinali biex tifforma l-metabolit idrolitiku attiv tagħha. Tang et al. irrapporta li l-varjant CES2 A139T naqqas l-attività umana CES2 u b'hekk naqas l-idroliżi tal-aspirina [46]. L-assoċjazzjoni bejn l-SNPs fil-ġene uman CES2 u l-idroliżi CPT-11 ġiet irrappurtata wkoll [48,50]. Fost voluntiera Ġappuniżi, il-varjanti CES2 rs72547531 u rs72547532 kienu assoċjati ma 'attività CE2 umana mnaqqsa u attività ta' idroliżi CPT-11 mnaqqsa in vivo. [48] ​​Barra minn hekk, l-istatus tal-marda jista' wkoll jaffettwa l-espressjoni jew il-funzjoni tal-CEs u r-rispons għall-mediċina. Xu et al ġabru u analizzaw 18-il tip ta 'tumuri, sabu 2 tipi (tumur tal-marrara u limfoma) ma esprimewx hCE2, 5 tipi esprimew hCE2 dgħajjef, u 11-il tip esprimew livelli ta' hCE2 moderati għal għoljin. Barra minn hekk, il-proteina CE2 kienet varjabbli ħafna fost il-kampjuni tal-fwied, b'firxa ta' 15-darbiet fiċ-ċitosol u firxa ta' 3-darbiet fil-frazzjonijiet tal-mikrosomi. Aktar importanti minn hekk. L-espressjoni tal-proteina hCE2 mikrosomali tal-fwied kienet korrelata b'mod sinifikanti mal-attivazzjoni tal-irinotecan għal SN -38 [51]. LY2334737 huwa prodrug orali tal-aġent kontra l-kanċer klinikament effikaċi, gemcitabine. L-idroliżi ta 'LY2334737 għal gemcitabine hija medjata minn hCE2. Studju reċenti wera li l-espressjoni ċellulari ta' hCE2 tagħti sensittività għall-prodrug [43]. Peress li dawn iż-żewġ enzimi għandhom rwoli kruċjali fl-idroliżi ta 'varjetà ta' esteri endoġeni u mediċini li fihom ester, l-inibizzjoni qawwija fuq CEs umani tista 'tnaqqas l-idroliżi tas-sottostrati CEs, li tista' taffettwa l-proprjetajiet farmakokinetiċi tagħhom u b'hekk tagħti bidu għal mediċina/ħxejjex aromatiċi potenzjali. -interazzjonijiet tad-droga.

CES medjat interazzjonijiet herb-droga

Bħala klassi importanti waħda ta 'enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina tal-fażi I, l-hCEs għandhom rwol ewlieni fid-detossikazzjoni tat-tossini u l-metaboliżmu tad-droga. Peress li l-attività katalitika ta 'CEs ġiet irrappurtata li taffettwa l-effikaċja u r-riżultati kliniċi ta' bosta mediċini esterifikati, inibizzjoni qawwija tal-hCEs minn ingredjenti tal-ħxejjex tista 'tirriżulta f'interazzjonijiet erba' mediċini. Għalhekk, l-estratti tal-ħxejjex jew il-kostitwiti tal-ħxejjex irrappurtati li juru inibizzjoni qawwija lejn CEs huma miġbura fil-qosor u diskussi fit-taqsima li ġejja.

