Ċelloli B U Ċelloli T Anormalitajiet F'Pazjenti B'Defiċjenza Selettiva ta 'IgA

Astratt

Sfond

Id-defiċjenza selettiva ta' IgA (SIgAD) hija l-iżball tat-twelid l-aktar prevalenti ta' immunità b'etjoloġija kważi mhux magħrufa. Dan l-istudju kellu l-għan li jinvestiga l-valuri dijanjostiċi u pronjostiċi kliniċi tas-sottosettijiet tal-limfoċiti u l-funzjoni f'pazjenti SIgAD sintomatiċi.

Metodi

Total ta '30 pazjent SIgAD disponibbli mir-reġistru Iranjan u 30 kontroll b'saħħithom imqabbla skond l-età-sess ġew inklużi fl-istudju preżenti. Aħna analizzajna sottosettijiet periferali taċ-ċelluli B u T u assaġġ tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T permezz ta 'ċitometrija tal-fluss f'pazjenti SIgAD b'fenotipi kliniċi ħfief u severi.

Riżultati

Ir-riżultati tagħna indikaw żieda sinifikanti fiċ-ċelluli B naïve u tranżizzjonali u tnaqqis qawwi fiċ-ċelluli B tal-memorja li jixbħu żona marġinali u maqluba f'pazjenti SIgAD. Sibna li s-sottosettijiet taċ-ċelluli T CD4+ tal-memorja naïve u ċentrali, kif ukoll Th1, Th2, u ċelluli T regolatorji, naqsu b'mod sinifikanti. Min-naħa l-oħra, kien hemm tnaqqis sinifikanti fis-sottosettijiet taċ-ċelluli CD8+ T tal-memorja ċentrali u effettur, filwaqt li l-proporzjonijiet taż-żewġ (CD4+ u CD8+) differenzjaw terminalment taċ-ċelluli T tal-memorja effettur. (TEMRA) kienu elevati b'mod sinifikanti fil-pazjenti tagħna. Għalkemm xi sottogruppi ta' ċelluli T f'SIgAD severi kienu simili, tnaqqis fiċ-ċelluli B taż-żona marġinali u tal-memorja maqluba u żieda fiċ-ċelluli B CD21low ta' pazjenti b'SIgAD severi kien kemmxejn prominenti. Barra minn hekk, l-attività ta' proliferazzjoni taċ-ċelluli CD4+ T kienet imfixkla b'mod qawwi f'pazjenti SIgAD b'fenotip sever.

Konklużjoni

Pazjenti SIgAD għandhom nuqqasijiet ċelluli u umorali varjati. Għalhekk, il-valutazzjoni taċ-ċelluli T u taċ-ċelluli B jistgħu jgħinu biex jifhmu aħjar il-patoġenesi eteroġenja u l-istima tal-pronjosi tal-marda.

Kliem ewlieni

Żbalji tat-twelid ta' immunità, Immunodefiċjenza Primarja, Defiċjenza selettiva ta' IgA, sottogruppi ta' ċelluli B, sottogruppi ta' ċelluli T, Ċitometrija tal-fluss, Proliferazzjoniassaġġ

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

estratt ta' cistanche

Introduzzjoni

Id-defiċjenza selettiva ta' IgA (SIgAD) hija l-iktar disturb primarju ta' immunodefiċjenza (PID) jew żbalji imnisslin tal-immunità (IEI), identifikati minn konċentrazzjoni fis-serum ta' IgA taħt is-7 mg/dL u konċentrazzjonijiet normali ta' IgG u IgM f'pazjenti li għandhom aktar minn erba' snin. . Il-maġġoranza tal-pazjenti SIgAD huma bla sintomi, għalkemm xi wħud minnhom juru manifestazzjonijiet kliniċi differenti, inklużi infezzjonijiet gastrointestinali u respiratorji, mard allerġiku, u disturbi awtoimmuni. Il-progressjoni tal-marda għal immunodefiċjenza varjabbli komuni (CVID) fi grupp magħżul ta 'pazjenti SIgAD b'defiċjenza ta' subklassijiet IgG jew disturbi awtoimmuni ġiet irrappurtata [1]. L-ebda kawża speċifika għall-patoġenesi ta' SIgAD għadha ma ġietx irrappurtata. Madankollu, difetti fil-proċess ta 'rikombinazzjoni ta' swiċċ tal-klassi IgA (CSR), produzzjoni u sekrezzjoni ta 'IgA, kif ukoll is-sopravivenza fit-tul ta' IgA, ċelluli B tal-memorja maqluba, u ċelluli tal-plażma ta 'pazjenti SIgAD ġew identifikati f'każijiet mhux solvuti [2 ]. Id-difetti f'dawn il-proċessi immunoloġiċi huma assoċjati ma' anormalitajiet fil-limfoċiti ta' pazjenti b'SIgAD. Għalhekk, il-valutazzjoni tal-limfoċiti, speċjalment is-sottosettijiet taċ-ċelluli B u taċ-ċelluli T, tista 'tkun siewja u ta' għajnuna. Diversi studji wrew anormalitajiet taċ-ċelluli B u taċ-ċelluli T f'xi gruppi ta 'pazjenti SIgAD [3, 4]. Rigward is-sottosettijiet taċ-ċelluli B, ġie rrappurtat tnaqqis fin-numru ta' ċelluli B tal-memorja maqluba, ċelluli tal-plażma IgA, u ċelluli B regolatorji transitorji IL-10+ ta' pazjenti SIgAD [5-8]. Min-naħa l-oħra, ġie rrappurtat difett f'xi subsettijiet ta 'ċelluli T ta' każijiet SIgAD li huwa marbut ma 'ċelluli B insuffiċjenti li jipproduċu IgA [5, 8, 9]. L-immunofenotipar ċitometriku tal-fluss jista' jkollu rwol importanti fid-dijanjosi, il-pronjosi, il-klassifikazzjoni u l-ġestjoni ta' pazjenti b'SIgAD. Għalhekk, għall-ewwel darba, immiraw li ninvestigaw is-sottopopolazzjonijiet ewlenin ta 'limfoċiti B u T flimkien ma' evalwazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli T, biex niċċaraw il-korrelazzjoni bejn il-karatteristiċi immunoloġiċi u l-manifestazzjonijiet kliniċi f'pazjenti sintomatiċi b'SIgAD.

