Awtofaġija Bħala Mekkaniżmu Potenzjal Sottostanti L-Effett Bijoloġiku Ta 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Fuq Perjodontite: Reviżjoni Narrattiva

Astratt

Il-forma attiva ewlenija tal-vitamina D, 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), hija magħrufa għall-bijoattività wiesgħa tagħha fit-tessuti perjodontali. Għalkemm il-mekkaniżmi eżatti sottostanti l-azzjoni protettiva tagħha kontra l-peridontite għadhom mhux ċari, studji reċenti wrew li 1,25D3 jirregola l-awtofaġija. L-awtofaġija hija vitali għall-kontroll tal-invażjoni tal-patoġenu intraċellulari, ir-regolazzjoni tal-infjammazzjoni u l-bilanċ metaboliku tal-għadam fl-omeostasi tat-tessut perjodontali, u r-regolamentazzjoni tagħha tista 'tkun mogħdija interessanti għal studji perjodontali futuri. Peress li d-defiċjenza tal-vitamina D hija problema tas-saħħa dinjija, ir-rwol tagħha bħala regolatur potenzjali tal-awtofaġija jipprovdi għarfien ġdid dwar il-mard perjodontali. Ibbażat fuq din il-premessa, din ir-reviżjoni tal-letteratura narrattiva kellha l-għan li tinvestiga l-konnessjoni possibbli bejn 1,25D3 u l-awtofaġija fil-pre-odontite. Saret tfittxija komprensiva fil-letteratura fuq PubMed bl-użu tal-kliem prinċipali li ġejjin (eż., vitamina D, awtofaġija, perjodontite, patoġeni, ċelluli epiteljali, immunità, infjammazzjoni, u telf ta 'għadam). F'din ir-reviżjoni, l-aħħar studji dwar l-azzjoni protettiva ta '1,25D3 kontra perjodontite u r-regolazzjoni ta' awtofaġija b'1,25D3 huma miġbura fil-qosor, u r-rwol potenzjali ta '1,25D3-awtofaġija attivata fil-patoġenesi tal-perijodontite huwa analizzati. 1,25D3 jista 'jeżerċita effett protettiv kontra perjodontite permezz ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni differenti fil-patoġenesi tal-perijodontite, u mill-inqas parti minn dan l-effett regolatorju jinkiseb permezz tal-attivazzjoni tar-rispons awtofaġiku. Din ir-reviżjoni tgħin biex tiċċara r-relazzjoni bejn 1,25D3 u awtofaġija fl-omeostasi tat-tessuti perjodontali u tipprovdi perspettivi għar-riċerkaturi biex jottimizzaw l-istrateġiji ta 'prevenzjoni u trattament fil-futur.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

Kliem ewlieni

Vitamina D, Awtofaġija, Perjodontite, Barriera epiteljali, Immunità, Infjammazzjoni, Telf ta' għadam alveolari

Sfond

Perjodontite hija marda infettiva kumplessa li teqred it-tessuti perjodontali u għandha diversi fatturi etjoloġiċi u li jikkontribwixxu. Huwa prevalenti ħafna fil-popolazzjonijiet madwar id-dinja [1]. L-interazzjoni dinamika bejn infezzjoni polimikrobika perjodontali kumplessa u rispons immuni distruttiv hija fattur patoġeniku pivotali tal-perijodontite [1, 2]. Għad hemm bżonn ta' aktar titjib fid-dijanjosi u t-trattament tal-peridontite, u għandhom jiġu żviluppati tipi ġodda ta' terapiji bi prezz baxx u impatt għoli [1]. Hemm aktar minn biljun ruħ madwar id-dinja li jbatu minn defiċjenza ta’ vitamina D (VD), li hija kwistjoni ta’ saħħa pubblika globali li ma tistax tiġi sottovalutata [3]. Il-livell ta' 25-idrossivitamina D [25(OH)D] fis-serum taħt 20 ng/mL (50 nmol/L) huwa definit bħala defiċjenza u 21-29 ng/mL (52.5-72.5 nmol/L) huwa insuffiċjenti [4 ]. Id-defiċjenza tal-VD hija relatata mar-riskju ta 'perijodontite [5, 6]. Għalhekk, l-istudju tar-rwol tal-VD fis-saħħa perjodontali huwa ta 'importanza kbira. VD hija vitamina li tinħall fix-xaħam u prekursur ta 'ormoni sterojdi. Wara żewġ idrossilazzjonijiet prinċipalment fil-fwied u l-kliewi (jew xi tessuti oħra) [7], huwa kkonvertit għall-forma attiva ewlenija tiegħu, 1,25-dihydroxy vitamina D3 (1,25D3), li tirregola firxa wiesgħa ta' proċessi bijoloġiċi fit-tessuti fil-mira permezz ta' mogħdijiet ġenomiċi u mhux ġenomiċi [8] (Fig. 1). Interessanti, il-konverżjoni lokali tal-vitamina D3 kemm għal 25 (OH) D3 kif ukoll 1,25 (OH) 2D3 f'keratinoċiti orali, fibroblasts ġinġivali umani (HGFs) u ċelluli tal-ligament perjodontali (HPDLCs) ġiet osservata [9, 10]. L-amministrazzjoni topika ta 'vitamina D3 inattiva wriet effett anti-infjammatorju simili bħalma għamlet 1,25(OH)2D3, li tindika l-possibbiltà tal-applikazzjoni diretta ta' vitamina D3 inattiva għall-ġinġiva [10]. Barra minn hekk, il-funzjonijiet bijoloġiċi ta '1,25D3 jinkisbu prinċipalment billi jorbtu mar-riċettur tal-vitamina D (VDR), membru tas-superfamilja tar-riċetturi nukleari li timmedja t-traskrizzjoni tal-ġeni fil-mira (Fig. 1). Intwera li l-VDR mhux biss jeżisti f'ċelluli epiteljali intestinali żgħar klassiċi, ċelluli tal-għadam u ċelluli tal-kliewi iżda wkoll diversi ċelluli immuni, ċelluli tat-tumur u ċelluli epiteljali, li jiżvelaw ir-rwol ċentrali ta '1,25D3 f'ħafna mard extra-skeletriku [ 8, 11]. Riċentement, 1,25D3 sar suġġett jaħraq fir-riċerka tal-peridontite. Ir-rwol importanti tiegħu fid-difiża kontra l-infezzjoni mikrobjali u l-modulazzjoni tar-risponsi immuni fl-ambjent orali ġie diskuss b'mod attiv. Madankollu, il-mekkaniżmu molekulari eżatt sottostanti għadu mhux ċar.

