Parti Ⅰ:Bijomarkaturi ta' Mard tal-Kliewi Akut U Kroniku

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Astratt:Il-paradigma unidimensjonali attwali takliewimardl-iskoperta hija inkompatibbli mal-kumplessità u l-eteroġeneità tal-patoloġija renali. Id-dijanjosi tal-mard tal-kliewi ffokat fil-biċċa l-kbira fuq il-filtrazzjoni glomerulari, filwaqt li l-valutazzjoni tas-saħħa tubulari tal-kliewi kienet notevolment assenti. Wara insult, iċ-ċelloli tubulari tal-kliewi jgħaddu minn kaskata ta 'risponsi ċellulari li jirriżultaw fil-produzzjoni u l-akkumulazzjoni ta' proteini ta 'piż molekulari baxx fl-awrina u fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Avvanzi moderni fl-analiżi molekulari u l-proteomika ppermettew l-identifikazzjoni u l-kwantifikazzjoni ta 'dawn il-proteini bħala bijomarkaturi għall-valutazzjoni u l-karatterizzazzjoni tal-mard tal-kliewi. F'din ir-reviżjoni, aħna nenfasizzaw bijomarkaturi promettenti tas-saħħa tubulari tal-kliewi li għandhom bażi qawwija fil-patofiżjoloġija tal-mard tal-kliewi. Dawn il-bijomarkaturi ġew applikati għal diversi settings kliniċi speċifiċi mill-ispettru ta 'akut sakronikakliewimardjuri l-potenzjal li titjieb il-kura tal-pazjent.

Kliem ewlieni:bijomarkaturi; akutakliewikorriment; AKI; kronikakliewimard; CKD;kliewi

INTRODUZZJONI

Mard tal-kliewihuma kumplessi u eteroġenji. Madankollu, valutazzjoni klinika ta 'kliewimardtiddependi fil-biċċa l-kbira fuq il-glomerulus, l-unità speċjalizzata tal-filtrazzjoni tal-kliewi. Din il-paradigma unidimensjonali tillimita d-dijanjosi u t-trattament tal-mard tal-kliewi, li l-konsegwenzi tiegħu jidhru faċilment: It-tnejnmard tal-kliewi akut u kronikuikomplu jaqbżu l-ġestjoni klinika u huma dejjem aktar rikonoxxuti bħala problemi tas-saħħa globali sinifikanti (1). U minħabba li dawn il-kundizzjonijiet jinstabu tard wisq fil-kors tal-marda, ma kien hemm l-ebda trattament effettiv żviluppat biex jimminimizzakliewikorriment, jibdlu l-kors tal-marda, jew jillimitaw il-morbidità u l-mortalità assoċjati.

Speċifikament, id-dijanjosi tal-mard tal-kliewi bbażat ruħha fuq il-krejatinina fis-serum, prodott tat-tqassim tal-krejatin u l-fosfokreatina, li fil-biċċa l-kbira huwa ffiltrat liberament mill-glomerulus. Aċċessibbli u affordabbli, il-krejatinina tas-serum baqgħet l-istandard tad-deheb għal kważi seklu, minkejja l-ħafna limitazzjonijiet rikonoxxuti sew bħala markatur indirett ta 'ħsara fil-kliewi, inkluż skoperta mdewma ta' korriment (Tabella 1) (2, 3). Barra minn hekk, il-krejatinina fis-serum tista 'tiżdied fin-nuqqas ta' korriment glomerulari jew tubulari u tista 'tiġi l-istess taħt kundizzjonijiet ta' korriment tubulari sinifikanti, partikolarment meta l-pazjenti jkollhom funzjoni sottostanti tajba tal-kliewi u riżerva sinifikanti tal-kliewi (4-6).