Materjal u metodi

Pazjenti

Total ta '30 pazjent SIgAD sintomatiku disponibbli (mir-reġistru IEI Iranjan [10, 11]) u 30 kontrolli b'saħħithom imqabbla mal-età-sess (HCs) ġew inklużi fl-istudju preżenti. Te HCs ġew ikkonfermati wara evalwazzjonijiet kliniċi u tal-laboratorju li ma kellhom l-ebda immunodefiċjenza jew xi marda sottostanti. Il-pazjenti kienu ġew riferuti liċ-Ċentru Mediku tat-Tfal (Ċentru ta 'Eċċellenza tal-Pedjatrija affiljat mal-Università tax-xjenzi mediċi ta' Tehran, Tehran, Iran). Il-pazjenti kollha ġew iddijanjostikati b'SIgAD skont is-Soċjetà Ewropea għall-Immunodefiċjenzi [12]. L-istudju ġie approvat mill-Kumitat tal-Etika tal-Università Medika ta’ Tehran u nkiseb kunsens infurmat bil-miktub mill-individwi kollha (IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Manifestazzjonijiet demografiċi, kliniċi, u data immunoloġika tal-pazjenti kienu dokumentati f'forma ta' kwestjonarju.

Klassifikazzjoni tal-pazjenti

Biex titqabbel id-dejta demografika, klinika u immunoloġika, il-pazjenti ġew kategorizzati f'żewġ gruppi severi u ħfief (ibbażati fuq manifestazzjonijiet kliniċi) kif ukoll gruppi konsanwini u mhux konsangwini (ibbażati fuq konsanwinità tal-ġenituri). Il-kriterji minimi ta' inklużjoni biex pazjent jitqies sintomatiku kienu għaxar sinjali ta' twissija tal-Fondazzjoni Jeffrey Modell. Il-pazjenti kienu maqsuma f'żewġ gruppi ħfief u severi, peress li pazjenti b'infezzjonijiet severi (eż., demm, sistema nervuża ċentrali, u infezzjonijiet fil-fond bħall-osteomjelite u l-artrite), awtoimmunità, jew tumuri malinni ġew kategorizzati fil-grupp severi, u kumplikazzjonijiet oħra kienu kkunsidrati bħala grupp ħafif. Peress li l-pnewmonja u infezzjonijiet respiratorji oħra huma komuni f'pazjenti b'SIgAD u ridna niċċekkjawha bħala parametru bejn gruppi severi u ħfief, għalhekk ma kkategorizzajnihiex fil-grupp sever.

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Assaġġ tas-sottogruppi tal-limfoċiti

Iċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) ġew isseparati minn kampjuni tad-demm ta '8 ml miġbura f'tubi tal-eparina tas-sodju bl-użu ta' ċentrifugazzjoni ta 'gradjent ta' densità Ficoll-Hypaque f'600 g għal 25 min fi 22 grad. Għat-tbajja 'extraċellulari, il-PBMCs ġew maqsuma fi frazzjonijiet tal-pannelli 5- u mtebbgħin għal 20 min fi 2-8 gradi f'post mudlam b'kull cocktail li jkun fih l-antikorpi monoklonali f'konċentrazzjonijiet ottimali. Il-pannell B1 ġie utilizzat biex jiġi determinat inġenju (CD19+CD27−IgM+IgD+), memorja ta' IgM biss (CD{19+CD{27+ IgM++IgD−), mibdula memorja (CD19+CD{27+IgM−IgD−) u ċelluli B bħal żona marġinali (CD19+CD27+IgM++IgD+). Il-pannell B2 intuża biex jidentifika ċelluli CD21low B (CD19+CD21−/lowCD38−/lowIgM+++), plasmablast (CD{19+CD21−/lowCD{38++/{ {34}}IgM−) u ċelluli B transitorji (CD19+CD21+CD38++IgM+). Il-pannell T1 intuża biex jikklassifika naïve (CD4+ jew CD8+ u CD45RA+CCR7+), memorja effetur (CD4+ jew CD{8+ u CD45RA−CCR7−), memorja ċentrali (CD4+ jew CD8+u CD45RA−CCR{7+) u TEMRA (memorja effettur differenzjata terminalment) ċelluli T (CD{4+ jew CD8+ u CD45RA+CCR7−). Il-pannell Te T2 intuża biex jikklassifika ċ-ċelluli T regolatorji (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/low). Għal tbajja intraċellulari, wara t-tbajja tal-molekula tal-wiċċ, ġew iffissati u permeabilizzati matul il-buffer FOXP3/Permeabilization (eBioscience, US) skont l-istruzzjonijiet tal-manifattur għal dan li ġej: Anti-Human FOXP3 (PE), Anti-Human IL{{67} } (PE), Anti-Human IL-4 (APC) u Anti-Human IFN- (FITC). L-antikorpi u l-kontrolli tal-isotip kollha nxtraw minn eBioscience, korporazzjoni tal-Istati Uniti. Biex jiġu vvalutati ċelluli T helper (inklużi T1, T2, u T17), 1 × 106 (ċellula / mL) ta 'PBMCs ġew kultivati ​​fil-mezz ta' kultura taċ-ċelluli Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640), segwit minn stimulazzjoni b'phorbol myristate acetate (PMA). , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, US) / ionomycin (1 ug/mL, Sigma-Aldrich), u fil-preżenza ta 'brefeldin (5 ug/mL, eBioscience). Imbagħad, iċ-ċelloli ġew inkubati f'37 grad f'inkubatur ta '5% CO2 u 95% umdità għal 5 sigħat. Iċ-ċelloli stimulati ġew maħsula b'salina buffered bil-fosfat (PBS), u tbajja tal-wiċċ b'CD4 anti-bniedem (PerCp) -Cy5.5. Antikorpi intraċellulari tat-tbajja taċ-ċitokini (anti-IFN-FITC, anti-IL-17 PE, u anti-IL-4 APC għall-evalwazzjoni tas-subsettijiet T u anti-FoxP3 PE għall-evalwazzjoni ta' Treg) ġew miżjuda u inkubati f'temperatura tal-kamra għal 30 min. Iċ-ċelloli ġew maħsula b'buffer ta 'permeabilizzazzjoni, u sospiżi mill-ġdid f'buffer tat-tbajja' kiesaħ, u l-għadd ġew determinati bl-użu ta' BD FACSCalibur Flow Cytometer (BD Biosciences) (Fajl addizzjonali 1: Tabella S1). L-istrateġija tal-gating hija simili għall-istudju preċedenti tagħna [13, 14].