L-awtofaġija, proċess ta' degradazzjoni liżosomali kkonservat ħafna, huwa ċentrali għaż-żamma tal-omeostażi tal-organiżmi. Alterazzjonijiet fl-awtofaġija ġew assoċjati ma 'diversi mard, inkluż il-peridontite [12]. Ir-rwol potenzjali tiegħu fil-patoġenesi tal-peridontite ġie rrappurtat [13]. Għalhekk, iż-żamma tal-omeostażi tal-awtofaġija hija importanti. F'dawn l-aħħar snin, l-iżvilupp ta 'modulaturi awtofaġiċi ġibed interess mifrux; dawn il-modulaturi wrew potenzjal terapewtiku kbir għal xi mard relatat [14]. Evidenza dejjem tiżdied tindika li 1,25D3 jista 'jippromwovi l-awtofaġija biex jipproteġi kontra l-iżvilupp ta' mard infettiv u infjammatorju [15]. Barra minn hekk, studji sperimentali dwar l-assoċjazzjoni bejn 1,25D3 u awtofaġija fil-perijodontite għadhom fil-bidu tagħhom u ma ġiet ippubblikata l-ebda reviżjoni komprensiva biex tanalizza l-possibbiltà li r-regolamentazzjoni tal-awtofaġija hija involuta fil-protezzjoni medjata 1,25D3-kontra periodontitis. Minħabba s-sinifikat ta 'l-interazzjoni bejn 1,25D3 u awtofaġija, din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-aħħar evidenza relatata ma' (1) il-mekkaniżmu protettiv ta '1,25D3 kontra perjodontite skopert s'issa, (2) il-konnessjoni bejn 1,25D3 u awtofaġija, u (3) rwoli possibbli ta '1,25D3-awtofaġija modulata fil-qtil ta' patoġeni, modulazzjoni ta 'risponsi immuni u infammatorji, u tnaqqis ta' telf ta 'għadam.

Fig. 1 Metaboliżmu tal-vitamina D u rispons bijoloġiku b'effetti ġenomiċi u mhux ġenomiċi. Il-VD huwa ffurmat prinċipalment permezz ta' espożizzjoni għar-radjazzjoni ultravjola solari B (UVB) minn 7-dehydrocholesterol (7-DHC) fil-ġilda tal-bniedem u jista' wkoll jiġi derivat mid-dieta. L-ammont ta 'VD miksub minn dieti u supplimenti huwa baxx ħafna. VD jiġi kkonsenjat fiċ-ċirkolazzjoni flimkien ma 'proteini li jorbtu VD (VDBPs) lill-fwied, fejn jiġi kkonvertit għal 25(OH)D bl-azzjoni tal-vitamina D-25-hydroxylase (25-OHase). Wara l-irbit ta' 25(OH)D ma' VDBPs, sussegwentement jilħaq il-kliewi jew tessuti oħra (bħal ċelluli epiteljali) [7], fejn jiġi kkonvertit fil-forma attiva 1,25(OH)2D minn {{13} }hydroxyvitamina D-1 hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). L-aktar metabolit bijoloġikament attiv ta 'VD huwa 1,25(OH)2D3 (1,25D3), li huwa derivat mill-vitamina D3 (cholecalciferol) u jeżerċita l-effetti bijoloġiċi tiegħu prinċipalment billi jorbot mal-VDR. Fin-nukleu, 1,25D3 jista 'jorbot suċċessivament mar-riċettur nukleari VDR, riċettur X retinojdi (RXR), u elementi ta' rispons VD (VDREs), li jaffettwaw it-traskrizzjoni tal-ġeni fil-mira, li fl-aħħar jaffettwaw is-sintesi u d-dekompożizzjoni tal-proteini. Barra minn hekk, 1,25D3 jista 'jorbot mal-proteina li torbot l-isterojdi ta' rispons rapidu (MARRS) assoċjata mal-membrana tar-riċettur tal-membrana biex teżerċita effett mhux ġenetiku billi jinteraġixxi ma 'mogħdijiet oħra ta' sinjalazzjoni

Azzjoni protettiva ta '1,25D3 kontra periodontitis

Qtil tal-patoġenu

Meta mqabbel ma 'antibijotiċi li jistgħu jwasslu għal reżistenza batterjali u xi reazzjonijiet allerġiċi, 1,25D3 għandu profil ta' sigurtà għoli minħabba li jimmodula l-immunità intrinsika (inklużi peptidi antimikrobiċi (AMPs) u awtofaġija) biex jeżerċita effetti antimikrobiċi u jista 'wkoll jaġixxi direttament fuq il-batterja (Fig. . 2A). AMPs, inklużi cathelicidin, -defensins, u proteini S100, huma prinċipalment prodotti minn ċelluli immuni u epiteljali [16]. LL-37, l-uniku membru uman tal-familja cathelicidin, għandu attività antibatterika kontra diversi patoġeni orali [17]. Il-ġene cathelicidin antimikrobial peptide (CAMP) huwa mira diretta tat-traskrizzjoni medjata minn VDR [18]. Il-proprjetajiet antibatteriċi ta' 1,25D3 kontra Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) jistgħu jirriżultaw ukoll minn LL-37 indott minn 1,25D3-[19]. Meta l-konċentrazzjoni tal-bijomarkatur tal-vitamina D 25(OH)D3 fis-serum kienet inqas minn 30 ng/mL f'pazjenti b'snien tas-snien, il-livelli ta 'immunoglobulina sekretorja A (sIgA), proteina li torbot LPS (LBP), cathelicidin u attività antiossidanti totali naqas. Wara s-supplimentazzjoni tal-VD (VDS), il-livelli reġgħu lura għan-normal [20], u l-livelli tal-bżieq LL-37 kienu relatati mal-konċentrazzjoni fis-serum tal-vitamina D fi tfal ta' sitt snin [21]. Dawn ir-riżultati juru r-rwol importanti ta' AMPs indotti minn 1,25D3-, li jissuġġerixxu assoċjazzjoni potenzjali bejn defiċjenza ta' VD u suxxettibbiltà għal infezzjonijiet mikrobjali.

Riċentement, ftit studji rrappurtaw effett dirett ta '1,25D3 fuq xi ċelluli batteriċi. Minħabba s-solubilità qawwija fil-lipidi tagħha, l-integrità tal-membrana taċ-ċelluli tista 'tiġi mibdula, u l-permeabilità għal sustanzi oħra, bħal antibijotiċi, tista' tiżdied [22, 23]. 1,25D3 jeżerċita effett inibitorju fuq Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei, u Streptococcus mutans (S. mutans) f'konċentrazzjonijiet għoljin (Akbar minn jew ugwali għal 100 ug/mL), filwaqt li 1,25D3 instab li jeżerċita attività antibatterika speċifika kontra Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) f'konċentrazzjonijiet baxxi ħafna (konċentrazzjoni inibitorja minima [MIC]: 3.125 sa 6.25 ug/ mL, MBC: 6.25 sa 25 ug/mL). Barra minn hekk, 1,25D3 jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti l-espressjoni tal-ġeni ta' fatturi ta 'virulenza involuti fil-kolonizzazzjoni batterjali (fmA, hagA, u hagB) u fatturi involuti fil-qerda tat-tessuti (rgpA, rgpB, u kgp) [24]. B'differenza mill-antibijotiċi li jimmiraw il-vijabbiltà in vitro tal-batterji, li jimmiraw ġeni tal-fattur tal-virulenza batterjali li huma kritiċi għall-vijabbiltà in vivo jistgħu jnaqqsu r-reżistenza batterika - approċċ alternattiv antibatteriku ieħor siewi. Interessanti, instab li 1,25D3 jeżerċita effett sinerġistiku parzjali kontra P. gingivalis meta kkombinat ma 'metronidazole. Flimkien ma 'tetracycline, 1,25D3 wera effett addittiv [24].

