L-Aċidi Biliari Huma Kontributuri Importanti Għall-AKI Assoċjati Mal-Mard tal-Fwied: CON

Għal aktar informazzjoni. kuntattdavid.wan@wecistanche.com

Meta tweġiba ċara għal mistoqsija xjentifika tkun elużiva, xi drabi jkun ta’ valur li tieħu pożizzjoni kontrarja, li tiddubita s-suppożizzjonijiet oriġinali tiegħek. Kieku staqsejt jekk nemmnux li n-nefropatija mitfugħa tal-bili kienet "reali" qabel ma ktibt dan l-artikolu, konna nwieġbu "probabbilment." Madankollu, tliet fatturi jissuġġerixxu li l-interpretazzjoni tan-nefropatija tal-bili mitfugħa bħala marda ostruttiva sempliċi li twassal għal ħsara tubulari mhijiex kompluta:( 1) assenza ta 'assoċjazzjonijiet ċari ta' rispons tad-doża bejn iperbilirubinemija ukorriment fil-kliewi;(2) nuqqas ta 'mudellar sperimentali konvinċenti li jimplika bilirubin fil-patoġenesi ta'ħsara fil-kliewi; u (3) l-interazzjonijiet bijo-enerġetiċi ta 'aċidi tal-bili jissuġġerixxu spjegazzjonijiet alternattivi (u potenzjalment aktar ikkumplikati) għal dawn l-osservazzjonijiet istoloġiċi huma aktar probabbli.

Ikklikkja din il-link biex titgħallem aktar dwar cistanche

L-eskrezzjoni renali ta 'prodotti ta' tqassim tal-bilirubin hija fenomenu deskritt tajjeb. Normalment, il-bilirubin jiġi metabolizzat f'urobilinogen bla kulur, li huwa verament eliminat. Madankollu, f'sitwazzjonijiet fejn il-livelli tas-serum huma elevati, il-bilirubina titneħħa wkoll fl-awrina, u tiġġenera l-lewn skur tagħha. M'hemm l-ebda dubju li casts imtebba' bil-bilirubin jistgħu jiġu skoperti istoloġikament f'pazjenti b'ċirrożi u AKI, kif ġie deskritt f'serje ta' awtopsji multipli(1,2). Madankollu, hemm nuqqas ta 'assoċjazzjonijiet epidemjoloġiċi konvinċenti bejn din is-sejba patoloġika u AKI klinika biex tappoġġja r-rwol tagħha bħala mekkaniżmu kawżattiv ta' korriment. Biex tibda, l-iper-bilirubinemija hija oerhört komuni f'ċirrożi dikompensata, iżda rapporti ta' nefropatija mitfugħa tal-bili jeżistu fil-livell tar-rapport tal-każ (3,4). Minħabba li l-AKIis huma wkoll tant prevalenti f'dan l-ambjent (5), wieħed jistenna li mill-inqas xi relazzjoni bejn id-doża u r-rispons bejn il-bilirubin fis-serum, l-eskrezzjoni tal-bilirubin u l-funzjoni tal-kliewi jkunu preżenti f'livell ta 'popolazzjoni, iżda tali data hija nieqsa. Barra minn hekk, il-ftit rapporti ta 'każijiet eżistenti ta' nefropatija mitfugħa tal-bili għandhom it-tendenza li joħorġu minn serje ta 'awtopsji, li huma soġġetti għal preġudizzju ta' għażla ta 'presensazzjonijiet fenotipiċi mhux tas-soltu jew severi ta' mard u jistgħu jiġu kompromessi minn artifacts ta 'preparazzjoni post-mortem.