Assaġġ tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T

Biex tiġi vvalutata l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T, il-PBMCs ġew ikkultivati ​​b'ester fluworexxenti ta' 5,6-carboxyfluorescein succinimidyl (CFSE, Biolegend, US). Soluzzjoni tal-istokk CFSE ġiet ippreparata billi tħoll CFSE f'dimethyl sulfoxide (DMSO) f'konċentrazzjoni ta '5 mM/L, ibbażata fuq l-istruzzjonijiet tal-manifattur. Dan l-istokk kien iffriżat f'alikwoti żgħar biex jipprevjenu ċikli eċċessivi ta' ffriżar u tidwib. CFSE ġie miżjud ma 'tubu falcon trasversali li kien fih 500μL ta' sospensjoni PBMC (5 × 106 ċellula / mL) f'medja ta 'kultura taċ-ċelluli RPMI 1640 li fiha 10% FBS (serum bovin tal-fetu, Biosera, Franza) b'konċentrazzjoni finali ta' 5 μM u 2 mM L-glutamina, 100 U/mL peniċillina u 100 ug/mL streptomycin (Lymphosep; Biosera, Franza). It-tubu dawwar malajr u ħawwad biex jiżgura t-tixrid omoġenju. Wara t-tikketta, is-sospensjoni taċ-ċelluli ġiet inkubata għal 5 minuti f'temperatura ta '37 grad. Imbagħad, 9 mL ta 'RPMI1640 li fih 10% FBS ġew miżjuda mas-sospensjoni taċ-ċelluli u ġiet ċentrifugata f'500 g għal 5 min. Iċ-ċelloli ġew maħsula tliet darbiet u ġie miżjud 1 mL ta 'RPMI1640 b'10% FBS. Rigward l-istimulazzjoni u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T speċifiċi, antikorp anti-CD3 (1 µg/ ml) ġie miżjud ma’ 500 μL ta’ PBS sterili, u l-pjanċa ġiet inkubata f’37˚C għal 2 sigħat. Il-pjanċa miksija ġiet maħsula darbtejn b'PBS sterili u ċ-ċelloli ttikkettjati ġew miżjuda direttament, u finalment, antikorp anti-CD28 (2 µg/ml) ġie miżjud bħala stimulant għaċ-ċelloli T. Il-pjanċa ġiet inkubata f'37 ºC f'inkubatur ta '5% CO2 u 95% umdità għal 96 siegħa [15-17]. Bir mhux stimulat kien ikkunsidrat bħala kontroll għal ċelloli mhux proliferattivi. Wara 96 ​​siegħa, iċ-ċelloli ġew maħsuda u maħsula. Wara t-tbajja 'b'Anti Human CD4 (PerCPCy5.5), iċ-ċelloli eventwalment ġew analizzati minn BD FACSCalibur™ Flow cytometer u softwer CellQuest Pro (BD, Biosciences, San Jose, CA, US). L-analiżi tal-proliferazzjoni saret billi tqabbel tliet kriterji, inkluż il-perċentwal ta’ ċelluli diviż (%diviż), in-numru medju ta’ diviżjonijiet taċ-ċelluli li tgħaddi minn ċellula (Indiċi tad-Diviżjoni), u n-numru medju ta’ diviżjonijiet taċ-ċelluli li jseħħu fil-popolazzjoni taċ-ċelluli primarji kollha. (Indiċi tal-Proliferazzjoni) mis-softwer FlowJo 7.6.

Analiżi statistika

Softwer SPSS (Windows verżjoni 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, US) ġie utilizzat għall-analiżi statistika. Aħna użajna t-test Kolmogorov–Smirnov biex nistmaw jekk id-dejta kinitx imqassma b'mod normali. Is-sejbiet ġew ippreżentati bħala valuri medjani (firxa interkwartili [IQR], ippreżentati bħala firxa b'25-75 perċentili). Ġie utilizzat test chi-squared jew test eżatt ta' Fisher għat-tqabbil. Għal tqabbil ta 'aktar minn żewġ gruppi, jekk id-distribuzzjoni tad-dejta kienet normali, intużat ANOVA, u jekk id-distribuzzjoni tad-dejta ma kinitx normali, ġie utilizzat it-test ta' Kruskal Wallis. Id-differenzi tqiesu statistikament sinifikanti għall-valuri P li kienu<0.05.

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Riżultati

Sejbiet demografiċi, immunoloġiċi u kliniċi

Fost il-pazjenti SIgAD Iranjani kollha rreġistrati, 30 pazjent disponibbli (23 raġel u seba 'nisa) ġew reklutati fl-istudju preżenti. L-età medjana (IQR) tal-pazjenti kienet 11 (7.3–16) sena fiż-żmien tal-istudju. Il-konsanwinità tal-ġenituri kienet preżenti f'16 (53.3% ta') pazjent. Pnewmonja (42.3%) kienet l-aktar manifestazzjoni klinika frekwenti fil-pazjenti studjati u tumuri malinni ma ġewx dijanjostikati f'din il-koorti. Il-karatteristiċi demografiċi, kliniċi u immunoloġiċi tal-pazjenti huma miġbura fil-qosor f'Tabella 1. Wara li l-pazjenti kkategorizzati bbażati fuq fenotipi severi u ħfief, tqabbel dejta demografika, klinika u immunoloġika (Tabella 1, Fig. 1). Il-pazjenti b'fenotipi severi wrew aktar kumplikazzjonijiet respiratorji mill-grupp ħafif. Parametri oħra ma wrewx differenza sinifikanti. L-istess paraguni saru f'pazjenti bi u mingħajr konsanwinità, u ħadd minnhom ma kellu differenza sinifikanti. B'kuntrast, pazjenti b'fenotipi ħfief ippreżentaw rata kemmxejn ogħla ta 'allerġija u manifestazzjonijiet gastrointestinali b'livell miżjud ta' IgE fis-serum, li jissuġġerixxi bidla akbar lejn il-produzzjoni ta 'IgE.