Biex tindirizza dawn il-limitazzjonijiet, ir-riċerka li tuża teknoloġiji ġodda ffukat fuq l-identifikazzjoni ta’ markaturi strutturali ta’ ħsara tubulari tal-kliewi fl-awrina jew ċirkolazzjoni sistemika li huma prodotti direttament mill-kliewi jew li jinbnew bħala riżultat ta’ disfunzjoni taċ-ċelloli tubulari wara ħsara fil-kliewi (7–). 10). Marbuta mal-patofiżjoloġija takliewikorriment, dawn il-bijomarkaturi tas-saħħa tubulari jistgħu jippermettu skoperta bikrija, identifikazzjoni tal-post tal-korriment, dixxerniment etjoloġiku, u tbassir pronjostiku ta'kliewimard. Fil-fatt, il-karatterizzazzjoni takliewitubulijista’ jkun partikolarment importanti. Il-maġġoranza l-kbira tan-nefqa tal-enerġija tal-kliewi hija ddedikata għall-manutenzjoni omeostatika tal-funzjonijiet mhux glomerulari tal-kliewi, u studji reċenti wrew li l-pronjosi ta'kliewimardanki jekk glomerulari fl-oriġini (11) hija dipendenti fuq il-firxa tal-fibrożi tubulointerstizjali. F'din ir-reviżjoni, aħna nenfasizzaw bijomarkaturi promettenti tal-kliewi li għandhom bażi qawwija fil-patofiżjoloġija tal-ħsara fil-kliewi (12). Dawn il-bijomarkaturi ġew investigati f'diversi etjoloġiji ta 'korriment akut tal-kliewi (AKI) u aktar reċentement estendew f'diversi preżentazzjonijiet ta' mard kroniku tal-kliewi (CKD). Aħna nippreżentaw ir-riżultati tal-applikazzjonijiet ta 'tali bijomarkaturi f'diversi settings kliniċi speċifiċi mill-ispettru ta' mard tal-kliewi akut għal kroniku, li juri l-wisa 'ta' applikazzjonijiet kliniċi ta 'dawn il-bijomarkaturi.

Il-mard tal-kliewi akut u kroniku huwa problema globali ewlenija tas-saħħa

BIJOMARKERS TAS-SAĦĦA TUBULARI TAL-KLIEI

Ħafna mir-riċerka fil-qasam tal-bijomarkaturi tal-kliewi bdiet b'investigazzjonijiet ta 'AKI, kundizzjoni li fiha l-krejatinina fis-serum tista' ma tkunx fi stat fiss; għalhekk, bijomarkaturi li huma korrelatati mill-qrib ma 'korriment veru tat-tessut tal-kliewi, simili għal troponin għat-tessut tal-qalb, ikunu speċjalment importanti għall-iskoperta ta' insulti akuti għall-kliewi. Ġew identifikati varjetà ta 'bijomarkaturi tas-saħħa tubulari tal-kliewi f'mudelli ta' annimali u studji kliniċi li jistgħu jiġu lokalizzati għal porzjonijiet speċifiċi tan-nephron u jirrappreżentaw reazzjonijiet mekkanistiċi distinti fil-proċess ta 'korriment fil-kliewi. Bħala indikaturi diretti tal-patoloġija tal-kliewi, dawn il-bijomarkaturi jistgħu jindirizzaw il-limitazzjonijiet tal-krejatinina fis-serum. Diversi bijomarkaturi tal-kliewi studjati sew huma ppreżentati b'ħarsa ġenerali fiżjoloġika wiesgħa, kategorizzati skont il-lokalizzazzjoni u l-mekkaniżmu tal-ħsara (Figuri 1 u 2). Dawn il-bijomarkaturi jipprovdu lenti fil-kumplessità tal-patoġenesi tal-ħsara fil-kliewi u l-eteroġeneità li mhix maqbuda b'mod adegwat mill-approċċi attwali biex tikkaratterizza u tikkura l-mard tal-kliewi.