Minħabba r-riskju ta 'fsada, hemm biss ftit serje ta' każijiet ta 'kliewi indiġenibijopsiji f'popolazzjonijiet ċirrotiċi. L-akbar serje ta 'bijopsiji tal-kliewi indiġeni fifwiedkandidati għat-trapjant, imwettqa minn Wadeiet al., eżaminaw il-parenkima tal-kliewi ta' 128 pazjent li kienu ċirrotiċi u ma rrappurtawx il-casts tal-bili bħala karatteristika istoloġika prominenti (6). Fil-fatt, bilirubin fis-serum elevat kien assoċjat ma' inqas ħsara tubulointerstizjali b'mod ġenerali. Il-korrelazzjoni bejn il-bilirubin fis-serum u l-funzjoni tal-kliewi f'popolazzjonijiet mhux ċirrotiċi hija mħallta fl-aħjar, bi studji multipli saħansitra jirrappurtaw li bilirubin fis-serum ogħla hija korrelatata b'mod pożittiv mal-eGFR (7-9). Huwa possibbli li din l-assoċjazzjoni hija sekondarja għal superossidu li jneħħi l-bilirubin, li jirriżulta f'żieda fil-bijodisponibilità renali ta 'ossidu nitriku u titjib tal-fluss tad-demm renali (10).

Jekk bilirubin u bil-casts kienu verament nefrotossiċi, għandu jkun hemm xi mudelli sperimentali li jappoġġjaw rabta mekkanistika bejnprodotti tal-bili żejjed u ħsara fil-kliewi. Dak li hemm bżonn huwa evidenza ta 'AKI assoċjata biss ma' żieda fil-bilirubina, mhux ikkumplikata b'insuffiċjenza akuta jew kronika tal-fwied, u insulti renali multifatturi konkordanti tagħhom stess. Madankollu, dan ukoll huwa nieqes mil-letteratura. Ma nafu l-ebda studju fuq l-annimali fejn infużjoni ta 'bilirubin eżoġenu jew aċidi tal-bili tirriżulta fil-preżenza ta' bilirubin casts, ħsara tubulari istoloġika, u eskrezzjoni renali miżjuda ta 'prodotti bħal dawn biex torbot flimkien narrattiva mekkanistika konvinċenti. Għall-kuntrarju, studji multipli sabu livelli elevati ta' bilirubina fis-serum, miksuba jew permezz ta' manipulazzjoni ġenetika jew infużjoni ġol-vini jew intraperitoneali, li huma protettivi kontra l-AKI. Heme oxygenase-1 huwa indott bħala rispons adattiv u protettiv għall-ħsara fit-tessut. Wieħed mill-mekkaniżmi li bihom din il-protezzjoni hija postulata li sseħħ huwa permezz tad-degradazzjoni minn heme oxygenase-1 ta 'heme f'biliverdin u sussegwentement għal bilirubin, magħrufa li għandha effetti anti-apoptotiċi u antiossidanti qawwija. Adin et al. utilizzat flush bilirubin qabel perjodu ta' 20-minuta ta' iskemija sħuna f'mudell ta' kliewi tal-firien iżolat u mxerred biex jeżamina l-potenzjal tal-bilirubin għan-newroprotezzjoni(11). It-trattament bil-bilirubin meta mqabbel mal-kontroll irriżulta f'titjib sinifikanti fir-reżistenza vaskulari tal-kliewi, l-output ta' l-awrina, GFR, funzjoni tubulari, u integrità mitokondrijali wara korriment ta 'iskemija-riperfużjoni (IRI), u l-effetti ta' benefiċċju nstabu li jiddependu mid-doża, li pprovdew evidenza qawwija. tal-kawżalità. Studju sussegwenti sab infużjoni ġol-vini ta’ bilirubin qabel u wara IRI fil-firien Sprague-Dawley irriżulta f’titjib dipendenti fuq id-doża fil-krejatinina fis-serum ta’ wara l-IRI u tendenza lejn il-preservazzjoni tat-tubuli prossimali kortikali fil-firien li jirċievu doża ogħla ta’ bilirubin (12). ).