Tabella 1 Tqabbil ta’ dejta demografika, klinika u immunoloġika ta’ pazjenti b’SIgAD b’fenotipi severi u ħfief

Fig. 1 Tqabbil ta' manifestazzjonijiet kliniċi fost SIgAD severi u ħfief

Subsettijiet taċ-ċelluli B

Pazjenti b'SIgAD urew frekwenza akbar ta' ċelluli B CD{{0}} [11.2% (9.4–13.07%) vs 7.2% (6–8.6%), p < 0.001], b'żieda ta' ċelluli B naïve [71% (63.7–80%) vs 66.5% (56.2–71.1%), p=0.036] u ċelluli B transitorji [ 8% (3.6–13.5%) vs 4.8% (2.6–9.5%), p=0.032] meta mqabbla ma 'HCs. B'kuntrast, il-perċentwal ta 'żona marġinali simili [2.3% (2-3.5%) vs 3.4% (2.3-4.8%), p=0.022) u ċelluli B tal-memorja maqluba [3.5% (1.9 –5.5%) vs 6% (3.5–8.4%), p=0.006] kienu inqas b'mod sinifikanti mill-HCs. Madankollu, tnaqqis fil-memorja IgM biss u plasmablasts u żieda fiċ-ċelluli B CD21low f'pazjenti minn dawk f'HCs ma kinux sinifikanti (Fig. 2). Interessanti, xi paraguni kienu sinifikanti bejn il-gruppi kliniċi tal-pazjenti. Il-perċentwal taċ-ċelluli CD19+ B kemm f'fenotipi ħfief kif ukoll severi kien ogħla b'mod sinifikanti minn HCs [11.6% (8.7-13) vs 7.2% (6-8.6), p <0.0001, 10.8% (9.6-13.2) ) vs 7.2% (6-8.6), p <0.0001], rispettivament. Pazjenti severi SIgAD wrew żieda sinifikanti fil-perċentwal ta 'ċelluli B CD21low [1.5% (1-2.2) vs 2.7% (1.6-5.6), p=0.025], u tnaqqis sinifikanti fil-perċentwali taż-żewġ sottogruppi taċ-ċelluli B taż-żona marġinali u tal-memorja maqluba [3.4% (2.3–4.8) vs 2.2% [2, 3], p=0.040, 6% (3.5–8.4) vs 2.7% ( 1.7–4.7), p=0.003], rispettivament. Il-perċentwal ta 'ċelluli B transizzjonali f'pazjenti SIgAD ħafif kien ogħla minn HCs [10.7% (3.9-13.8) vs 4.8% (2.6-9.5), p=0.047] (Fig. 3). Il-perċentwal ta' memorja ta' IgM biss kien ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti bi konsanwinità milli f'dawk mingħajr konsangwità. Aħna kkategorizzajna wkoll il-frekwenza ta 'sottogruppi ta' ċelluli B ta 'pazjenti SIgAD fi tliet kategoriji: normali, imnaqqsa u miżjuda abbażi tal-firxa normali ta' HCs (Tabella 2). Ibbażat fuq din l-analiżi, l-aktar tnaqqis fis-sottosettijiet ta 'ċelluli B huwa relatat ma' ċelluli B tal-memorja maqluba (23%), filwaqt li l-aktar żieda hija relatata ma 'ċelluli B naïve (27%) f'pazjenti SIgAD. Ħlief għal żieda fiċ-ċelluli B CD21low f'pazjenti b'SIgAD severi meta mqabbla ma' pazjenti b'SIgAD ħafif.

Fig. 2 Analiżi kwantitattiva ta' perċentwali ta' subsett taċ-ċelluli B u T f'pazjenti b'SIgAD u kontrolli Healthy. Il-medjan huwa rappreżentat b'linja orizzontali. Id-dejta ġiet analizzata bl-użu tat-test Mann–Whitney U. *p<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

Subsettijiet taċ-ċelluli T

Is-separazzjoni tas-sottosett taċ-ċelluli CD4+ T żvelat tnaqqis sinifikanti fiċ-ċelluli CD4+ T totali [36.5% (30.8–41.2%) vs 40.1% (37.3–47.2%), p{{14 }}.038)], ċelloli tal-memorja ċentrali [11% (7.3-13.1%) vs 24.5% (16-29%), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Fig. 3 Analiżi kwantitattiva ta' perċentwali tas-sottogrupp taċ-ċelluli B u T f'pazjenti b'SIgAD severi u ħfief. Il-medjan huwa rappreżentat b'linja orizzontali. Id-dejta ġiet analizzata bl-użu tat-test Mann–Whitney U. *p<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Tabella 2 Distribuzzjoni ta' proporzjonijiet normali, miżjuda u mnaqqsa ta' sottogruppi ta' ċelluli T u B fil-pazjenti kollha b'SIgAD. N=30

Proliferazzjoni taċ-ċelluli T

Id-dejta ġġenerata minn kulturi tikkettati b'CFSE ġiet analizzata biex tikkwantifika l-proliferazzjoni taċ-ċelluli CD4+ T. Ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fl-indiċi tad-diviżjoni (DI), l-indiċi tal-proliferazzjoni (PI), u l-perċentwali diviż (PD) bejn pazjenti SIgAD u HCs (Fig. 4). Interessanti, meta qabbilna dawn l-indiċi bejn pazjenti SIgAD b'fenotipi severi u ħfief, sibna li l-medjan DI u PD f'pazjenti SIgAD severi meta mqabbla ma 'każijiet ħfief kienu abrogata b'mod sinifikanti [0.1 (0 .08–0.4) vs 0.5 (0.3–0.8), p{=0.019 u 12.2 (8.4– 26.4) vs 42.5 (26.8–52.6), p=0.009, rispettivament]. Madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fil-PI bejn gruppi severi u ħfief (Fig. 4). Min-naħa l-oħra, paraguni ta 'DI, PI, u PD bejn pazjenti SIgAD bi u mingħajr konsanwinità ma kinux sinifikanti.

Fig. 4 Tqabbil ta' indiċi ta' proliferazzjoni ta' limfoċiti T f'pazjenti b'SIgAD severi u ħfief. Il-medjan huwa rappreżentat b'linja orizzontali. *p<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Diskussjoni