Estratti veġetali b'attività ta 'inibizzjoni ta' CEs

Numru ta 'studji investigaw l-effetti inibitorji ta' estratti tal-ħxejjex fuq l-attività tal-hCEs. L-estratti tal-ħxejjex li juru effetti inibitorji fuq l-hCEs huma elenkati fit-Tabella 2. White Mulberry Root-bark (WMR) hija erbali Ċiniżi li jittieklu użati għat-trattament ta 'infjammazzjoni, nefrite u ażma. L-estratt etanoliku minn WMR wera effetti inibitorji qawwija kontra hCE2 u l-valur IC50 30.32 ug/mL【52】. L-estratt mhux raffinat ta 'Fructus Psoraleae (FP) wera wkoll effett inibitorju sinifikanti lejn idroliżi FD medjata minn hCE2-, u l-attività katalitika ta' hCE2 setgħet tiġi inibita kompletament f'konċentrazzjoni ta '12 ug/mL filwaqt li l-estratt ta' etanol ta 'FP wera effetti inibitorji relattivament dgħajfa lejn hCEI bl-istess doża. L-effetti inibitorji fuq hCE2 minn estratti differenti ta 'Salvia miltiorrhiza ("Danshen") ippreparati bl-użu ta' ilma sħun, aċetun, jew 56 fil-mija etanol. Kif miġbur fil-qosor fit-Tabella 2, l-estratti tas-solvent organiku ta 'għeruq "Danshen" urew l-aktar inibitorju b'saħħtu lejn hCE2 bil-valur IC50 determinat baxx sa 160 ng/ml [53], li jissuġġerixxi li inibituri qawwija ta' hCE2 huma preżenti fl-aċetun jew etanoliku"Danshen". estratti tal-għerq. Ta 'min jinnota li l-estratt tal-aċetun ta' "l-għerq ta 'Danshen", aħna kapaċi nnaqqsu s-sensittività taċ-ċelloli U373G li jesprimu hCE2 għal irinotecan, li jissuġġerixxi li l-inibituri ta' hCE2 minn "għerq ta 'Danshen" huma permeabbli għaċ-ċelluli u jistgħu jimmodulaw SN{{ 22}} produzzjoni in vivo. Studju ieħor sab li St John's wort, cohosh iswed, u estratt ta 'għeruq tal-ġinġer jistgħu potenzjalment jinibixxu l-bijotrasformazzjoni medjata minn CEs ta' irinotecan. Kif muri fit-Tabella 2, il-inibizzjonikapaċitàminn dawn l-estratti tal-ħxejjex ġie kklassifikat bħala cohosh iswed > Ġinġer > St John's wort [54]. Barra minn hekk, Li et al ġabru u evalwaw b'mod sistematiku l-effetti inibitorji ta '100 estratt tal-ħxejjex fuq hCE2 bl-użu ta' FD bħala sottostrat tas-sonda (Tabella 3), li jipprovdu informazzjoni importanti għal aktar studju dwar il-kostitwiti tal-ħxejjex b'hCEs.inibizzjoniattività [55].

Inibizzjoni ta 'kostitwixxi erbali fuq CEs umani

Flavonojdi. Flavonoids huma komposti polifenoliċi li huma mqassma b'mod wiesa 'f'ħxejjex, frott u xorb, bħat-tè u l-inbid, li jissodisfaw proprjetajiet farmakoloġiċi. Studji reċenti wrew li xi flavonoids naturali, inklużi 5,6-dihydroxyflavone, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin u apigenin 7-O-methyl ether, huma inibituri qawwija kontra hCE2 [56], filwaqt li nevadensin, abbundanti jikkostitwixxu naturali minn Lysionotus pauciflorus Maxim., Huwa inibitur relattivament speċifiku ta 'hCE1 [57]. Sun et al sabu l-ingredjenti ewlenin ta 'FP, inklużi neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin, u bavachinin urew inibizzjoni qawwija lejn l-attività ta' hCE1 b'mod dipendenti fuq id-doża [58]. Li et al irrappurtaw li l-maġġuri jikkostitwixxu f'Fructus Psoraleae, isobavachalcone, inklużi neobavaiso flavone, bavachinin, cortisol A, u bakuchiol jistgħu jinibixxu b'mod qawwi l-idrolisi FD medjata minn hCE 2-f'HLM [55]. Kemm Lineweaver-Burk kif ukoll Dixon plots wrew li dawn il-ħames flavonoids naturali kontra hCE2 f'HLM ħadmu bħala inibitur mhux kompetittiv kontra l-idroliżi FD medjata minn hCE2-f'HLM, bil-K; valuri evalwati bħala 3.89 μM, 1.64 μM, 1.12μM, 0.62μM, u 2.12 μM, rispettivament. Liu et al identifikaw u kkaratterizzaw il-flavonoids ewlenin fil-White Mulberry Root-bark huma inibituri tal-hCE2 li jseħħu b'mod naturali, bl-użu ta 'analiżi kimika tal-marki tas-swaba' flimkien ma 'assaġġi ta' inibizzjoni tal-hCE2 [52]. Fuq il-bażi ta 'ħinijiet ta' żamma LC, data spettrali UV u MS, tliet tikkostitwixxi maġġuri fl-White Mulberry Root-qoxra huma identifikati b'mod effiċjenti bħala SD (sanggenone D), KG (kuwanon G), u SC (sanggenone C). Il-valuri wkoll ta 'SD, KG, u SC kontra CE2 f'HLM ġew evalwati bħala 1.09 uM, 1.14uM, u 1.02 uM, rispettivament 52]. Dawn is-sejbiet huma utli ħafna għall-kimiċi mediċinali biex ifasslu u jiżviluppaw inibituri tal-hCE2 tat-tip flavonoid aktar potenti u selettivi ħafna [64].