Fig. 2 Mekkaniżmu possibbli li bih 1,25D3 jeżerċita effetti bijoloġiċi fuq it-tessuti perjodontali. A 1,25D3 kellu effett antimikrobiku dirett kontra patoġeni speċifiċi bl-attività litika u l-inibizzjoni tal-fatturi ta 'virulenza ta' P. gingivalis, u żied ukoll il-livelli ta 'espressjoni ta' LL-37 u sIgA fil-bżieq. Wara l-invażjoni ta 'P. gingivalis, 1,25D3 jinduċi awtofaġija funzjonali biex jiddegrada P. gingivalis u jirregola l-espressjoni tal-ġeni AMP biex joqtol il-patoġeni, u jeżerċita azzjoni antimikrobika indiretta. B 1,25D3 jimpedixxi s-sinjalar tat-TNF- -NF-κB u jirregola s-sinjalar tal-VHL biex jipproteġi l-barriera epiteljali mill-invażjoni tal-patoġenu fit-tessuti fil-fond. Ir-rwol protettiv tiegħu jinkludi junctions interċellulari msaħħa, tnaqqis fir-rispons infjammatorju (livelli mnaqqsa ta' TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1, u HIF-1), u apoptożi tal-keratinoċiti mnaqqsa. Barra minn hekk, 25 (OH) D3 huwa kkonvertit għal 1,25D3 attiv fiċ-ċelloli epiteljali ġinġivali u sussegwentement juri l-effetti bijoloġiċi tiegħu billi jorbot ma 'VDR. C 1,25D3 jista 'jeżerċita l-proprjetajiet anti-infjammatorji tiegħu kontra l-infezzjoni P. gingivalis billi jirregola mogħdijiet ta' sinjalazzjoni differenti fil-makrofaġi / monoċiti (bħal NF-κB u MAPK) u jżid il-polarizzazzjoni taċ-ċelluli Th għall-fenotip Th2 / Treg, akkumpanjat b'regolazzjoni 'l isfel ta' xi ċitokini pro-infjammatorji (bħal IL-17 u IL-6) u regolazzjoni 'l fuq ta' AMPs, AhR, IL-4, u IL-10. D 1,25D3 jista 'jeżerċita l-effett tiegħu fuq l-għadam alveolari permezz ta' regolazzjoni immuni, inibizzjoni ta 'osteoklastoġenesi, induzzjoni ta' differenzazzjoni osteoġenika, u regolazzjoni traskrizzjoni ta 'fatturi relatati mal-osteoġenesi. Madankollu, ir-rispons tiegħu għat-telf tal-għadam, bħar-regolazzjoni ta’ fatturi relatati mal-osteġenesi, jista’ jitnaqqas lokalment minn stimoli infjammatorji.

Barriera epiteljali

Il-barriera epiteljali orali tifred l-ospitanti mill-ambjent orali, u l-barriera fiżjoloġika naturali tal-ġisem tipprevjeni li l-patoġeni u s-sustanzi eżoġeni jidħlu fit-tessuti fil-fond. Fl-epitelju ġinġivali, keratinoċiti orali huma t-tip ta 'ċelluli primarji konnessi minn diversi proteini transmembrane bi strutturi u funzjonijiet speċjali, bħal junctions stretti, junctions adherens, u junctions gap [25]. Tight junctions huma barrieri semi-permeabbli magħmulin minn claudin, occludin, u zonula occludens (ZO)-1-3. Il-junctions adherens jikkonsistu minn cadherin transmembrane (prinċipalment E-cadherin) u catenin intraċellulari [25]. VDR huwa espress fis-saff epiteljali ġinġivali kollu [26]. Is-sinjalar 1,25D3/VDR jirregola l-espressjoni ta 'proteini differenti involuti fil-junctions interċellulari (inklużi claudin, occludin, ZO-1/2, E-cadherin, u -catenin) biex tinżamm l-integrità tal-barriera epiteljali [27, 28]. F'keratinoċiti orali umani, il-junctions interċellulari E-cadherin (ECJs) jistgħu jiġu dissoċjati minn matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) indotti minn fattur tan-nekrożi tat-tumur- (TNF-) [26]. Barra minn hekk, 1,25D3 jista 'jnaqqas il-produzzjoni ta' MMP-9 billi jinibixxi s-sinjalar tal-fattur nukleari-κB (NF-κB), u b'hekk jattenwa r-regolazzjoni 'l isfel tal-ECJs u jsaħħaħ il-junctions interċellulari [26]. Żieda fl-apoptosi taċ-ċelluli epiteljali orali tista 'tfixkel il-barriera tal-mukuża u taċċellera l-invażjoni batterjali. 1,25D3/VDR inaqqas l-apoptożi orali tal-keratinoċiti billi jinibixxi l-attivazzjoni ta 'modulatur p53-upregolat tal-apoptożi dipendenti fuq NF-κB (PUMA), li huwa regolatur pro-apoptotiku ewlieni. Barra minn hekk, fatturi apoptoġeniċi oħra indotti minn Escherichia coli LPS, inkluż phospho-p65 (p-p65) u caspase attiv 3/9, tnaqqsu wkoll b'1,25D3 [29]. 1,25D3 / VDR jista 'jnaqqas ir-rispons infjammatorju kemm fil-mogħdijiet dipendenti fuq von Hippel-Lindau (VHL) kif ukoll fuq NF-κB [29, 30]. Keratinoċiti orali tal-bniedem stimulati minn LPS jistgħu jipproduċu ammont kbir ta 'fattur li jinduċi l-ipoksja-1 (HIF{-1 ), u erba' ċitokini ewlenin (interferon- [IFN ], interleukin-1 [IL{ {59}} ], TNF , u IL-6) [30]. HIF-1 iżid it-traskrizzjoni taċ-ċitokini u jaċċellera r-risponsi infjammatorji [31]. L-espressjoni żejda ta 'HIF-1 u ċitokini infjammatorji fil-keratinoċiti orali tal-bniedem instab li ġiet imreġġa' lura permezz ta 'trattament 1,25D3 permezz ta' mogħdija ta 'sinjalazzjoni NF-κB imfixkla u espressjoni VHL regolata 'l fuq; madankollu, jekk 1,25D3 għandux effett regolatorju dirett fuq HIF-1 għadu mhux magħruf. L-espressjoni ta' IFN u IL-1 tista' titnaqqas b'1,25D3 f'mogħdija dipendenti fuq HIF-1 -, filwaqt li t-tnaqqis ta' TNF- u IL-6 jista' jseħħ permezz tal-inibizzjoni tal-NF-κB mogħdija tas-sinjalar [30]. Studju in vivo sab li n-nuqqas ta '1,25D3 fiċ-ċelloli epiteljali orali jaggrava r-rispons infjammatorju indott minn LPS fl-epitelju ġinġivali. Barra minn hekk, il-livelli ta' IL-1 mRNA ġew inibiti f'keratinoċiti orali ttrattati b'10 nM ta' 1,25D3 [10]. L-espressjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji oħra IL-8 u IL{-12 naqset bi trattament 1,25D3 f'ċelloli epiteljali ġinġivali tal-bniedem (HGECs) infettati b'P. gingivalis, filwaqt li f'ċelloli oħra tat-tessut perjodontali, bħal bħala HGFs u HPDLCs, 1,25D3 instab ukoll li jnaqqas il-livelli infjammatorji [32, 33]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-inibizzjoni tas-sinjalar NF-κB minn 1,25D3 għandha rwol importanti fit-titjib tal-junctions interċellulari, tnaqqas l-apoptożi, u ttaffi r-rispons infjammatorju fiċ-ċelloli epiteljali orali (Fig. 2B).