SIgAD huwa l-IEI l-aktar prevalenti b'diversi manifestazzjonijiet kliniċi. Dawn il-pazjenti għandhom spettru differenti ta' manifestazzjonijiet kliniċi. Għaldaqstant, investigazzjonijiet immunoloġiċi f'pazjenti bi spettru differenti ta' manifestazzjonijiet kliniċi huma ta' għajnuna. L-aktar manifestazzjoni klinika prevalenti f'IEIs, speċjalment f'SIgAD, hija infezzjonijiet respiratorji rikorrenti [18-20]. Sibna l-pnewmonja bħala l-aktar kumplikazzjoni frekwenti fil-pazjenti sintomatiċi rreġistrati tagħna. Infezzjonijiet respiratorji rikorrenti komunement jimmanifestaw fil-forma ta 'infezzjonijiet tal-apparat respiratorju ta' fuq u jistgħu jibqgħu mhux dijanjostikati għal diversi snin; madankollu, xi pazjenti SIgAD jimmanifestaw fenotipi aktar severi bħal bronkiectasis jew bronkiolitis obliterate li jġiegħel investigazzjoni immunoloġika f'dawn il-pazjenti [21]. Minħabba li l-infezzjonijiet respiratorji rikorrenti ġew irrappurtati bħala l-iktar kawża importanti ta’ morbożità u mewt fi tfal b’IEIs, speċjalment nuqqasijiet primarji tal-antikorpi [22, 23], dijanjosi bikrija u ġestjoni ta’ disturbi respiratorji assoċjati ma’ SIgAD huma importanti ħafna [24, 25] . Ġie indikat li anormalitajiet fis-sottosettijiet taċ-ċelluli B huma osservati f'xi pazjenti SIgAD [3, 4]. Ir-riżultati tagħna indikaw żieda sinifikanti fiċ-ċelluli B naïve u tranżizzjonali u tnaqqis qawwi fiċ-ċelluli B tal-memorja li jixbħu żona marġinali u maqluba. Dan il-mudell anormali taċ-ċelluli B jissuġġerixxi difetti fl-istadji terminali tad-divrenzjar taċ-ċelluli B, simili għal pazjenti CVID [26]. Minħabba li CVID u SIgAD jaqsmu sfondi ġenetiċi kważi simili u jistgħu jakkumulaw bħala każijiet multipli fi ħdan familja, dan ix-xebh huwa prevedibbli. B'mod ġenerali, aktar minn nofs il-pazjenti IEI rreġistrati fir-reġistru Iranjan għandhom konsanwinità tal-ġenituri, iżda din ir-rata għadha inqas komuni f'pazjenti SIgAD. F'pazjenti Iranjani SIgAD meta mqabbla ma 'pazjenti tal-Punent, il-konsanwinità hija aktar prevalenti. Għalkemm jistgħu jeżistu kawżi monoġenetiċi, għadha ma ġietx identifikata minkejja s-sekwenzjar tal-ġenerazzjoni li jmiss f'diversi pazjenti [27]. Aħna skoprejna tnaqqis fiċ-ċelluli B tal-memorja li jixbħu żona marġinali u mibdula, speċjalment f'pazjenti severi ta 'SIgAD, kif ġie rrappurtat qabel [28]. Riċentement irrappurtajna tnaqqis simili f'ċelluli B tal-memorja bħal żona marġinali u swiċċjati f'pazjenti CVID [14].