Bijomarkaturi ta' Korriment Tubulari

Bħala tweġiba għall-ħsara inizjali, iċ-ċelloli epiteljali tubulari jgħaddu minn bidliet sottili u jirrilaxxaw proteini speċifiċi fl-awrina u fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Neutrophil gelatinase-assoċjat lipocalin (NGAL), magħruf ukoll bħala lipocalin 2 (LCN2), huwa glikoproteina marbuta ma 'matrix metalloproteinase-9 fin-newtrofili umani u hija waħda mill-bijomarkaturi tal-kliewi l-aktar studjati. Hija proteina 25-kDa li tappartjeni għas-superfamilja tal-lipokalin, li hija involuta fit-trasport ta 'sustanzi idrofiliċi permezz ta' membrani biex tinżamm l-omeostasi ċellulari (13). Permezz ta 'siderofori batteriċi li jorbtu u ħadid li sekwestra, NGAL jinibixxi t-tkabbir batterjali u huwa importanti fid-difiża tal-ospiti kontra patoġeni li jeħtieġu l-akkwist tal-ħadid għas-sopravivenza. NGAL huwa espress f'diversi tessuti fil-ġisem, bħall-pulmun, il-passaġġ gastrointestinali, il-fwied u l-kliewi (14), u huwa indott b'mod notevoli f'ċelluli epiteljali mweġġa 'bi rispons għal korriment, infjammazzjoni u trasformazzjoni neoplastika (14). Għalhekk, filwaqt li kemm l-NGAL fil-plażma kif ukoll l-awrina ġew investigati bħala bijomarkaturi promettenti ta 'korriment fil-kliewi, l-NGAL urinarju huwa aktar speċifiku għal dak prodott mill-kliewi wara insult. Studji ta 'profili tat-traskriptome f'mudelli ta' annimali gerriema identifikaw NGAL bħala wieħed mill-aktar ġeni regolati 'l fuq fil-kliewi kmieni ħafna wara korriment tubulari, partikolarment f'segmenti distali ta' nephron, u l-evidenza tissuġġerixxi li jista 'jkun l-iktar markatur bikri magħruf ta' ħsara fil-kliewi (15, 16). Il-livelli tal-NGAL tal-awrina kienu elevati b'mod sinifikanti fi żmien 2 sigħat ta 'korriment tal-iskemija-riperfużjoni renali f'mudelli tal-ġrieden (17), u kemm il-livelli tal-awrina kif ukoll tas-serum kienu elevati fi żmien 2 sigħat wara kirurġija kardijaka fi tfal li żviluppaw AKI wara l-operazzjoni (18). Barra minn hekk, f'CKD, intwera li l-livelli ta' NGAL fl-awrina fil-bnedmin huma inversament korrelatati ma' rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) u direttament korrelatati kemm mal-fibrożi interstizjali kif ukoll mal-atrofija tubulari (19). Ibbażat fuq dawn is-sejbiet promettenti, testijiet kummerċjali NGAL ġew approvati għall-użu fl-iskoperta ta 'AKI fl-Ewropa u l-Asja b'approvazzjoni pendenti mill-Food and Drug Administration (FDA) tal-Istati Uniti.

Molekula ta' ħsara fil-kliewi-1 (KIM-1), magħrufa wkoll bħala immunoglobulina taċ-ċelluli T u proteina li fiha dominju muċin-1 (TIM{-1) u riċettur ċellulari 1 tal-virus tal-epatite A ( HAVCR-1), hija glikoproteina transmembrana ta' 90-kDa tip 1 li hija espressa b'mod sinifikanti fil-kliewi, speċifikament fiċ-ċelloli tubulari prossimali, wara ħsara iskemika, filwaqt li hija prattikament assenti jew preżenti f'livelli baxxi fil-kliewi b'saħħithom. (20, 21). KIM-1 evolviet bħala markatur ta' korriment tubulari prossimali, il-karatteristika tal-mard tal-kliewi proteinuriku, tossiku u iskemiku prattikament kollu. KIM-1 intwera li huwa markatur sensittiv ħafna u speċifiku ta' korriment fil-kliewi f'diversi mudelli ta' annimali ta' mard tal-kliewi, inklużi mudelli ta' korriment minħabba iskemija (20, 22) u diversi nefrotossini (23-28). Minbarra li sservi bħala markatur ta 'korriment tubulari, dejta preklinika wriet ukoll li KIM-1 huwa regolat 'il fuq fil-fażijiet aktar tard ta' AKI u huwa maħsub li għandu rwol importanti fit-tiswija tal-kliewi (29).