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Regolazzjoni immuni u infjammazzjoni

L-iżvilupp ta 'perijodontite kkawżata minn infezzjoni ta' patoġenu orali huwa relatat mal-medjaturi infjammatorji prodotti lokalment matul il-proċess immuni ospitanti. Rigward VDS, huwa rakkomandat li pazjenti b'defiċjenza VD għandhom jingħataw VDS qabel kirurġija perjodontali biex jiġu evitati l-effetti negattivi fuq ir-riżultati tat-trattament [34]. Riċentement, f'xi studji in vivo, VDS naqqas b'mod sinifikanti r-rispons infjammatorju u t-telf tal-għadam alveolari [10, 35, 36]. Madankollu, l-effett modest ta '1,25D3 fuq perjodontite b'relevanza klinika limitata kien irrappurtat ukoll [37], li jista' jirriżulta parzjalment minn kriterji standardizzati differenti, popolazzjonijiet ta 'studju, perjodu qasir ta' segwitu, u disinn ta 'studju. Għalhekk, l-effikaċja fit-tul u l-kriterji standardizzati tal-VDS bħala terapija awżiljarja għat-trattament perjodontali jeħtieġ li jiġu studjati aktar. Minbarra l-HGECs, l-HGFs u l-HPDLCs imsemmija hawn fuq, is-sinjalar 1,25D3/VDR f'diversi ċelloli immuni jipparteċipa wkoll fil-mekkaniżmu ta 'difiża kontra l-invażjoni tal-patoġeni u r-rispons infjammatorju (Fig. 2C). Fil-każ ta 'immunità intrinsika, 1,25D3 jirregola mogħdijiet ta' sinjalazzjoni differenti u espressjonijiet ta 'ċitokini f'monoċiti / makrofaġi biex jeżerċitaw proprjetajiet anti-infjammatorji speċifiċi kontra l-infezzjoni ta' P. gingivalis. 1,25D3 jinibixxi l-attivazzjoni ta' NF-κB [24], p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), u passaġġ ta' sinjalazzjoni extraċellulari ta' kinażi regolata minn sinjal-1/2 (ERK-1/2) [ 38]. 1,25D3 jista' wkoll jinibixxi l-espressjoni ta' IL-6 filwaqt li jgħolli l-espressjoni ta' IL-10 [38, 39]. Barra minn hekk, studji sabu li f'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 u periodontitis, 1,25D3 jista' jippromwovi l-apoptożi tan-newtrofili permezz tal-mogħdija p38-MAPK [40]. Barra minn hekk, fil-każ ta 'immunità adattiva, 1,25D3 jirregola d-divrenzjar ta' limfoċiti T, sekrezzjoni ta 'immunoglobulina, u produzzjoni ta' ċitokini infjammatorji [41]. L-intervent 1,25D3 jista 'jirregola l-polarizzazzjoni taċ-ċelluli T lejn sottogruppi differenti. Is-sottosettijiet polarizzati, speċjalment is-sottosettijiet T1, T17, T2 u Treg, flimkien ma 'ċitokini mnixxija, huma atturi ewlenin fil-fażijiet distruttivi u riparattivi tal-perijodontite [42]. 1,25D3 naqqas il-proporzjonijiet taċ-ċelloli T1 u T17, żied il-proporzjonijiet tas-sottosettijiet T2 u Treg, livelli ta' IL-17 irregolati 'l isfel, u livelli ta' IL-4 u IL-10 regolati 'l fuq [42, 43 ].