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

Min-naħa l-oħra, għalkemm osservajna tnaqqis sinifikanti fil-memorja maqluba f'pazjenti b'Ataxia Telangiectasia (AT) iżda ġiet osservata żieda qawwija fiċ-ċelluli B bħal żona marġinali [29]. Pazjenti b'SIgAD, speċjalment grupp ta' pazjenti b'manifestazzjonijiet kliniċi severi (infezzjoni rikorrenti u intensiva, u awtoimmunità), għandhom ċelluli B b'memorja aktar baxxa [28, 30, 31]. Ġie ssuġġerit li t-tnaqqis fis-sottopopolazzjoni taċ-ċelluli B tal-memorja swiċċjata huwa dovut għal difetti fil-livell tal-proċess ta 'rikombinazzjoni ta' swiċċjar tal-klassi tal-antikorpi (CSR), ikkawżat minn defiċjenza enżimatika, jew anormalitajiet fin-netwerks taċ-ċitokini u r-riċetturi tagħhom [28]. Xi pazjenti SIgAD b'fenotip sever progress għal CVID, li jirrifletti dan is-sottogrupp ta 'SIgAD jistgħu jaqsmu ma' patoġenesi immuni komuni tas-CVID, partikolarment fl-iżvilupp tal-pass CSR. Għaldaqstant, iċ-ċelluli B tal-memorja maqluba huma kkunsidrati bħala bijomarkatur dijanjostiku f'pazjenti [28]. Madankollu, il-frekwenza taċ-ċelluli B tal-memorja maqluba hija normali fost it-tfal fil-popolazzjoni tal-istudju tagħna, u t-tnaqqis kien osservat aktar f'pazjenti adulti; jissuġġerixxi li t-tixjiħ probabbilment iwassal għall-progressjoni ta' SIgAD għal CVID, speċjalment f'pazjenti b'manifestazzjonijiet kliniċi severi (dejta mhux murija). Min-naħa l-oħra, iċ-ċelluli B taż-żona marġinali huma popolazzjoni speċjalizzata ta 'ċelluli B li jipproduċu IgM għall-protezzjoni kontra infezzjonijiet, speċjalment batterji inkapsulati [32]. Għalkemm studji preċedenti wrew li n-numru ta 'ċelluli B li jixbħu żona marġinali f'pazjenti SIgAD ma kienx differenti meta mqabbel ma' kontrolli normali [33], madankollu, ksibna tnaqqis sinifikanti fiċ-ċelluli B bħal żona marġinali fil-każijiet tagħna, simili għal rapport preċedenti f'pazjenti CVID [34]. It-tnaqqis ta' sottogruppi ta' ċelluli B marġinali f'pazjenti oħra b'difetti fil-produzzjoni tal-antikorpi jista' jkun assoċjat ma' riskju akbar ta' infezzjoni bħal pnewmonja u tnaqqis fil-livelli ta' IgM fis-serum, simili għal pazjenti CVID [35]. Sibna żieda fiċ-ċelluli CD21low B meta mqabbla mal-kontroll, l-aktar f'pazjenti b'SIgAD severi. Studji preċedenti rrappurtaw żieda fiċ-ċelluli CD21low B kemm f'pazjenti SIgAD [3] kif ukoll f'pazjenti CVID [36], u mard awtoimmuni ieħor [37]. Riċentement ġiet irrappurtata wkoll żieda fis-CD21low f'pazjenti AT [29]. Żieda fin-numru ta 'ċelluli CD21low hija direttament relatata mhux biss ma' l-awtoimmunità iżda wkoll ma 'infezzjoni [36]. Min-naħa l-oħra, l-espożizzjoni kronika għal infezzjoni virali tista 'twassal għall-konverżjoni ta' ċelluli B reattivi għall-antiġeni għal ċelluli B li ma jirrispondux CD21low [38]. Biex tiċċara l-kawża taċ-ċelluli CD21low B estiżi; huwa meħtieġ li jsiru aktar investigazzjonijiet għal din is-sottopopolazzjoni taċ-ċelluli B. Minħabba s-sottopopolazzjoni għolja ta’ ċelluli CD21low B f’pazjenti b’CVID u l-progressjoni ta’ xi pazjenti b’SIgAD għal CVID, il-grupp sever ta’ pazjenti b’SIgAD b’żieda fiċ-ċelluli B CD21low x’aktarx se tiżviluppa CVID. Għalhekk, jeħtieġu segwitu aktar regolari biex jivvalutaw il-kors tal-marda. Iċ-ċelluli B transizzjonali jinsabu fi stadju intermedju fl-iżvilupp bejn ċelluli immaturi tal-mudullun u ċelluli B maturi fil-milsa [39]. Fl-istudju preżenti, osservajna żieda sinifikanti ta 'ċelluli B transizzjonali fil-pazjenti tagħna SIgAD, speċjalment f'pazjenti SIgAD severi, għalkemm in-numru ta' ċelluli B transizzjonali fi tfal b'SIgAD kien normali (dejta mhux murija). Riċentement osservajna tnaqqis sinifikanti fiċ-ċelluli B transizzjonali AT [29]. B'kuntrast ma 'studji preċedenti li wrew tnaqqis ta' ċelluli B transizzjonali [8, 28, 40], pazjenti adulti indikaw ċelluli B transizzjonali kemmxejn miżjuda. Barra minn hekk, Lemarquis et al. wera tnaqqis fl-attività funzjonali taċ-ċelluli B transizzjonali bbażati fuq il-produzzjoni ta' IL-10 u stimulazzjoni CpG [40]. Minħabba d-difett fl-istadji terminali taċ-ċelluli B f'SIgAD, jidher li żieda fiċ-ċelluli B transitorji u ċelluli B naïve tal-pazjenti tagħna hija dovuta għal mekkaniżmu ta 'kumpens li jkabbar l-iżvilupp bikri taċ-ċelluli B. Rigward riżultati differenti bejn l-istudju tagħna u oħrajn, jidher li din id-differenza hija dovuta għal proċessi ta 'għażla differenti, peress li l-pazjenti kollha tagħna kienu sintomatiċi, filwaqt li oħrajn studjaw pazjenti SIgAD b'mod eteroġenju asintomatiku u sintomatiku. Rigward is-sottosettijiet taċ-ċelluli T, osservajna tnaqqis totali taċ-ċelluli CD4+ T, T1, T2, u ċelluli Treg, u żieda fit-TEMRA kemm fiċ-ċelluli CD{4+ kif ukoll fis-CD8+. B'mod konsistenti mar-riżultati tagħna, studji preċedenti wrew żieda u tnaqqis fil-popolazzjoni ta' limfoċiti CD8+ u CD4+ T, rispettivament [4]. Ukoll, sibna li l-memorja ċentrali kemm fiċ-ċelluli CD{4+ kif ukoll fis-CD8+ T u l-memorja effetur f'limfoċiti CD8+ T naqsu f'pazjenti b'SIgAD meta mqabbla ma' HCs. Aħna osservajna żieda sinifikanti fis-sottosett taċ-ċelluli TEMRA kemm fil-popolazzjoni ta' limfoċiti CD{4+ kif ukoll CD{8+, speċjalment f'pazjenti b'SIgAD severi. TEMRA huwa t-tielet subsett tal-memorja taċ-ċelluli T f'tessuti infjammatorji periferali li jesprimu CD45RA iżda m'għandhomx espressjoni ta' CCR7 jew CD27. Fil-bnedmin, l-akkumulazzjoni taċ-ċelluli TEMRA hija affettwata minn infezzjonijiet kroniċi, bħal CMV [41, 42]. Żieda f'dawn is-sottosettijiet taċ-ċelluli T mitmuma tista' tkun dovuta għal rispons ċellulari kroniku għal infezzjonijiet f'dawn il-pazjenti; madankollu jeħtieġ li jsiru aktar studji dwar dan il-fenomenu. Konsistenti mar-riżultati tagħna, Nechvatalova et al. wrew ċelluli CD4+ u CD8+ TEMRA estiżi f'pazjenti SIgAD li kienu relatati ma' infezzjoni CMV [43]. Aħna ma eżaminajniex infezzjoni CMV f'pazjenti SIgAD, iżda żieda fin-numru ta 'sottosett ta' ċelluli TEMRA fil-pazjenti tagħna tista 'tkun relatata ma' infezzjonijiet kroniċi. Riċentement evalwajna risponsi speċifiċi ta' antikorpi għal PPSV-23 f'pazjenti b'SIgAD u AT u wrew li 18.6% tal-pazjenti b'SIgAD u 81.3% tal-pazjenti AT kellhom rispons inadegwat. In-numru ta' plasmablasts, ċelluli B taż-żona marġinali, ċelluli B transizzjonali, ċelluli CD8+ T naïve, u perċentwal ta' ċelluli CD{8+ T, ċelluli B tal-memorja IgM, u ċelluli B tal-memorja maqluba f'pazjenti SIgAD kienu inqas b'mod sinifikanti fi grupp li ma wieġebx minn grupp li wieġeb. Għalkemm defiċjenza speċifika ta 'antikorpi hija aktar frekwenti f'pazjenti AT milli pazjenti SIgAD [44]. Iċ-ċelluli T regolatorji għandhom rwol importanti fil-produzzjoni ta 'antikorpi IgA billi jittrasformaw is-sekrezzjoni tal-fattur tat-tkabbir-beta (TGF-) [45-47]. Sibna tnaqqis sinifikanti ta' Tregs fil-pazjenti tagħna konsistenti ma' studji preċedenti ppubblikati [48], għalkemm studju wieħed irrapporta żieda ta' Tregs f'pazjenti SIgAD [43]. Ġiet irrappurtata wkoll korrelazzjoni bejn ċelluli Treg imnaqqsa u s-severità tal-marda SIgAD, speċjalment f'individwi b'awtoimmunità, u defiċjenza ta' IgA CSR f'pazjenti b'manifestazzjonijiet kliniċi severi [30, 48]. Il-frekwenza baxxa ta 'ċelluli Treg u subsettijiet oħra ta' ċelluli T, inklużi T1 u T2 fil-pazjenti tagħna, tista 'tkun dovuta għal emigranti timiċi baxxi kkawżati minn thymopoiesis difettuża u jew żieda fl-apoptosi ta' dawn iċ-ċelloli [49]. L-analiżi funzjonali taċ-ċelluli T permezz ta 'stimulazzjoni mitoġenika jew antiġenika hija karatteristika importanti fid-dijanjosi ta' diversi disturbi immuni u immunodefiċjenzi [50]. Tradizzjonalment, hemm protokoll wieħed għall-evalwazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli T ibbażat fuq l-assorbiment ta’ [3H] timidina wara stimulazzjoni tal-PHA bl-użu ta’ komponenti radjuattivi li jeħtieġu kundizzjonijiet speċifiċi tal-laboratorju u wkoll mhuwiex speċifiku għaċ-ċelluli T peress li jista’ jistimula diversi ċelluli immuni oħra kif sew. Min-naħa l-oħra, l-iktar dgħjufija importanti hija li ma setgħet tinkiseb l-ebda informazzjoni dwar sottosettijiet ta’ ċelluli speċifiċi. L-assaġġ tal-proliferazzjoni tas-CFSE huwa għażla prattika għall-evalwazzjoni tar-risponsi taċ-ċelluli T għal antiġen jew mitoġenu f'pazjenti IEI, speċjalment SIgAD biex jimmira aktar analiżi potenzjali ta 'difetti taċ-ċelluli T f'dawn il-pazjenti [51]. S'issa, hemm ftit rapporti ta 'difetti tar-rispons taċ-ċelluli T f'pazjenti SIgAD. Kif mistenni, l-istudju tagħna ma jiżvela l-ebda differenza sinifikanti fir-rispons taċ-ċelluli T bejn il-pazjenti u l-kontrolli. Madankollu, meta kkategorizzajna l-pazjenti f'żewġ gruppi bbażati fuq fenotipi severi u ħfief, pazjenti severi indikaw tnaqqis fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli T meta mqabbla ma 'pazjenti ħfief. Dan ir-riżultat jista 'jkun sejba importanti għall-kategorizzazzjoni ta' pazjenti SIgAD biex tkun taf il-pronjosi tal-pazjent. Riċentement irrappurtajna li l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T kienet indebolita b'mod notevoli meta mqabbla mal-kontrolli b'saħħithom f'pazjenti CVID u pazjenti AT [29, 52]. Barra minn hekk, dan jindika li pazjenti SIgAD bi proliferazzjoni difettuża taċ-ċelluli T għandhom jiġu segwiti aktar għal ġestjoni medika preċiża. Nirrakkomandaw aktar studji biex tiġi evalwata l-azzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli T għal pazjenti SIgAD ibbażati fuq fenotipi severi u ħfief fi studji oħra. Limitazzjonijiet ta 'l-esperiment inkludew in-numru żgħir ta' pazjenti sintomatiċi, in-nuqqas ta 'disponibbiltà ta' ħafna minnhom u e, u anke t-titjib ta 'xi pazjenti.