Inibituri tat-tessuti ta' metalloproteinases-2 (TIMP{-2) u proteina 7 li tgħaqqad il-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina (IGFBP-7) huma medjaturi ta' arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, rispons indott b'mod komuni għal ħsara fil-kliewi . Kemm IGFBP-7 (permezz ta’ p523 u p21) kif ukoll TIMP-2 (permezz ta’ p27) jimblukkaw l-effett ta’ kumplessi ta’ protein kinase dipendenti fuq iċ-ċiklin u jikkawżaw perjodi qosra ta’ arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli G1 (30-32). Dawn il-bijomarkaturi oriġinarjament ġew skoperti fl-ambjent kliniku ta 'mard kritiku u ġew approvati mill-FDA għall-użu flimkien ma' evalwazzjoni klinika f'pazjenti ta 'unità ta' kura intensiva li għandhom kompromess kardjovaskulari u/jew respiratorju akut (33).

M'hemm l-ebda trattament effettiv biex jiġi minimizzatkorriment fil-kliewi

Bijomarkaturi tal-Funzjoni Tubulari

Il-funzjoni predominanti tat-tubuli prossimali rikki fl-adenosine 5'-triphosphate (ATP) hija li jassorbi mill-ġdid il-maġġoranza tal-filtrat. Għalhekk, molekuli żgħar li huma ffiltrati mill-glomerulus u pproċessati jew assorbiti mill-ġdid mit-tubuli prossimali jistgħu jservu bħala bijomarkaturi effettivi tal-funzjoni tubulari prossimali. Livelli dejjem jiżdiedu ta' dawn il-proteini fl-awrina jistgħu jindikaw assorbiment imnaqqas minn megalin, riċettur endoċitiku multiligand, fit-tubuli prossimali qabel il-mewt taċ-ċelluli irriversibbli. Per eżempju, cystatin C hija proteina ta 'piż molekulari baxx ta' 13 kDa prodotta b'rata kostanti miċ-ċelloli nukleati kollha u eliminata esklussivament permezz ta 'filtrazzjoni glomerulari. Għalkemm la hija mnixxija u lanqas assorbita mill-ġdid mit-tubuli tal-kliewi, tgħaddi minn kataboliżmu kważi sħiħ minn ċelluli tubulari prossimali u, għalhekk, jidher ftit jew xejn fl-awrina f'ċirkostanzi normali. Indeboliment ta 'riassorbiment fit-tubuli prossimali jista' jwassal għal żidiet notevoli fil-livelli urinarji ta 'cystatin C fl-annimali u l-bnedmin (34, 35).

1-Mikroglobulina ( 1M) hija eżempju prototip ieħor ta' markatur tal-funzjoni tubulari prossimali. 1M hija glikoproteina ta 'piż molekulari baxx ta' madwar 27 sa 30 kDa u membru ieħor tas-superfamilja tal-lipocalin. 1M huwa primarjament sintetizzat mill-fwied u huwa disponibbli kemm f'forma ħielsa kif ukoll bħala kumpless ma 'immunoglobulina A (IgA) (36). 1M huwa ffiltrat liberament fil-glomerulus u kompletament assorbit mill-ġdid permezz ta 'medjazzjoni megalin u katabolizzat mit-tubuli prossimali normali. Għalhekk, żieda fil-konċentrazzjoni urinarja ta '1M tindika korriment jew disfunzjoni tubulari prossimali, u pazjenti b'mard tubulari tal-kliewi nstabu li għandhom livelli 1M urinarji elevati. B'differenza 2-mikroglobulina u proteina li torbot ir-retinol, li jsegwu mekkaniżmu analogu, 1M huwa aktar stabbli fuq firxa ta 'livelli ta' pH fl-awrina (37), li bħalissa għamlitha bijomarkatur superjuri ta 'l-awrina ta' disfunzjoni tubulari.