Jeżaminaw l-interazzjoni bejn bilirubin elevati u nefrotossini, Oh et al.studied firien esposti għal cyclosporine, bi u mingħajr trattament minn qabel bil-bilirubin (13). Fil-fergħa sperimentali, infużjoni intraperitoneali ta' bilirubin wasslet għal żieda ta' 30-darbiet fil-konċentrazzjoni tas-serum. Meta mqabbla mal-kontrolli, il-firien ittrattati bil-bilirubin kellhom livelli fl-awrina sinifikament aktar baxxi ta 'molekula ta' ħsara fil-kliewi-1 u xejra qawwija lejn lipokalin aktar baxx assoċjat ma 'newtrophil gelatinase wara espożizzjoni għal cyclosporine. Istoloġikament, il-firien ittrattati bil-bilirubin naqqsu b'mod sinifikanti l-arteriolopatija afferenti, fibrożi tubulointerstizjali, korriment tubulari, u numru ferm aktar baxx ta 'ċelluli apoptotiċi tat-tubuli prossimali. Fil-kultura taċ-ċelluli, l-espożizzjoni tal-bilirubin naqqset b'mod sinifikanti l-produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv intraċellulari. Firien Gunn, defiċjenti fl-enzima uridine diphosphate glucuronyl transferase, intużaw minn Barabas et al. biex tinvestiga l-effetti in vivo ta' iperbilirubinemija mhux konjugata fuq in-nefrotossiċità ta' cisplatin(14). Dan il-mudell huwa kritiku għaliex jevalwa l-effetti ta 'bilirubin elevat b'mod iżolat, barra kwalunkwe korriment jew intervent ieħor. Bilirubin fis-serum elevat instab li kellu effett nefroprotettiv, b'BUN u krejatinina sinifikament aktar baxxi fil-firien Gunn omozigoti, meta mqabbla ma 'firien Wistar konġeniċi ta' kontroll f'jum 5. Il-gradazzjoni istoloġika wriet preservazzjoni sinifikanti tas-segment S3 fil-firien Gunn meta mqabbla mal-kontrolli. Għalkemm il-mekkaniżmu li bih il-bilirubin joffri nefroprotezzjoni mhuwiex ċar għal kollox, hemm suġġerimenti li jirrelata mal-bilanċ pro/anti-infjammatorju tal-aċidi tal-bili li jaffettwaw l-istress ossidattiv sistemiku fil-kompartiment vaskulari (15).

Ligation (CBDL) tal-kanal tal-bili komuni fil-firien u l-ġrieden huwa mudell klassiku ta 'mard tal-fwied ostruttiv ta' l-aħħar stadju, fejn bilirubin tas-serum elevat u parametri anormali tal-funzjoni tal-kliewi huma nnutati, u AKIoccurs ftit wara l-bidu tal-fibrożi tal-fwied (16). Jekk l-assoċjazzjoni bejn il-bilirubin u l-melħ tal-bili ma 'AKI hija espliċitament kawżali, dan għandu jkun mudell mekkanistiku parsimonjuż biex jirreplika nefropatija allegata tal-bili mitfugħa nnutata fuq l-awtopsja. Madankollu, eżami istoloġiku tal-parenkima tal-kliewi ta 'dawn l-annimali b'sagrifiċċju juri b'mod regolari struttura tubulari relattivament ippreservata, u għal darb'oħra, kasturi tal-bili huma spiss assenti, speċjalment kmieni fil-kronoloġija tal-mudell, meta evidenza ta' AKI hija diġà nnutata fuq seroloġija jew permezz tal-kejl tal-GFR. Kronos et al. annimali mitmugħa aċidu norursodeoxycholic (lanqas DCA), aċidu biljari konjugat maħsub li jippromwovi interazzjonijiet ċellulari bijoenergetiċi favorevoli (17). Għalkemm iddeskrivew evidenza ta’ korriment parenkimali tal-kliewi fi 8 ġimgħat li tjiebet minn u lanqas DCA, il-grad ta’ korriment istoloġiku kien pjuttost ħafif u huwa mfixkel bid-dewmien twil bejn il-bidu tal-AKI (ġeneralment fi żmien 1-2 ġimgħat tal-bili). duct ligation) u l-eżami tat-tessut b'sagrifiċċju 8 ġimgħat wara. Is-sejbiet tagħhom jistgħu alternattivament jiġu spjegati minn interazzjonijiet bijoenergetiċi sistemiċi ta 'UDCA li jagħtu effett renoprotective, jew sempliċiment jista' jkun li wara perjodu ta 'żmien twil bħal dan wara insult irriversibbli fil-fwied, dawn l-annimali jiżviluppaw xi grad ta' ħsara iskemika fil-kliewi. Rarefazzjoni diffusa tas-sodda arterjali tal-kliewi ġiet murija wara CBDL fil-ġrieden (Figura 1) u jista 'jkun mistenni fih innifsu li jiffavorixxi korriment tubulari u fibrożi. Ġrieden CBDL ġew innutati wkoll li għandhom nefrite interstizjali, iżda din id-dijanjosi ma kinitx fuq il-bażi tal-osservazzjoni attwali ta 'ċelluli infjammatorji akuti, iżda pjuttost skoperta ta' żieda fl-espressjoni tal-VCAM -1 lokali u tal-markatur tal-makrofagi F4/80 fit-tnejn. l-interstizju u l-glomeruli(18).Sal-punt li l-iperbilirubinemija għandha rwol f'disfunzjoni renali, huwa possibbli li dan ma jkunx dovut għal xi tossiċità tubulari diretta, iżda minflok permezz ta 'perturbazzjonijiet għall-emodinamika renali u sistemika. Bilirubin elevat intwera li jeżerċita effetti kardijaċi jonotropiċi u kronotropiċi negattivi, xi kultant imsejħa "qalb bis-suffeja." Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta 'aċidu tal-bili enterali jikkontribwixxu għal traslokazzjoni batterjali miżjuda u endotoxemia sistemika, li tiġġenera vażodilatazzjoni splanknika u sistemika, volum taċ-ċirkolazzjoni effettiv imnaqqas, u ipoperfużjoni renali (19). Dawn iż-żewġ mekkaniżmi jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'azotemia prerenali u nekrożi tubulari akuta iskemika (ATN), li jipproduċu AKI fin-nuqqas ta' kwalunkwe rwol patoġeniku tubulari dirett għal bilirubin, melħ tal-bili, jew casts.