Konklużjonijiet

Ir-riżultati tagħna indikaw malitajiet sinifikanti fil-mudelli taċ-ċelluli B simili għal pazjenti CVID. Minħabba li CVID u forom severi ta 'SIgAD jaqsmu fenotipi kliniċi u immunoloġiċi kważi simili u sfondi ġenetiċi x'aktarx, dan il-kunċett huwa prevedibbli. Ibbażat fuq analiżi tal-fenotipi, osservajna xi aktar anormalitajiet f'pazjenti SIgAD b'fenotipi severi bħal subpopolazzjoni għolja ta 'ċelluli B CD21low u difett ta' proliferazzjoni taċ-ċelluli T. Għaldaqstant, pazjenti severi jimmanifestaw numru ogħla ta 'infezzjonijiet respiratorji meta mqabbla ma' SIgAD ħafifa, b'numri numerużi ta 'dawk li jbatu minn sinusite, otite, pnewmonja, u b, bronkiectasis, li jissuġġerixxu aktar segwitu u ġestjoni aktar preċiża f'dawn il-pazjenti. Il-missirijiet tal-istudju preżenti jissuġġerixxu li l-investigazzjoni tas-sottosettijiet taċ-ċelluli B u T tista 'tkun ta' għajnuna għal fehim aħjar tal-patoġenesi u l-pronjosi tal-marda.

Referenzi

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, et al. Progressjoni ta' defiċjenza selettiva ta' IgA għal immunodefiċjenza varjabbli komuni. Int Arch Allerġija Immunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, et al. Il-patoġenesi eteroġenja ta 'defiċjenza selettiva ta' immunoglobulina. Int Arch Allerġija Immunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. Sottopopolazzjonijiet ta 'limfoċiti B f'pazjenti b'defiċjenza selettiva ta' IgA. J Clin Immunol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T u sottopopolazzjonijiet ta' limfoċiti B u markaturi ta' attivazzjoni/differenzjazzjoni f'pazjenti b'defiċjenza selettiva ta' IgA. Clin Exp Immunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Iċ-ċelloli B tranżizzjonali u r-risponsi TLR9 huma difettużi f'defiċjenza selettiva ta' IgA. Quddiem Immunol. 2018;9:909.

6. Celiksoy M, Yildiran A. Paragun ta 'sottogruppi ta' ċelluli B f'defiċjenzi immuni primarji jimxi 'l quddiem ma' tfal b'saħħithom imqabbla ma 'defiċjenza ta' antikorpi. Allergol Immunopathol. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, et al. L-attivazzjoni taċ-ċelluli B b'CD40L jew CpG tkejjel il-funzjoni tas-sottogruppi taċ-ċelluli B u tidentifika difetti speċifiċi f'pazjenti immunodefiċjenti. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. L-immappjar tal-mogħdijiet tas-sinjalar marbuta mas-sIgAD jiżvela attivazzjoni indebolita taċ-ċelluli B STAT3 immexxija mill-IL-21-. Quddiem Immunol. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U, et al. Interleukin-21 jerġa' jġib il-produzzjoni ta' immunoglobulina ex vivo f'pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni u defiċjenza selettiva ta' IgA. Demm. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T, et al. Ir-raba 'aġġornament dwar ir-Reġistru Nazzjonali Iranjan ta' immunodefiċjenzi primarji: integrazzjoni ta 'dijanjosi molekulari. J Clin Immunol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kutukculer N, Topyildiz E, et al. Reġistru ta' Konsensus fil-Lvant Nofsani u l-Afrika ta' Fuq dwar l-iżbalji tal-immunità twelid. J Clin Immunol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, et al. Definizzjonijiet ta' ħidma tar-reġistru tas-Soċjetà Ewropea għall-Immunodefiċjenzi (ESID) għad-dijanjosi klinika tal-iżbalji tat-twelid tal-immunità. J Allerġija Clin Immunol Pract. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Anormalitajiet varjabbli fis-sottosettijiet taċ-ċelluli T u B f'ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y, et al. Sottogruppi ta' limfoċiti f'korrelazzjoni ma' profil kliniku f'pazjenti CVID mingħajr difetti monoġeniċi. Espert Rev Clin Immunol. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, et al. Anormalitajiet varjabbli fis-sottosettijiet taċ-ċelluli T u B f'ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F, et al. L-iżbilanċ ta 'sottosettijiet T helper li jiċċirkolaw u ċelluli T regolatorji f'pazjenti b'defiċjenza LRBA: Korrelazzjoni mas-severità tal-marda. J Cell Physiol. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, et al. Sottogruppi taċ-ċelluli T helper li jiċċirkolaw u ċelluli T regolatorji f'pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni mingħajr il-marda monoġenika magħrufa. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T, et al. Evalwazzjoni ta' kumplikazzjonijiet pulmonari f'pazjenti b'disturbi primarji ta' immunodefiċjenza. Eur Ann Allerġija Clin Immunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Risposti ta 'immunoglobulina fl-interface tal-mukuża. Ann Rev Immunol. 2011;29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M, et al. IL-10 jinduċi s-sekrezzjoni ta' TGF, ir-regolazzjoni 'l fuq tar-riċettur II ta' TGF, u t-tnixxija ta' IgA fiċ-ċelluli B. Eur Cytokine Netw. 2019;30(3):107–13.