Il-proteina li tgħaqqad l-aċidu xaħmi tat-tip L jew tat-tip ta’ lieva (L-FABP) hija proteina 15-kDa li tingħaqad b’mod selettiv ma’ aċidi grassi ħielsa u tittrasportahom lejn il-mitokondrija jew il-perossisomi, fejn l-aċidi grassi ħielsa huma ossidizzati u jipparteċipaw fl-omeostażi tal-aċidu xaħmi intraċellulari. L-ewwel iżolat fil-fwied bħala proteina li torbot għall-aċidu olejku u l-bilirubin, issa huma magħrufa li hemm diversi tipi differenti ta 'FABPs, li huma espressi f'varjetà ta' tessuti. L-FABP li jiċċirkola huwa maħsub li jiġi ffiltrat fil-glomeruli u assorbit mill-ġdid miċ-ċelloli tubulari prossimali. Għalkemm mhuwiex sintetizzat f'mudelli tal-ġrieden, L-FABP huwa espress fit-tubuli prossimali tal-bnedmin wara korriment iskemiku akut (38). Għaldaqstant, livelli elevati ta 'L-FABP intwerew li huma markatur sensittiv u speċifiku ta' AKI kemm fl-adulti kif ukoll fit-tfal (39, 40). Minħabba li L-FABP huwa espress ukoll mill-fwied, ħsara fil-fwied tista 'tkun kontributur potenzjali għal livelli urinarji miżjuda ta' dan il-bijomarkatur waqt AKI. Madankollu, studji kliniċi preċedenti wrew li l-livelli ta 'L-FABP fis-serum m'għandhomx influwenza sinifikanti fuq il-livelli ta' l-awrina u li l-livelli ta 'L-FABP fl-awrina mhumiex ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti b'mard tal-fwied milli f'suġġetti b'saħħithom (39-42).

Uromodulin (UMOD), magħrufa wkoll bħala proteina Tamm-Horsfall, hija glikoproteina 85-kDa prodotta esklussivament minn ċelloli tal-parti oħxon axxendenti ta' Henle. Hija l-aktar proteina abbundanti fl-awrina fiżjoloġika u, b'numru kbir ta 'residwi ta' cysteine, għandha tendenza li tiġbor u hija l-kostitwent ewlieni ta 'casts hyaline (43). Filwaqt li l-funzjoni fiżjoloġika ta 'UMOD għad trid tiġi eluċidata, ġiet implikata fir-regolamentazzjoni tal-omeostasi tal-melħ u li tagħti protezzjoni immunoloġika tal-kliewi, inkluż il-prevenzjoni ta' infezzjonijiet u l-inibizzjoni ta 'nefrolitiasi. Studji f'mudelli ta 'annimali u settings kliniċi wrew il-kapaċità tiegħu li jservi bħala bijomarkatur għall-massa u l-funzjoni tubulari u, għalhekk, UMOD intwera li huwa assoċjat inversament ma' ħafna stati ta 'mard tal-kliewi. L-evidenza turi wkoll li UMOD huwa markatur dirett tal-ammont ta 'ċelluli tubulari intatti tar-riġlejn axxendenti tal-linja ta' Henle u għalhekk jista 'jirrappreżenta markatur għan-numru ta' tubuli funzjonali li jifdal (44).

Il-bijomarkaturi tal-kliewi huma importanti għall-iskopertakorriment fil-kliewi

Bijomarkaturi ta 'Infjammazzjoni tal-Kliewi

L-attivazzjoni ta 'mogħdijiet infjammatorji fi ħdan il-kliewi u r-reklutaġġ ta' ċelluli infjammatorji għas-sit tal-korriment huwa rispons bikri għall-ħsara fil-kliewi; medjaturi infjammatorji bħal dawn jinkludu interleukin-18 (IL{-18), ċitokin proinfjammatorju 18-kDa, u membru tas-superfamilja IL-1. Bħala rispons bikri għall-ħsara, il-prekursur ta’ din iċ-ċitokin infjammatorju, pro-IL-18, jinqasam minn caspase 1 fiċ-ċelloli tat-tubuli renali u l-makrofaġi, u IL-18 jiġi rilaxxat fil-lumen tubulari u sistemiku. ċirkolazzjoni. Studji prekliniċi wrew li IL-18 huwa medjatur ta' korriment tubulari akut, li jikkaġuna infiltrazzjoni kemm ta' newtrofili kif ukoll ta' monoċiti tal-parenkima renali (45, 46). Barra minn hekk, il-IL-18 intwera li għandu rwol ewlieni fl-attivazzjoni tal-makrofagi, bil-ġrieden imlaqqma b'IL-18-mudullun defiċjenti jesperjenzaw inqas AKI minn dawk b'IL-18 mudullun mimli (47 ). Bl-istess mod, fil-ġrieden knockout IL-18 b'AKI, fattur tan-nekrożi tat-tumur- (TNF- ), nitric oxide synthase inducibbli, proteina infjammatorja tal-makrofagi-2, u proteina chemoattractant monocyte-1 (MCP{{ 20}}) l-espressjoni tal-RNA messaġġier huma kollha mnaqqsa, u dan juri l-effetti ewlenin ta' medjazzjoni infjammatorji ta' IL-18 fuq AKI. Ir-rispons immuni jinvolvi varjetà ta' medjaturi addizzjonali, inklużi IL-6 u IL-10. IL-6 huwa medjatur pro-infjammatorju ewlieni li huwa kkaratterizzat tajjeb fl-orkestrazzjoni tar-rispons infjammatorju wara insult akut tal-kliewi u ntwera li huwa markatur superjuri f’pazjenti renali meta mqabbel ma’ kandidati proinfjammatorji oħra, bħalma huma dawk sistemiċi. markatur infjammatorju proteina C-reattiva. Min-naħa l-oħra, IL-10 hija ċitokina anti-infjammatorja prototipi li twettaq il-funzjoni kritika ta' modulazzjoni u trażżin tal-infjammazzjoni, antagonistika għall-effetti ta' IL-6.