Triterpenojdi. It-triterpenojdi huma grupp divers ta 'prodotti naturali b'distribuzzjoni wiesgħa, diversità kimika għolja, u proprjetajiet farmakoloġiċi importanti. Zou et al ġabru serje ta 'triterpenoids naturali u ttestjaw tagħhominibitorjueffettikontra CEs bl-użu ta 'D-luciferin methyl

(DME), u ester 6,8-dikloro-9,9-dimetil-7-oxo-7,9-dihydropyridine-2-il benzoate (DDAB) bħala substrat ottiku speċifiku għal hCE1, u hCE2, rispettivament. Wara l-iskrining ta 'dawn it-triterpenoids naturali, l-aċidu oleanoliku (OA) u l-aċidu ursoliku (UA) instabu b'effetti inibitorji qawwija fuq hCEI filwaqt li wrew effetti inibitorji dgħajfa fuq hCE2 [59]. Tnax-il triterpenojdi protostane ġdid u għaxar magħrufa ġew iżolati mir-riżoma ta' Alismaorientale, filwaqt li erbgħa minnhom (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) wrew attivitajiet inibitorji moderati u kienu selettivi lejn l-enzimi hCE2, b'valuri ICs ta '8.68,4.72,4.58, u 2.02 μM, rispettivament 【65】. Barra minn hekk, il-kinetika ta' inibizzjoni ta' Alismanol F lejn l-idroliżi tal-hCE2-medjata4-benzoyl-N-butyl{-1,8-naphtalimide (MPN), u l-K; valur ġie determinat baxx daqs 1.76 μM bl-użu ta 'mudell ta' inibizzjoni mħallta.

L-aċidi grassi huma preżenti f'ħafna estratti tal-ħxejjex. Xogħol reċenti rrapporta l-inibizzjoni tal-attività tal-hCEs bl-użu ta 'monoċiti/makrofaġi THP1 u hCEs minn aċidi grassi. Crow et al. sabet li l-aktar aċidi grassi li jseħħu b'mod naturali inibixxu bil-qawwa l-attivitajiet idrolitiċi ta 'hCE1, bil-valuri IC50 fil-medda mikromolar, u aċidi grassi mhux saturati murija aħjarinibitorjueffettifuq hCE1 minn dawk saturati, iżda ma wrewx inibizzjoni qawwija lejn hCE2 (Tabella 4). Fost dawn l-aċidi grassi ttestjati, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic acid (aċidu arakidoniku, C20: 4 ω6) wera l-aktar effetti inibitorji qawwija lejn hCE1, b'valur IC50 2 µM [60].

Oħrajn Minbarra l-komposti msemmija hawn fuq, ġew irrappurtati wkoll komposti oħra b'kapaċità ta 'inibizzjoni ta' carboxylesterase. Wang et. al kiseb glycosides fenoliċi u monoterpenoids mill-għeruq ta 'Euphorbia bracteolate, kollha kemm huma wrew l-effett inibitorju kontra hCE2 permezz ta' bioassay ta 'fluworexxenza bbażata fuq MPN in vitro, bl-iżjed inibitur b'saħħtu scopoletin-7-O{- -d-( 6'-galloyl)-glucopyranoside (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, kompost naturali naphthoquinone derivat mill-ħaxix Lithospermumerythrorhizon, huwa użat ħafna għall-attivitajiet farmakoloġiċi varji tiegħu. Studju reċenti juri li shikonin jinibixxi b'mod sinifikanti l-attività ta 'CE2 meta FD u NCEN jintużaw bħala sottostrati [62]. Investigazzjoni kimika ta 'l-għeruq ta' Euphorbia ebracteolate identifikat tmintax-il diterpenoid u glikosidi u ħafna minnhom urew effetti inibitorji moderati kontra hCE2 [63]. Studji reċenti wrew li xi tanshinones huma inibituri qawwija ta' hCEs kemm lejn hCE1 kif ukoll lejn hCE2 in vitro, bħal tanshinone IIA u tanshinone I. Sadanittant, il-kapaċità tagħhom li jaffettwaw l-inibizzjoni intraċellulari ta' hCE2 ġiet ttestjata bl-użu ta' 4-methylumbelliferone acetate ({{20 }}MUA) bħala sottostrat. Bl-użu ta' ċelloli li jesprimu hCE2, tanshinone IIA u tanshinone I kien ippruvat li setgħu jnaqqsu s-sensittività taċ-ċelloli għal CPT-11, minħabba t-tnaqqis tal-produzzjoni ta' SN-38 [53]. Xogħol reċenti wera li tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone, u cryptotanshinone kienu kollha inibizzjoni irriversibbli ta 'hCEs u jistgħu jinattivaw CEs umani kemm in vitro kif ukoll f'sistemi ta' kultura taċ-ċelluli u jistgħu jimmodulaw il-metaboliżmu tad-droga esterifikata oseltamivir [64].