Tnaqqis ta 'telf ta' għadam alveolari

1,25D3 jista 'jeżerċita l-effetti tiegħu fuq l-għadam alveolari permezz tal-effett immunomodulatorju tiegħu, inibizzjoni tal-osteoklastoġenesi, induzzjoni ta' differenzjazzjoni osteoġenika, u regolazzjoni traskrizzjoni ta 'fatturi relatati mal-osteoġenesi (Fig. 2D). Studju wieħed irrapporta żieda fl-assorbiment mill-ġdid tal-għadam alveolari bi konsum ta’ VD ta’ inqas minn 400 IU/d u riskju mnaqqas ta’ perjodontite kronika severa b’konsum ta’ VD ta’ aktar minn 800 IU/d [44]. F'esperimenti in vivo, iż-żieda ta '1,25D3 naqqset it-telf tal-għadam, possibbilment minħabba l-inibizzjoni tar-rispons infjammatorju [36, 45, 46]. Fl-epitelju ġinġivali, wara ż-żieda ta '1,25D3, l-espressjoni ta' VDR u sinjalazzjoni tar-riċettur tal-idrokarburi aril (AhR) ġiet regolata 'l fuq, u sussegwentement, l-attivazzjoni indotta mill-LPS ta' NF-κB u d-dominju tal-familja tar-riċettur bħal pyrin ta 'dominju ta' oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi li fih 3 (NLRP3) inflammasome kienu mrażżna [36]. AhR huwa espress b'mod wiesa 'fiċ-ċelloli immuni u ġie identifikat bħala mira potenzjali għall-immunomodulazzjoni [47]. NLRP3 inflammasome huwa assoċjat mill-qrib ma 'ħsara perjodontali. Fil-makrofaġi, is-sinjalar AhR attivat jimblokka l-attivazzjoni tal-inflammasome NLRP3 minn NF-κB, u l-produzzjoni sussegwenti ta 'ċitokini infjammatorji hija inibita [48]. L-espressjonijiet ta' IL-1 u IL-6 kienu rregolati 'l isfel, possibbilment minħabba r-regolazzjoni tal-passaġġ inflammasome minn 1,25D3. Kif issemma qabel, l-amministrazzjoni ta '1,25D3 inibita l-attività ta' riassorbiment tal-għadam alveolari billi timmodula l-polarizzazzjoni taċ-ċelluli T f'perijodontite sperimentali [43]. Studji ulterjuri wrew l-assoċjazzjoni potenzjali bejn l-effett ta '1,25D3 fuq iċ-ċelluli T u l-attivazzjoni tal-osteoklasti. F'ambjent infjammatorju, l-espressjonijiet ta 'markaturi relatati mal-osteoklastoġenesi (bħal MMP-9) u RANKL in vitro huma regolati 'l isfel minn 1,25D3 permezz tar-regolazzjoni tas-sottosettijiet taċ-ċelluli T [42]; għalhekk, l-osteoklastoġenesi hija inibita. Barra minn hekk, 1,25D3 intwera li jippromwovi b'mod sinifikanti d-divrenzjar osteoġeniku ta 'ċelluli stromali tal-ligament perjodontali tal-bniedem / ċelloli staminali (PSCs) u jżid l-espressjoni ta' fatturi relatati mal-osteoġenesi (osteocalcin u osteopontin) [49, 50]. Madankollu, reċentement instab li l-istimulazzjoni infjammatorja tnaqqas l-espressjoni 1,25D3-indotta ta 'osteocalcin u osteopontin f'hPDLSCs [49], li jista' jkun riżultat tal-attività traskrizzjoni inibita ta 'VDR [51]. Dan l-istudju kellu xi limitazzjonijiet minħabba ż-żieda ta 'addittiv artifiċjali, bħal dexamethasone, mal-mezz ta' induzzjoni osteoġeniku, li jista 'jkun influwenzat ir-riżultati. Riċerka fil-fond futura dwar il-mekkaniżmi li bihom ir-risponsi infjammatorji jaffettwaw il-bijoattività ta '1,25D3 jistgħu jgħinu biex ittejjeb l-effettività ta' VDS bħala terapija perjodontali aġġuntiva.

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

1,25D3 u awtofaġija

Awtofaġija

L-awtofaġija hija proċess ta’ degradazzjoni intraċellulari maġġuri li fih il-komponenti ċitoplasmiċi (proteini mitwija ħażin, patoġeni internalizzati, u organelli bil-ħsara) jitwasslu lil liżosomi għad-degradazzjoni [52]. L-awtofaġija tiġġenera enerġija għar-rinnovazzjoni taċ-ċelluli, iżżomm l-omeostasi ċellulari, u tipparteċipa f'diversi proċessi bijoloġiċi. Fil-mammiferi, skont il-mogħdijiet differenti li fihom il-komponenti ċellulari huma kkunsinnati lil liżosomi, l-awtofaġija hija prinċipalment maqsuma fi tliet kategoriji: makroawtofaġija, mikroawtofaġija u awtofaġija medjata minn chaperone. Peress li l-makroautofaġija hija l-mod ewlieni ta 'regolazzjoni ta' l-attività fiżjoloġika ċellulari, f'din ir-reviżjoni, aħna sempliċement nirreferu għall-makroawtofaġija bħala "awtofaġija". Il-proċess tal-awtofaġija jinvolvi ħames passi ewlenin (Fig. 3): bidu, elongazzjoni, maturazzjoni, fużjoni mal-liżosomi, u degradazzjoni [53]. L-istruttura tal-membrana iżolata li tgeżwer il-kontenut fil-mira tespandi gradwalment biex tifforma struttura unika ta 'membrana b'saff doppju, jiġifieri l-awtofagosoma. Sussegwentement, il-liżosomi u l-awtofagosomi jingħaqdu biex jiffurmaw awtoliżoma, li ssir struttura ta 'membrana ta' monosaff, u l-kontenut fil-mira jiġi degradat minn idrolasi liżosomali biex jissodisfa l-ħtiġijiet tal-metaboliżmu taċ-ċelluli, it-tiġdid ta 'dawn l-organelli, u t-tneħħija ta' patoġeni [52].