Barra minn hekk, iċ-ċelluli tubulari tal-kliewi jipproduċu wkoll MCP-1 bi tweġiba għal ċitokini proinfjammatorji, inklużi TNF- u IL-1 (48). MCP-1 hija proteina kimotattika li tattira monoċiti tad-demm u makrofaġi tat-tessuti permezz ta' interazzjoni mar-riċettur tal-kimokine tar-riċettur tal-wiċċ taċ-ċelluli CC motif 2 (CCR2) (49, 50). Bi tweġiba għal stimuli proinfjammatorji, MCP-1 huwa espress f'varjetà ta 'tipi ta' ċelluli umani, inklużi fibroblasti, ċelluli endoteljali, ċelluli mononukleari tad-demm periferali u ċelluli epiteljali (50-54). In-nuqqas ta' korrelazzjoni bejn il-livelli ta' MCP-1 fl-awrina u fis-serum jissuġġerixxi li l-MCP-1 fl-awrina jiġi prodott lokalment mill-kliewi aktar milli bħala riżultat tal-filtrazzjoni tal-MCP fis-serum-1 (55–57) .

Riċetturi solubbli ta 'TNF (TNFR1 u TNFR2), markaturi li jiċċirkolaw ta' infjammazzjoni ta 'grad baxx, intwerew ukoll reċentement bħala bijomarkaturi ta' mard tal-kliewi. Dawn il-proteini solubbli huma l-forom li jiċċirkolaw tar-riċetturi mxerrda mill-kontropartijiet tagħhom marbuta mal-membrana, li huma integrali għall-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tat-TNF, u wrew li għandhom rwoli importanti fil-progressjoni tal-mard aterosklerotiku u tal-kliewi (58-60). Speċifikament, il-mogħdija tat-TNF kienet involuta fl-iżvilupp u l-progressjoni tan-nefropatija dijabetika f'mudelli tal-annimali (61), u l-inibizzjoni tat-TNF bil-proteina tal-fużjoni TNFR2 solubbli, etanercept, tejbet l-albuminurja u l-ħsara fit-tessuti (62). Ir-riċetturi tat-TNF jappartjenu għas-superfamilja tar-riċetturi tat-TNF, grupp ta' glikoproteini transmembrana singolu tat-tip 1. L-irbit ta' TNF- ma' TNFRs jirregola r-risponsi infjammatorji u l-apoptożi permezz tal-attivazzjoni tal-fattur nukleari kappa B (NF-κB) jew tal-proteina attivatur 1 (AP-1). Fil-bnedmin, studji bikrija wrew li livelli miżjuda ta 'TNFRs li jiċċirkolaw huma assoċjati b'mod qawwi mal-progressjoni ta' nefropatija dijabetika għal CKD stadju 3 u mard renali fl-aħħar stadju (ESRD), u ma 'mortalità għal kull kawża (59, 60, 63). Għalkemm il-letteratura appoġġat b'mod predominanti l-użu tagħhom fin-nefropatija dijabetika, subanaliżi ta 'pazjenti mhux dijabetiċi f'dawn l-istudji kkonfermaw ukoll l-utilità tagħhom f'etjoloġiji oħra ta' mard tal-kliewi (64).