Jekk bilirubin casts, madankollu, m'għandhomx jiġu implikati bħala kawżali fl-AKI, allura kif wieħed jispjega l-preżenza ta 'dawn il-casts fis-serje ta' awtopsja u, aktar komuni, fl-evalwazzjoni mikroskopika tal-awrina minn pazjenti b'iperbilirubinemija u AKI? Kundizzjonijiet kliniċi assoċjati ma 'elevazzjonijiet sinifikanti fil-livelli tal-bilirubin fis-serum huma wkoll ta' spiss ikkumplikati minn AKI fil-forma ta 'ATN. Fl-issettjar ta 'iperbilirubinemija, il-kliewi jżidu b'mod drammatiku t-tneħħija tal-bilirubin permezz ta' sekrezzjoni miżjuda permezz ta 'trasportatur ta' solute organiku. Meta l-casts granulari li huma l-karatteristika ta 'ATN jgħaddu mit-tubuli fil-preżenza tal-bilirubin, isiru mtebbgħin. Mhuwiex sorprendenti allura li l-użu ta 'tebgħa Hall jew Fouchet tidentifika "casts tal-bilirubin" f'pazjenti bħal dawn b'ATN. Tabilħaqq, iktar ma jkun kbir il-grad ta 'ATN mhux relatat, aktar probabbli għandu jkun hemm casts imtebba' bil-bilirubina, kemm fuq eżami tal-mikroskopija tal-awrina jew permezz ta' bijopsija jew awtopsja. Barra minn hekk, filtrat imnaqqas fl-issettjar ta 'ipoperfużjoni u AKI se jżidu l-formazzjoni fondut u jtawlu l-ħin ta' transitu tubulari tagħhom, u jżidu l-probabbiltà li jidhru fuq bijopsija jew awtopsja (21). Madankollu, jekk l-ATN f'dawn il-pazjenti huwiex dovut għat-tossiċità tubulari tal-bilirubin u l-imluħa tal-bili jew għal kasts tal-bilirubin patoġeniċi unikament, jew jekk it-tbajja ta 'casts granulari hijiex sempliċement dekorazzjoni mill-ġdid wara li tkun saret il-ħsara hija 'l bogħod milli tkun ċara, u l-preżenza ta’ dawn il-kasti m’hu bl-ebda mod determinanti għall-ħtija patoloġika. L-istess konfużjoni ineluctable fuq it-tiġieġ u l-bajda teżisti meta tiġi evalwata s-sinifikat ta 'l-assoċjazzjoni rikonoxxuta b'mod wiesa' bejn livelli elevati ta 'aċidi tal-bili fl-awrina u AKI. Ladarba jiġu ffiltrati, l-aċidi tal-bili huma ġeneralment assorbiti mill-ġdid fit-tubuli konvoluti prossimali permezz ta 'kotrasportatur attiv ta' Na plus -bile acid, trasportatur apikali tal-aċidu tal-bili dipendenti fuq is-sodju, li jirriżulta f'eskrezzjoni frazzjonali ta '1 fil-mija -2 fil-mija biss (22). Madankollu, fl-issettjar tal-kolestasi, dan huwa regolat 'l isfel, u jżid it-tneħħija tal-aċidu tal-bili (23). B'mod kritiku, fil-preżenza ta 'ħsara fit-tubuli prossimali, l-attività tat-trasportaturi lokali prattikament kollha hija kompromessa u, f'korriment sever assoċjat ma' sloughing tal-fruntiera tal-pinzell, issir prattikament mhux funzjonali. Għalhekk, korriment fit-tubuli prossimali, kif jidher b'ATN sekondarju għal numru kbir ta 'kawżi komuni fil-mard tal-fwied, iżid il-livelli tal-aċidu tal-bili fl-awrina, u jfixkel tentattivi biex tiddeskrivi l-ħsara bħala sekondarja għal dawn l-elevazzjonijiet. L-argumenti kontra l-aċidi tal-bili bħala kontributuri importanti għall-AKI assoċjati mal-mard tal-fwied huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