Effett regolatorju ta' 1,25D3 fuq l-awtofaġija

F'dawn l-aħħar snin, ħafna studji sabu li minbarra li jaffettwa l-metaboliżmu tal-kalċju u tal-fosfru u jirregola l-immunità u l-infezzjoni, 1,25D3 jimmedja wkoll l-awtofaġija permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ġenomika u mhux ġenomika biex jinfluwenza l-funzjonijiet fiżjoloġiċi ta 'organi differenti [15]. Id-defiċjenza tal-VD taffettwa wkoll l-awtofaġija [54]. Madankollu, il-mekkaniżmu speċifiku ta 'azzjoni tiegħu għadu mhux ċar. Fil-preżent, ir-riċerka relatata ffokat prinċipalment fuq ir-regolazzjoni tal-livelli tal-kalċju ċitosoliku, l-espressjoni tal-ġeni relatata mal-awtofaġija, l-AMPs u l-liżosomi. 1,25D3-sinjalazzjoni awtofaġika indotta ġiet irrappurtata li għandha rwol protettiv f'diversi mard permezz tal-effetti antiossidanti, anti-infettivi, anti-infjammatorji u kontra l-kanċer [15]. Fid-dettall, 1,25D3/VDR jista' jinduċi awtofaġija billi jżid il-livelli ta' kalċju ħieles ċitosoliku u jirregola 'l isfel l-espressjoni tal-mira tal-mammiferi ta' rapamycin (mTOR) u Bcl-2 li jrażżan ir-rilaxx ta' Ca2+ [ 15]. Ir-regolazzjoni tal-mogħdija tal-fosfoinositide tal-klassi III 3-kinase (PI3KC3)/Beclin-1 minn 1,25D3 f'ċelloli u tessuti differenti tinfluwenza n-nukleazzjoni tal-awtofagosomi [55, 56]. Beclin-1, komponent ewlieni tal-kumpless P13K involut fin-nukleazzjoni u l-maturazzjoni tal-awtofagosomi, huwa regolatur ewlieni tal-awtofaġija u huwa affettwat minn NF-κB, Bcl-2, 1,25D3, u 1,25D3 analogi [57]. Barra minn hekk, 1,25D3/VDR jinduċi sinteżi CAMP u jattiva l-awtofaġija f'monoċiti infettati minn Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Cathelicidin LL-37 huwa ġene fil-mira downstream li jippromwovi l-fużjoni ta' awtofagożomi u liżosomi biex jiffurmaw awtoliżosomi [58]. Barra minn hekk, instab li 1,25D3-cathelicidin uman LL-37 indott jippromwovi l-awtofaġija tal-monoċiti umani permezz ta' attivazzjoni traskrizzjoni ta' Beclin-1 u relatata mal-awtofaġija (ATG) 5 [58]. Studju reċenti ieħor żvela awtofaġija regolata mill-assi 1,25D3-VDR-PTPN6 fil-makrofagi. Protein tyrosine phosphatase mhux riċettur tat-tip 6 (PTPN6), phosphatase ċitoplasmika, hija indotta minn 1,25D3 u tirregola ġeni relatati mal-awtofaġija biex tippromwovi awtofaġija medjata minn 1,25D3-[59]. Barra minn hekk, 1,25D3/VDR instab li jippromwovi r-regolazzjoni transkrizzjonali ta 'ATG16L1 biex taffettwa l-awtofaġija [60]. Trattament b'1,25D3 iżid il-livelli bażali ta 'awtofaġija billi jnaqqas il-ġene ewlieni ta' l-awtofaġija LC3B (MAP1LC31B) li huwa kostituttiv irażżan minn VDR [61] (Fig. 3). Interessanti, 1,25D3 jista 'wkoll inaqqas l-awtofaġija billi jnaqqas il-livelli ta' NF-κB, TNF-, jew IFN- [62], li jindika li r-regolamentazzjoni tal-awtofaġija b'sinjalazzjoni 1,25D3/VDR hija bidirezzjonali u tista 'tvarja f'mard infettiv differenti. . Instab li meta mqabbla ma 'tessuti ġinġivali b'saħħithom, siti infjammatorji minn perjodontite naturali ta' xadini rhesus wrew alterazzjonijiet sinifikanti fl-espressjoni ta 'xi ġeni relatati mal-awtofaġija, li jissuġġerixxi li l-awtofaġija tista' tkun indebolita f'leżjonijiet perjodontali u involuti fil-patoġenesi tal-perijodontite [12] ]. Studji kliniċi umani oħra sabu wkoll differenzi sinifikanti fil-livelli ta 'awtofaġija bejn suġġetti perjodontali b'saħħithom u pazjenti b'perijodontite. Pereżempju, ċelluli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) minn pazjenti b'perijodontite wrew livelli rregolati b'mod sinifikanti tal-proteini relatati mal-awtofaġija ATG5-12 konjugat, ATG16L1, u ATG7. Ir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija hija għalhekk mira terapewtika potenzjali għall-perijodontite fil-futur. Studju wera li s-supplimentazzjoni ta 'vitamina D tejbet l-awtofaġija billi rregola l-espressjoni ta' dawn il-proteini fil-PBMCs u rregola l-espressjoni ta 'ATG5 u ATG16L1 fit-tessut ġinġivali minn pazjenti b'perijodontite [35]. Dan l-istudju kellu l-limitazzjoni ta' daqs żgħir ta' kampjun u pazjenti magħżula mingħajr defiċjenza inizjali ta' VD. Barra minn hekk, studji kliniċi sabu wkoll li t-tessut perjodontali infjammatorju u d-demm periferali f'pazjenti b'perijodontite wrew proporzjon ogħla LC3 II/I relattiv għal perjodonzju b'saħħtu [63, 64]. Studju in vitro sab li s-supplimentazzjoni tal-vitamina D3 kompliet żiedet il-proporzjon LC3 II/I regolat 'il fuq minn Pg [65]. Ġie msemmi li l-effett ġenerali tal-vitamina D fuq l-awtofaġija huwa bidirezzjonali. Għalhekk, huma meħtieġa aktar esperimenti in vivo u in vitro biex tiġi vverifikata l-assoċjazzjoni bejn il-vitamina D u l-awtofaġija fil-perijodontite sabiex tiġi żviluppata strateġija terapewtika ġdida għall-perijodontite.

Fig. 3 Mekkaniżmu regolatorju ġenerali ta '1,25D3/VDR fuq l-awtofaġija. Il-proċess makroawtofaġiku klassiku huwa indott minn sinjali differenti ta 'stress u jikkonsisti f'ħames passi: (1) Inizjazzjoni ta' Phagophore (jew membrana ta 'iżolament) mir-retikulu endoplasmiku (ER), u membrani ċellulari differenti oħra, inkluż il-kumpless ta' Golgi, mitokondrija u membrana tal-plażma. jista 'wkoll iwassal fosfolipidi lill-fagoforu; (2) nukleazzjoni tal-fagofori; (3) it-titwil tal-fagoforu li jifforma awtofagosoma wara l-għeluq; (4) fużjoni ta 'awtofagosoma u liżosoma li jiffurmaw awtoliżoma; u (5) degradazzjoni tal-komponenti ċitoplasmiċi fi ħdan l-awtoliżosoma. Permezz ta 'mogħdijiet ġenomiċi u mhux ġenomiċi, 1,25D3 jinduċi awtofaġija f'passi differenti. 1,25D3 iżid il-kalċju ħieles taċ-ċitosol li jiġi rilaxxat mill-ER u inibit minn Bcl-2, u jirregola l-espressjoni mTOR biex tibda l-induzzjoni tal-awtofaġija, jirregola l-mogħdija PI3KC3/Beclin-1 biex jaffettwa n-nukleazzjoni tal-fagofori, u jirregola 'l fuq cathelicidin uman (LL-37) biex jippromwovi l-fużjoni tal-liżosoma u l-awtofagosoma. Barra minn hekk, 1,25D3 jista 'jirregola b'mod transkrizzjonali l-espressjonijiet tal-ġeni ta' ATG16L1, PTPN6, LC3, u CAMP biex jinduċi awtofaġija. 1,25D3 de-represses il-ġene LC3B (MAP1LC31B) minn VDR. Dawn il-mogħdijiet misjuba f'tipi differenti ta' ċelluli u tessuti jinduċu awtofaġija u għandhom rwol protettiv f'mard differenti permezz ta' effetti antiossidanti, anti-infettivi, anti-infjammatorji u kontra l-kanċer.