Eżami u trattament bikri jistgħu jżidu ċ-ċans li titreġġa 'lura l-ħsara fil-kliewi

Bijomarkaturi ta 'Tiswija Adattiva u Fibrożi

Wara l-infjammazzjoni, korriment jista 'jkun segwit minn proċessi ta' riparazzjoni jew progressjoni kontinwa ta 'infjammazzjoni li eventwalment twassal għal fibrożi. Dawn il-mogħdijiet regolati sewwa ta 'tiswija adattiva u fibrożi jistgħu jinqabdu minn bijomarkaturi urinarji involuti f'dawn il-mogħdijiet. YKL-40, magħrufa wkoll bħala chitinase 3-Ma jħobbx il-proteina 1 u BRP-39 fil-ġrieden, hija glikoproteina infjammatorja 40-kDa prodotta f'firxa wiesgħa ta' tipi ta' ċelluli infjammatorji involuti fi jimmodulaw risponsi favorevoli għall-ħsara ċellulari (65). Ġie ipotetizzat li din il-proteina tista 'tindika r-rispons ta' tiswija adattivi wara l-infjammazzjoni. Pereżempju, f'korriment iposiku tal-pulmun, intwera li BRP-39/YKL-40 jillimita l-ħsara fil-pulmun, l-infjammazzjoni, u l-apoptożi epiteljali (66). Studji ta' ġrieden knockout Brp39 wrew li BRP-39 derivat mill-makrofagi kien kritiku biex jillimita l-apoptosi tubulari renali permezz ta' attivazzjoni ta' Akt (magħrufa wkoll bħala PKB, protein kinase B), u b'hekk tejbet is-sopravivenza wara korriment iskemiku-riperfużjoni renali ( 67).

B'kuntrast, bijomarkaturi oħra jirriflettu d-depożizzjoni tal-matriċi extraċellulari li hija l-karatteristika tal-fibrożi. Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, il-kliewi għandhom ammonti żgħar ta 'kollaġen preżenti fl-interstizju, filwaqt li l-kliewi li għaddew minn korriment progressiv u sostnut juru produzzjoni akbar ta' kollaġen. Procollagen tip III N-terminal propeptide (PIIINP) huwa l-42-kDa amino acid terminal peptide tal-procollagen tat-tip III, li jiġi rilaxxat matul is-sintesi u d-depożizzjoni tal-kollaġen tat-tip III. Il-livelli ta' PIIINP fl-awrina huma għalhekk maħsuba li huma bijomarkaturi ta' stadji bikrija tal-fibrożi tal-kliewi. Studji sabu li l-livelli tal-PIIINP fl-awrina ma kinux jikkorrelataw mal-proteinurja u għalhekk x'aktarx jirrappreżentaw sintesi intrarenali ta 'dan il-peptide (68). Ix-xogħol li għadu għaddej iffoka fuq il-fehim li qed jevolvi tal-patofiżjoloġija tal-ħsara fil-kliewi fil-modulazzjoni tat-tiswija tal-kliewi. B'kuntrast mal-qalb u l-moħħ, il-kliewi jippossjedi abbiltajiet riġenerattivi intrinsiċi wara insulti iskemiċi u tossiċi. Jekk it-tiswija tinbeda fil-pront jew tittardja jista' jkollha rwol importanti fir-riżultati wara korriment fil-kliewi. Għalhekk, il-proċess ta 'u l-bilanċ bejn it-tiswija adattiva u ħażina jistgħu jkunu junction importanti għall-intervent terapewtiku u kien il-fokus ta' sforzi ta 'riċerka attiva. Il-bijopsiji tal-kliewi huma proċeduri invażivi u relattivament diffiċli u, għalhekk, il-kwantifikazzjoni tal-fibrożi bikrija f'CKD tista' ssir fattibbli b'dawn il-bijomarkaturi mhux invażivi.