Huwa importanti li tiftakar tentattivi kliniċi ta 'dijanjosi għandhom ikunu fis-servizz ta' l-ottimizzazzjoni tat-trattament ta 'pazjent. Pazjenti b'ċirrożi u AKI huma medikament ikkumplikati u, b'definizzjoni, ibatu minn falliment ta' organi multisistemi. Ħafna drabi, aktar minn insult renali wieħed ikun preżenti, u l-pazjenti rari jidħlu pulit f'kategoriji dijanjostiċi ċirkoskritti. Fadal ħafna biex titgħallem dwar l-effett tal-bilirubin u l-aċidi tal-bili fuq il-funzjoni ġenerali tal-organi u l-emodinamika, u huwa ferm possibbli li f'xi pazjenti, in-nefropatija mitfugħa tal-bili tista 'tikkontribwixxi direttament għal AKI multifatturali, speċjalment f'pazjenti b'korriment kolestatiku sever u mmarkat. elevazzjoni fil-bilirubin (24,25). Madankollu, il-preżenza ta 'casts fuq il-mikroskopija tal-awrina f'pazjenti b'ċirrożi u AKI, kemm jekk imtebba' bil-bili jew le, mhijiex evidenza ex post facto li żieda fil-krejatinina hija primarjament dovuta għal korriment strutturali, u lanqas ma titkellem mal-preżenza jew l-assenza. ta' integrità tubulari miżmuma. It-trattament ta’ pazjenti b’funzjoni tubulari tal-kliewi residwa ppreservata li jsofru minn ipoperfużjoni u korriment emodinamiku (bħal AKI prerenali u sindromu epatorenali) għandu jkun iffukat fuq ir-restawr ta’ din il-perfużjoni permezz ta’ espansjoni tal-volum, miżuri ta’ kura ta’ appoġġ, u (kif xieraq) vasokostritturi splankniċi. Għalkemm in-negliġenza storika tal-iperbilirubinemija bħala fattur li jikkontribwixxi għall-AKT hija lamentabbli, għandha tingħata attenzjoni biex ma jespandix il-potenzjal għal ġestjoni ħażina billi jiġi ankrat b’mod dijanjostiku ma’ ħati wieħed u jinjora mekkaniżmi oħra potenzjalment ikkurabbli faċilmentkorriment fil-kliewi.