Rwol possibbli ta '1,25D3 permezz ta' modulazzjoni awtofaġika fil-peridontite

Għalkemm il-mekkaniżmu speċifiku għadu mhux ċar, diġà kien hemm xi studji in vivo u in vitro li jappoġġjaw l-ipoteżi tal-involviment tar-regolamentazzjoni tal-awtofaġija fl-effetti protettivi tal-vitamina D f'mard infettiv u infjammatorju ieħor bħal kolite tas-Salmonella [66], UV- ħruq mix-xemx u infjammazzjoni medjati [67], infjammazzjoni allerġika tal-passaġġ tan-nifs [68], u osteoartrite [69]. Ir-rwol potenzjali tas-sinjalar tal-awtofaġija indott minn 1,25D3-f'tipi differenti ta' ċelluli u tessuti ġie diskuss f'reviżjoni reċenti [15]. Madankollu, ftit informazzjoni hija disponibbli dwar ir-rwol tagħha fis-saħħa orali. Studji eżistenti jipprovdu biżżejjed evidenza biex jappoġġjaw ir-rwol regolatorju multidimensjonali tal-awtofaġija fil-patoġenesi tal-peridontite, inkluża r-regolamentazzjoni tal-invażjoni tal-patoġenu, l-immunità, l-infjammazzjoni u l-omeostasi tal-għadam alveolari. 1,25D3, regolatur ewlieni tal-awtofaġija, juri potenzjal kbir fil-prevenzjoni u t-taffija tar-risponsi patoloġiċi fil-perijodontite, li hija medjata, għall-inqas parzjalment, permezz tal-modulazzjoni tal-awtofaġija.

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Barriera

L-awtofaġija attivata f'ċelloli infettati hija involuta f'mekkaniżmi ta 'difiża antimikrobika intraċellulari permezz ta' mogħdija ta 'degradazzjoni lisosomali [70]. L-awtofaġija attiva li timmedja 1,25D3 ittejjeb it-tneħħija tas-Salmonella fl-epitelja intestinali u tidher li hija strateġija ta 'trattament promettenti għall-kontroll tal-infezzjoni Mtb [71]. Fit-tessut perjodontali, P. gingivalis, patoġenu opportunistiku ewlieni, jista 'jikkaġuna awtofaġija b'funzjonijiet differenti f'ċelloli fagoċitiċi (makrofaġi u ċelluli dendritiċi) u mhux fagoċitiċi (GECs, ċelloli endoteljali u fibroblasti ġinġivali) wara l-internalizzazzjoni [72-75]. L-awtofaġija ttejjeb it-tneħħija ta 'P. gingivalis internalizzata minn makrofaġi u ċelluli dendritiċi. Madankollu, biex tiġi evitata t-tneħħija mis-sistema immuni ospitanti, P. gingivalis żviluppat strateġiji speċifiċi ta 'sopravivenza kontra GECs. F'GECs u ċelluli endoteljali tal-arterja koronarja tal-bniedem (HCAECs), P. gingivalis ifixkel il-formazzjoni ta 'autolysosomes biex jaħrab mid-degradazzjoni liżosomali u jirreplika ġewwa vacuoles autophagosome għal sopravivenza intraċellulari persistenti [70, 75]. L-awtofaġija indotta minn P. gingivalis tipprovdi mikroambjent favorevoli għar-replikazzjoni, is-sopravivenza u t-tixrid fil-GECs u l-HCAECs, li jindika r-rwol sinifikanti tiegħu fil-progressjoni tal-perijodontite u l-aterosklerożi [70, 76]. Interessanti, taħt trattament attiv ta '1,25D3, l-awtofaġija b'diżabilità indotta minn P. gingivalis fiċ-ċelloli epiteljali tista' ssir effettiva permezz ta 'numru akbar ta' vakuoli awtofagożomi u promossi l-fużjoni ta 'awtofagożomi u liżosomi. 1,25D3 naqqas b'mod sinifikanti n-numru ta 'P. gingivalis ħajjin internalizzati f'ċelloli KB subline taċ-ċelluli HeLa u ċelloli U937 billi jippromwovi l-awtofaġija b'mod dipendenti fuq id-doża (Fig. 4A). L-effett antibatteriku ta' 1,25D3 naqas ħafna wara l-inibizzjoni tal-awtofaġija bi trattament ta' 3-methyladenine (3-MA) [65]. A. actinomycetemcomitans infezzjoni indotta awtofaġija fil-keratinoċiti epitelju tal-ġonta tal-bniedem (JEKs); dan il-proċess jinibixxi s-sopravivenza intraċellulari tal-batterja u jnaqqas b'mod sinifikanti n-numru ta 'JEKs li jgħaddu minn mewt taċ-ċelluli [77]. It-trattament 1,25D3 isaħħaħ l-attività antibatterika biex inaqqas in-numru ta 'kolonji vijabbli ta' A. actinomycetemcomitans f'GEC ikkultivat [19]. Madankollu, jekk il-mekkaniżmu antibatteriku tiegħu huwiex relatat mar-regolamentazzjoni tal-awtofaġija u jekk 1,25D3 għandux rwol protettiv kontra l-mewt taċ-ċelluli permezz tal-induzzjoni tal-awtofaġija jeħtieġ aktar esplorazzjoni. Interessanti, awtofaġija eċċessiva jew attivazzjoni inadegwata ta 'awtofaġija jistgħu jwasslu għal ħsara ċellulari jew saħansitra mewt [78]. Butyrate huwa metabolit ta 'xi batterji perjodontali anerobiċi li jattivaw il-mewt taċ-ċelluli permezz ta' awtofaġija fil-GECs u fibroblasti ġinġivali. Huwa kkonċentrat ħafna fil-but perjodontali u għandu rwol importanti fil-bidu u l-progressjoni tal-mard perjodontali [79, 80]. Madankollu, il-butirrat għandu wkoll effett protettiv kontra l-infezzjoni fl-imsaren. Il-butirrat prodott minn mikrobi tal-imsaren irregolaw l-espressjoni tal-VDR b'mod dipendenti fuq id-doża fiċ-ċelloli epiteljali intestinali umani, u kien osservat tnaqqis fil-proliferazzjoni ta 'batterji li jipproduċu l-butirrat f'epitelja intestinali tal-ġrieden nieqsa minn VDR [81]. Ir-raġunijiet wara l-funzjonijiet differenti tal-butirrat f'siti differenti għadhom mhux ċari (Fig. 4A). L-investigazzjoni tar-relazzjoni bejn 1,25D3 u butyrate fil-kavità orali tista 'tgħinna nifhmu aħjar ir-rwol regolatorju ta' 1,25D3 fil-progressjoni tal-mard perjodontali.