Konklużjoni u perspettivi futuri

Matul l-aħħar għaxar snin, ir-rwoli ewlenin tal-hCEs fl-idroliżi ta 'varjetà ta' esteri endoġeni u ksenobijotiċi ġew investigati tajjeb. Meta wieħed iqis ir-rwoli kruċjali tal-hCEs fil-metaboliżmu kemm endoġenu kif ukoll ksenobijotiku, huwa meħtieġ li jiġu evalwati l-effetti regolatorji ta’ mediċini kliniċi u mediċini erbali fuq l-hCEs, u li jitbassru l-effetti potenzjali ta’ benefiċċju jew mhux mixtieqa ta’ interazzjonijiet ħwawar-endobijotiċi assoċjati mal-hCEs jew interazzjonijiet ħwawar-endobijotiċi. interazzjonijiet tad-droga (HDIs). Matul l-aħħar għaxar snin, il-bijokimiċi għamlu avvanz sinifikanti fl-iżvilupp ta 'ottika prattika u speċifika

sottostrati għall-individwazzjoni ta’ hCE1 jew hCE2 f’sistemi bijoloġiċi kkumplikati [66-69], li jiffaċilitaw bil-qawwa screening u karatterizzazzjoni ta’ rendiment għoli ta’ modulaturi ta’ hCE1 (bħal inibituri, inattivaturi, simulaturi u indutturi) u investigazzjonijiet ulterjuri dwar HDIs assoċjati mal-hCEs . B'dawn is-substrati tas-sonda fl-idejn, l-assaġġi ta 'inibizzjoni jew induzzjoni ta' estratti veġetali jew kostitwiti veġetali fuq hCEs fi preparazzjonijiet tat-tessuti jew sistemi ħajjin jistgħu jsiru b'mod aktar konvenjenti u effiċjenti. Sa issa, instabu varjetà ta 'estratti tal-ħxejjex u kostitwiti tal-ħxejjex b'attività ta' inibizzjoni tal-hCEs. Madankollu, ħafna mill-investigazzjonijiet preċedenti dwar l-inibizzjoni tal-hCEs saru fil-mikrosomi tal-fwied, u l-kapaċità tal-ħxejjex kollha rappurtati tikkostitwixxi li jimmiraw l-hCEs intraċellulari u l-qawwa tagħhom kontra l-hCEs fis-sistemi ħajjin ma ġewx investigati sew. Għalhekk, huwa meħtieġ b'mod urġenti li jinbnew metodi aktar prattiċi għall-iskrinjar u l-karatterizzazzjoni tal-effetti inibitorji ta 'kostitwiti tal-ħxejjex li jimmiraw hCEs intraċellulari f'sistemi ħajjin jew in vivo [70]. Għal dawk l-estratti tal-ħxejjex b'attività qawwija ta 'inibizzjoni tal-hCEs, huwa meħtieġ li jiġu identifikati aktar l-inibituri naturali ewlenin mill-ħxejjex aromatiċi. F'dawn il-każijiet, l-analiżi tal-marki tas-swaba 'kimiċi għandha tintuża flimkien ma' testijiet ta 'inibizzjoni bbażati fuq il-fluworexxenza, strateġija bħal din intużat b'suċċess biex tidentifika u tikkaratterizza l-inibituri ta' hCE2 li jseħħu b'mod naturali f'diversi mediċini erbali [55]. Barra minn hekk, biex jitbassru aħjar l-HDIs assoċjati mal-hCEs klinikament rilevanti, huwa ferm meħtieġ li titwettaq estrapolazzjoni in vitro-in vivo (IVIVE) bl-użu ta’ dejta affidabbli kemm dwar il-bnedmin kif ukoll dwar l-inibituri tal-hCEs, inklużi l-parametri fiżjoloġiċi tal-pazjenti partikolari, il-farmakokinetika. data, u kostanti ta' inibizzjoni ta' inibituri ewlenin ta' hCEs fit-tessuti umani. Meħuda flimkien, id-dejta disponibbli bħalissa titlob studji aktar fil-fond dwar interazzjonijiet ħwawar-endobijotiċi assoċjati mal-hCEs jew interazzjonijiet ħwawar-droga (HDIs), bħall-funzjonijiet bijoloġiċi tal-hCEs fil-metaboliżmu endoġenu, ir-rilevanza tal-hCEs għall-mard tal-bniedem, il- rispons ta 'inibituri ta' hCEs fuq CEs mammiferi minn speċi varji, kif ukoll l-interazzjonijiet bejn hCEs u l-ligandi tagħhom. Dawn l-istudji kollha se jkunu ta’ għajnuna kbira għal aktar investigazzjonijiet dwar HDIs assoċjati mal-hCEs u l-konsegwenzi possibbli.