21. Ozkan H, Atlihan F, Genel F, Targan S, Gunvar T. Defiċjenza tas-sottoklassi IgA u/jew IgG fi tfal b'infezzjonijiet respiratorji rikorrenti u r-relazzjoni tagħha ma 'ħsara pulmonari kronika. J Investig Allergol Clin Immunol. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, et al. Approċċ dijanjostiku għall-pazjenti b'immunodefiċjenza primarja suspettata. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidità u mortalità f'defiċjenza immuni varjabbli komuni fuq 4 deċennji. Demm. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, et al. Kumplikazzjonijiet pulmonari infettivi u mhux infettivi f'pazjenti b'disturbi primarji ta 'immunodefiċjenza. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, et al. It-trattament ta 'immunoglobulina ġol-vini (IVIG) jimmodula demm periferali Th17 u ċelluli T regolatorji f'pazjenti b'abort rikorrenti: prova klinika open-label mhux randomised. Immunol Lett. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. Tqabbil ta 'diversi klassifikazzjonijiet għal pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni (CVID) bl-użu ta' kejl ta 'sottogruppi ta' ċelluli B. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. Mard primarju tal-immunodefiċjenza fl-Iran: passat, preżenti u futur. Arch Iran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, et al. Analiżi taċ-ċelluli B tal-memorja maqluba f'pazjenti b'defiċjenza ta' IgA. Int Arch Allerġija Immunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, et al. Anormalitajiet varjabbli fis-sottosettijiet taċ-ċelluli T u B f'ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, et al. Awtoimmunità f'pazjenti b'defiċjenza selettiva ta' IgA. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Awtoimmunità fil-mard primarju tal-immunodefiċjenza umana. Demm. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Ċelloli B taż-żona marġinali: virtujiet ta 'limfoċiti li jipproduċu l-antikorpi li jixbħu innati. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Streková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. Il-kompartiment taċ-ċelluli B fid-demm periferali ta 'tfal b'tipi differenti ta' immunodefiċjenza umorali primarja. Pediatr Res. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. Is-sinifikat tas-sottogruppi ta 'ċelluli B f'pazjenti b'ipogammaglobulinemija mhux klassifikata u assoċjazzjoni ma' rekwiżit ta 'sostituzzjoni ta' immunoglobulina ġol-vini. Iran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E, et al. Analiżi immunofenotipika tal-limfoċiti B f'pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni: identifikazzjoni ta 'CD23 bħala markatur utli fid-definizzjoni tal-marda. ISRN Immunol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F, et al. Awtoimmunità u infezzjoni fl-immunodefiċjenza varjabbli komuni (CVID). Autoimmun Rev 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, et al. Iċ-ċelluli CD21low B li jiċċirkolaw f'immunodefiċjenza varjabbli komuni jixbħu ċelluli B li jixbħu t-tessuti li jġorru t-tessuti. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I, et al. Ir-riċettur supplimentari 2/CD21-ċelluli B naive umani fihom l-aktar kloni awtoreattivi li ma jirrispondux. Demm. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Identifikazzjoni u karatterizzazzjoni ta 'ċelluli B transizzjonali umani li jiċċirkolaw. Demm. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Ċelloli B tranżizzjonali u risponsi TLR9 huma difettużi f'defiċjenza selettiva ta' IgA. Quddiem Immunol. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Firem molekulari jiddistingwu memorja ċentrali tal-bniedem mis-sottosettijiet taċ-ċelluli T CD8 tal-memorja effettur. J Immunol. 2005;175(9):5895–903.

42. Martin MD, Badovinac VP. Id-definizzjoni taċ-ċellula T tal-memorja CD8. Quddiem Immunol. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Iċ-ċelluli T tal-memorja differenzjati terminalment jiżdiedu f'pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni u defiċjenza selettiva ta 'IgA. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, et al. Evalwazzjoni ta' risponsi speċifiċi ta' antikorpi f'pazjenti b'defiċjenza selettiva ta' IgA u ataxia telangiectasia. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. Ir-riċettur tat-TGF jikkontrolla r-rispons taċ-ċelluli B u l-induzzjoni ta 'IgA in vivo. Immunità. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. It-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir-beta jidderieġi l-bidla ta 'IgA fiċ-ċelloli B umani. J Immunol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Il-bijoloġija tar-risponsi tal-immunoglobulina intestinali A. Immunità. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, et al. Evalwazzjoni ta 'ċelluli T regolatorji naturali f'suġġetti b'defiċjenza selettiva ta' IgA: minn idea anzjana għal opportunitajiet ġodda. Int Arch Allerġija Immunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM, et al. Rwol ta 'apoptożi f'immunodefiċjenza varjabbli komuni u defiċjenza selettiva ta' immunoglobulina A. Mol Immunol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Immunodefiċjenza primarja. Kollha Asth Clin Immun. 2011;7(Suppl 1):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Evalwazzjoni tal-funzjoni tal-limfoċiti T u B fil-prattika klinika bl-użu ta 'assaġġ ta' proliferazzjoni bbażat fuq ċitometrija tal-fluss. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA, et al. Analiżi immunofenotipika u funzjonali ta 'sottogruppi ta' limfoċiti f'pazjenti b'immunodefiċjenza varjabbli komuni mingħajr difetti monoġeniċi. Scand J Immunol. 2022;96(1):e13164.