Pereżempju, il-fattur tat-tkabbir epidermali (EGF), li ġie implikat fil-modulazzjoni tar-rispons tubulari għall-ħsara (69, 70), ġie identifikat bħala bijomarkatur ta’ mard kroniku tal-kliewi permezz ta’ approċċ ta’ skoperta mmexxi mit-traskriptome tal-bijopsija renali fi studju ta’ erba’ koorti differenti (71). Permezz ta 'analiżi funzjonali imparzjali tad-dejta tal-espressjoni tal-ġeni, EGF ġie identifikat b'mod uniku li jkun involut fit-tnaqqis tal-funzjoni tal-kliewi. Flimkien ma 'mRNA ta' EGF intrarenali, EGF urinarju nstab li kien korrelatat sewwa ma 'eGFR fil-ħin tal-bijopsija u ma' bidliet lonġitudinali fl-eGFR, indipendenti mill-fatturi ta 'riskju tradizzjonali. Barra minn hekk, l-EGF żied il-qawwa ta 'tbassir għal markaturi pronjostiċi kliniċi tradizzjonali tal-punti finali tal-progressjoni tas-CKD fl-erba' koorti differenti. Bħala bijomarkatur speċjalment promettenti, l-EGF urinarju intwera li huwa speċifiku ħafna għall-kliewi u normalment huwa minimament preżenti fil-plażma (72). Għalhekk, ġie postulat li l-EGF jista 'jkun bijomarkatur tar-riżerva funzjonali riġenerattiva u jirrifletti l-abbiltà li jirrispondi għall-insulti. B'mod konsistenti ma 'dan il-fehim, l-amministrazzjoni eżoġena ta' EGF tejbet it-tiswija tubulari u r-riġenerazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi f'mudelli ta 'annimali ta' AKI; interessanti, madankollu, fil-preżenza ta 'stimoli pro-infjammatorji, EGF kompliet aggrava l-ħsara (73). Barra minn hekk, EGF urinarju intwera li huwa inversament korrelatat ma 'fibrożi interstizjali (74), nefropatija dijabetika (75), nefropatija IgA (69, 76), mard tal-kliewi poliċistiku tal-adulti (77), u CKD pedjatrika (78).

Korriment fil-kliewi jista 'jikkawża fibrożi tal-kliewi

APPLIKAZZJONIJIET KLINIĊI

Irrispettivament mill-etjoloġija jew mill-ambjent kliniku, telf partikolari ta' GFR minħabba mard tal-kliewi jiġi skopert minn żidiet identiċi fil-livelli tal-kreatinina fis-serum. Madankollu, it-tifsira ta 'dawn l-elevazzjonijiet fil-krejatinina fis-serum fir-rigward tal-mekkaniżmi sottostanti ta' korriment u r-riżultati tista 'tvarja b'mod sinifikanti abbażi tal-kuntest fiżjoloġiku u l-ambjent li fih iseħħu l-elevazzjonijiet. Il-bijomarkaturi tas-saħħa tubulari għandhom il-kapaċità li jipprovdu riżoluzzjoni akbar fl-sfumaturi u l-kumplessitajiet ta 'dawn il-kundizzjonijiet, li wrew il-kapaċità li jtejbu l-iskoperta, jidentifikaw is-suxxettibilità tal-mard, jiddijanjostikaw mard subkliniku tal-kliewi, u jbassru l-pronjosi ta' avvenimenti avversi f'varjetà ta 'każijiet kliniċi. settings. Sar dejjem aktar apprezzat li kwalunkwe bijomarkatur wieħed jista 'jkun insuffiċjenti biex jikkaratterizza l-istat tal-marda. Pjuttost, dawn il-bijomarkaturi huma dipendenti mill-kuntest. Għaldaqstant, bijomarkaturi differenti wrew utilità f'ambjenti differenti, li jirriflettu l-aspetti uniċi tal-mekkaniżmi sottostanti ta 'korriment (Figura 3). Il-fehim tar-relazzjonijiet bejn dawn il-kategoriji ta 'bijomarkaturi differenti jista' jtejjeb il-fehim ta 'u l-abbiltà li dawn il-proċessi tal-mard jiġu fenotipati u, imbagħad, jinforma l-iżvilupp ta' komposti terapewtiċi ġodda. Aħna nenfasizzaw dejta ta 'osservazzjoni minn diversi kuntesti kliniċi differenti li fihom dawn il-bijomarkaturi wrew wegħda fl-avvanz tal-kura klinika.

Dawn il-bijomarkaturi juru wegħda fl-avvanz tal-kura klinika tal-mard kroniku tal-kliewi

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn għal PARTI Ⅱ