Referenzi

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bijoattivazzjoni ta' kostitwenti veġetali: twissijiet sempliċi fis-sistema kumplessa.Opinjoni esperta.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Avversi . Ir-Reazzjonijiet tad-Droga (ADRs) huma Assoċjati kemm ma' Interazzjonijiet Droga-Droga u kemm Drogi-Mard f'Outpatients Anzjani Fraġli, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-drug interactions -A review literature, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Interazzjonijiet ħwawar-droga: ħarsa ġenerali lejn l-evidenza klinika, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Valutazzjoni tal-Induzzjoni tal-Enżima Cyp450 f'Epatoċiti Umani Frisk: Tqabbil tal-Linji Gwida tal-Fda u Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al.Tbassir ta 'interazzjonijiet droga-mediċina bbażati fuq l-inibizzjoni bl-użu ta' auriscope ADME/DDI (R)knowledge base minn data in vitro u in vivo. Studju ta' każ dwar sottostrati ta' sonda in vivo rakkomandati mill-FDA, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Metaboliżmu aberranti tal-lipidi jfixkel l-omeostażi tal-kalċju li jikkawża stress tar-retikulu endoplasmiku tal-fwied fl-obeżità, Natura 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Profiling fenotipiku integrat u bbażat fuq l-attività jgħaqqad lil Ces3 mal-obeżità u d-dijabete, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxilesterases tal-bniedem: reviżjoni komprensiva. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I bħala Determinant tal-Metaboliżmu u l-Attivazzjoni ta' Clopidogrel, Ġurnal tal-Farmakoloġija u Terapewtika Sperimentali 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Effetti tal-Varjanti Ġenetiċi fuq l-Espressjoni tal-Ġene tal-Carboxylesterase 1, u l-Farmakokinetiċi u l-Effetti Kontra l-plejtlets ta' Clopidogrel, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al.Potenzjal ta' Interazzjoni Metabolika bejn Clopidogrel u Aġenti Antidijabetiċi Sulfonylurea: Effetti fuq il-Bijoattivazzjoni ta' Clopidogrel, Farmakoloġija 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetiċi ta' clopidogrel f'voluntiera Ċiniżi b'saħħithom Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J.Identifikazzjoni tal-Involviment Sinifikanti u r-Rwol Mekkanistiku ta' CYP3A4/5 fil-Bijoattivazzjoni ta' Clopidogrel.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A,et al. Metaboliżmu tas-CPT-11 fid-demm, il-bili u l-awrina f'pazjenti bil-kanċer, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. L-espressjoni żejda ta' carboxylesterase-2 tirriżulta f'effikaċja msaħħa tal-inibitur ta' topoisomerase I, irinotecan (CPT11). għal majeloma multipla, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Carboxilesterase uman imtejjeb għal terapija ta' enżimi/prodrogi b'CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Il-metaboliżmu in vitro ta' irinotecan (CPT-11) minn carboxylesterase u beta-glucuronidase f'tumuri tal-kolorektum uman.,J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Senser bijoluminixxenti għal sejbien selettiv u sensittiv ħafna ta 'carboxilesterase uman 1 f'kampjuni bijoloġiċi kumplessi, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Sonda fluworexxenti ta 'tul ta' mewġ twil selettiva ħafna għall-iskoperta ta 'carboxilesterase umana 2 u l-applikazzjonijiet bijomediċi tagħha, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Sonda ESIPT fluworexxenti selettiva ħafna għad-detezzjoni tal-Bniedem carboxylesterase 2 u l-applikazzjonijiet bijoloġiċi tagħha, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. A Two-Photon Ratiometric Fluorescent Probe for Imaging Carboxylesterase 2 in Living Cells and Tissus, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Dominji ta' lokalizzazzjoni ċellulari ta' fenek u carboxylesterase uman: Influwenza fuq il-metaboliżmu ta' irinotecan (CPT-11) mill-enzima tal-fenek, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxylesterases tal-Bniedem: Aġġornament dwar CES1, CES2, u CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struttura, funzjoni u regolazzjoni ta' carboxylesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Carboxylesterases tal-Bniedem u r-rwol tagħhom fil-metaboliżmu ksenobijotiku u endobijotiku, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struttura u proprjetajiet katalitiċi ta 'isożimi ta' carboxylesterase involuti fl-attivazzjoni metabolika ta 'prodrugs, Molekuli 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxylesterase in the Oral Assorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Regolamenti ta 'Xenobijotiċi u Endobijotiċi fuq Carboxylesterases: Reviżjoni Komprensiva, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Metaboliżmu tad-Droga In Vitro mill-Bniedem Carboxylesterase 1 b'Focus fuq Inibituri tal-Enżimi li jikkonvertu l-Angiotensin, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Kinetika Allosterika tal-Bniedem Carboxylesterase 1: Differenzi ta 'Speċi u Varjabilità Interindividwali, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril huwa attivat b'mod selettiv minn carboxylesterase 1 (CES1) fil-fwied u l-attivazzjoni hija affettwata minn varjazzjoni ġenetika CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Methylphenidate huwa idrolizzat b'mod stereoselettiv minn carboxylesterase uman CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Reazzjoni ta 'markatur selettiva ħafna għall-kejl tal-attività ta' carboxylesterase uman 1 f'kampjuni bijoloġiċi kumplessi, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Il-Methemoglobinemia Indotta minn Prilocaine u Lidocaine hija kkawżata minn Carboxylesterase-, CYP2E1-, u CYP3A4-Attivazzjoni Metabolika Medjata, Metaboliżmu u Dispożizzjoni tad-Droga 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Effetti tal-Alkoħol fuq il-Metaboliżmu tad-Droga Carboxylesterase tal-Bniedem, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. L-irbit u l-idroliżi ta' meperidine minn carboxylesterase tal-fwied uman hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Idroliżi ta' capecitabine għal 5'-deoxy-5-fluorocytidine minn carboxylesterases umani u inibizzjoni minn loperamide, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Analiżi bijokimika u molekulari ta 'idroliżi medjata minn carboxylesterase ta' kokaina u eroina, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Il-bijotrasformazzjoni ta 'prasugrel, thienopyridine ġdid il-prodrug, mill-carboxilesterases umani 1 u 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Evalwazzjoni In Vitro ta 'Effetti Inibitorji ta' Drogi Antidijabetiċi u Anti-iperlipidemiċi fuq Attivitajiet Carboxylesterase tal-Bniedem, Metaboliżmu u Dispożizzjoni tad-Droga 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Arylacetamide Deacetylase tal-Bniedem Huwa Enżima Prinċipali fl-Idroliżi tal-Flutamide, Metaboliżmu tad-Droga u Dispożizzjoni 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Carboxylesterase tal-Bniedem -2 Idrolizza l-Prodrug ta 'Gemcitabine (LY2334737) u Tagħti Sensittività għall-Prodrug għaċ-Ċelloli tal-Kanċer, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Assoċjazzjoni tal-ġenotipi carboxylesterase 1A mal-farmakokinetika tal-irinotecan f'pazjenti bil-kanċer Ġappuniżi, British journal of clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Polimorfiżmi funzjonali fil-ġene carboxylesterase1A2 (CES1A2) jinvolvi siti ta' rbit speċifiċi ta' proteina 1 (Sp1), Komunikazzjonijiet ta' riċerka bijokimika u bijofiżika 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. L-aġenti kontra l-plejtlits aspirina u clopidogrel huma idrolizzati minn carboxylesterases distinti, u clopidogrel huwa transesterifikazzjoni fil-preżenza ta 'alkoħol etiliku, Ġurnal ta' Farmakoloġija u Terapewtika Sperimentali 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Assoċjazzjoni ta' Attivazzjoni ta' Oseltamivir b'Polimorfiżmi Ġenetiċi ta' Sess u Carboxylesterase 1, Bażiku

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Karatterizzazzjoni funzjonali ta 'tliet polimorfiżmi nukleotidi singoli li jseħħu b'mod naturali fil-ġene CES2 li jikkodifika carboxylesterase 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Assoċjazzjoni tal-ġenotipi carboxylesterase 1A mal-farmakokinetika tal-irinotecan f'pazjenti bil-kanċer Ġappuniżi, British journal of clinical pharmacology 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Polimorfiżmu tal-ġene Carboxylesterase 1 u rispons ta 'methylphenidate fl-ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Carboxilesterase uman 2 huwa komunement espress fit-tessut tat-tumur u huwa korrelatat ma 'attivazzjoni ta' irinotecan, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Identifikazzjoni u karatterizzazzjoni ta 'inibituri li jseħħu b'mod naturali kontra carboxylesterase uman 2 f'White Mulberry Root-bark, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulazzjoni tal-Metaboliżmu tad-Droga Esterifikati minn Tanshinones minn Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Ġurnal tal-Prodotti Naturali 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Effetti ta 'supplimenti tal-ħxejjex fuq il-bijoattivazzjoni ta' aġenti kimoterapewtiċi, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae fih komposti naturali b'effetti inibitorji qawwija lejn carboxylesterase uman 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Karatterizzazzjoni u studji ta 'relazzjoni struttura-attività ta' flavonoids bħala inibituri kontra carboxylesterase uman 2, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin huwa inibitur selettiv naturali ta 'carboxilesterase uman 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Imġieba ta 'inibizzjoni tal-ingredjenti ta' Fructus psoraleae lejn carboxylesterase uman 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Interazzjonijiet ta 'stabilizzaturi UV benzotriazole ma albumina tas-serum uman: Intuwizzjonijiet atomiċi żvelati minn bijosensuri, spettroskopji u simulazzjonijiet ta' dinamika molekulari, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. Inibizzjoni tal-attività carboxylesterase ta 'monoċiti/makrofaġi THP1 u carboxylesterase uman rikombinanti 1 minn ossisteroli u aċidi grassi, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Glikożidi fenoliċi u monoterpenojdi mill-għeruq ta 'Euphorbia ebracteolate u l-bijoattività tagħhom, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Żvilupp ta 'prodrug etoposide għal terapija doppja ta' prodrug-enzyme antitumorali, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenojdi mill-għeruq ta 'Euphorbia ebracteolate u l-effetti inibitorji tagħhom fuq carboxylesterase uman 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Inibizzjoni Irriversibbli tal-Bniedem Carboxylesterases minn Tanshinone Anhydrides Iżolati minn Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostane Triterpenoids mir-Riżoma ta 'Alisma Orientale Wirja Effetti Inibitorji fuq Carboxylesterase tal-Bniedem 2, Ġurnal ta' Prodotti Naturali 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Progress reċenti fl-iskoperta ta 'inibituri naturali kontra carboxylesterases umani. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Inibituri tal-karboxylesterase: aġġornament, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Metaboliżmu komparattiv ta 'DDAO benzoate fil-mikrosomi tal-fwied minn speċi varji. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Sonda fluworexxenti qrib infra-aħmar selettiva ħafna għal carboxylesterase 2 u l-applikazzjonijiet tal-bijoimmaġni tagħha fiċ-ċelloli ħajjin u l-annimali. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Valutazzjoni ta 'l-effetti inibitorji ta' piretrojdi kontra carboxylesterases umani. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.