Fig. 4 Rwol possibbli ta '1,25D3 permezz ta' modulazzjoni awtofaġika fil-patoġenesi tal-peridontite. Awtofaġija indotta minn P. gingivalis tipprovdi mikroambjent favorevoli għar-replikazzjoni u s-sopravivenza tagħha, filwaqt li 1,25D3 jista 'jikkonverti din l-awtofaġija indebolita f'waħda funzjonali billi tippromwovi fużjoni mal-liżosomi. Butyrate jattiva l-mewt taċ-ċelluli permezz ta 'awtofaġija eċċessiva f'GECs u fibroblasti ġinġivali. Jekk hemmx interazzjoni bejn 1,25D3 u butyrate fit-tessut perjodontali għadu mhux magħruf. L-attivazzjoni ta' B TLR minn batterji (bħal Mtb) fuq monoċiti tirregola l-espressjoni tal-ġeni VDR u 1-hydroxylase (CYP27B1), u b'hekk twassal għall-produzzjoni ta' CAMP u l-attività antimikrobika sussegwenti. Il-mogħdija tal-VD ġiet deskritta għall-ewwel darba minn Liu et al. fi [91]. Bl-istess mod, l-awtofaġija medjata 1,25D3-kienet meħtieġa għal attività antimikrobika indotta minn IFN- -. C 1,25D3 instab li jirregola l-espressjoni AhR, u b'hekk jimblokka NF-κB u NLRP3 li jwasslu għall-qerda tat-tessuti, jippromwovu degradazzjoni medjata mill-awtofaġija ta 'NLRP3, u jirregolaw l-espressjoni IL-1 medjata mill-inflammasome NLRP3. L-awtofaġija tipproteġi ċ-ċelloli mill-apoptożi taħt kundizzjonijiet infjammatorji, tnaqqas l-akkumulazzjoni ta 'ROS, u tippromwovi l-anġjoġenesi f'pazjenti b'perijodontite; madankollu, jekk 1,25D3 jistax jinduċi awtofaġija f'pazjenti b'perijodontite biex jeżerċita effett bħal dan għadu mhux magħruf. D Żieda fl-awtofaġija tista 'tippromwovi d-divrenzjar, is-sopravivenza, u l-funzjonijiet normali ta' osteoblasts, osteoclasts, u osteocytes. 1,25D3 jirrestawra l-awtofaġija indebolita medjata mill-PA biex jipproteġi l-osteoblasts mil-lipotossiċità tal-PA u jinibixxi l-mewt taċ-ċelluli tal-osteoċiti b'mod dipendenti fuq il-mogħdija mTOR taħt kundizzjonijiet iposiċi. 1,25D3 għandu rwol doppju fir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija tal-OCPs, proċess dipendenti fuq l-istatus ta 'intervent RANKL; jinibixxi l-awtofaġija tal-OCPs fin-nuqqas ta' RANKL u jsaħħaħ l-awtofaġija indotta minn RANKL jekk l-OCPs jeżerċitaw effett pro-osteoklastoġenesi

Regolament immuni

1,25D3 għandu rwol ċentrali fir-regolazzjoni tal-immunità permezz tal-awtofaġija, u jipprovdi mekkaniżmu ta 'difiża antimikrobika kontra patoġeni li jinvadu ċ-ċelloli immuni. L-awtofaġija indotta 1,25D3-hija kritika għall-eliminazzjoni tal-Mtb intraċellulari f'monoċiti/makrofaġi umani [71], u l-cathelicidin huwa meqjus bħala medjatur essenzjali tal-awtofaġija indotta minn 1,25D3-[58]. Interessanti, il-mogħdija li permezz tagħha l-IFN- jippromwovi l-attività antimikrobika hija dipendenti fuq l-awtofaġija indotta mis-sinjalar 1,25D3 fil-makrofagi umani [82]. 1,25D3 huwa rrappurtat li jinduċi awtofaġija b'mod indipendenti mill-cathelicidin għall-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus tal-immunodefiċjenza umana tat-tip-1 (HIV-1) fil-makrofaġi [83]. 1,25D3 jipprovdi strateġija terapewtika għal infezzjonijiet virali, bħall-virus ta 'l-influwenza, billi jirrestawra l-fluss awtofaġiku, u b'hekk jipprevjeni l-apoptożi [84]. Fil-mard perjodontali, l-induzzjoni ta 'awtofaġija ttejjeb il-qtil ta' patoġeni perjodontali li jinvadu l-makrofaġi u ċ-ċelloli dendritiċi. Fil-makrofaġi derivati ​​minn THP-1-, is-sopravivenza intraċellulari ta 'P. gingivalis u A. actinomycetemcomitans hija inibita minn awtofaġija msaħħa [73, 85]. Ġie rrappurtat li wara trattament ta' 1,25D3, l-ammont ta' P. gingivalis f'makrofaġi derivati ​​minn U937-naqqas b'mod dipendenti fuq id-doża. Il-mekkaniżmu ta' azzjoni tiegħu jista' jkun relatat mad-degradazzjoni ta' P. gingivalis ħaj minħabba l-ko-lokalizzazzjoni promossa 1,25D3- ta' P. gingivalis b'markaturi awtofagożomi u liżosomali [86]. Barra minn hekk, is-sopravivenza ta 'P. gingivalis fi ħdan iċ-ċelloli dendritiċi hija mxekkla mill-awtofaġija indotta minn rapamycin [72]. Ir-rikonoxximent ta 'P. gingivalis minn ċelloli dendritiċi jirriżulta f'żewġ xenarji: l-imblukkar tal-awtofaġija għas-sopravivenza u l-promozzjoni tal-awtofaġija għad-degradazzjoni. L-użu ta' promoturi tal-awtofaġija jista' jgħin biex jippromwovi l-qtil ta' patoġeni u r-riżoluzzjoni tal-perijodontite, u b'hekk jipprovdi għarfien dwar approċċ terapewtiku ġdid [87].

Barra minn hekk, l-awtofaġija saret aktar interrelatata mas-sinjalar TLR. Is-sinjalar TLR stimulat minn ligandi TLR huwa importanti għall-bidu u r-regolazzjoni tal-attivazzjoni tal-awtofaġija [88]. Barra minn hekk, is-sinjalar 1,25D3/VDR huwa involut fil-mogħdija awtofaġika indotta minn TLR. 1,25D3-awtofaġija dipendenti hija indotta minn sinjalazzjoni TLR. Pereżempju, l-istimulazzjoni TLR2/1/CD14 minn lipoproteina mycobacterial LpqH żiedet l-espressjoni tal-mRNA ta 'Cyp27b1 hydroxylase u attivazzjoni funzjonali tal-VDR b'mod dipendenti fuq il-ħin, u b'hekk induċiet awtofaġija fil-monoċiti umani [89]. L-interazzjoni bejn l-assi 1,25D3/VDR-AMP u l-awtofaġija bħalissa hija suġġett ta 'riċerka jaħraq [90]. Fl-2006, Liu et al. l-ewwel semmiet ir-reazzjoni fil-monoċiti kkawżata mill-attivazzjoni ta 'riċetturi li jixbħu Toll (TLRs) minn batterji matul il-produzzjoni ta' CAMP bħala l-mogħdija VD. L-attivazzjoni tat-TLR mill-batterji fuq il-makrofaġi tista' tirregola l-espressjoni tal-ġeni VDR u 1-hydroxylase, u b'hekk twassal għall-produzzjoni ta' CAMP u l-attività antimikrobika sussegwenti [91]. Din il-mogħdija teżisti wkoll f'HGECs, HGFs, u HPDLCs infettati minn P. gingivalis [32, 92, 93]. Dawn ir-riżultati jindikaw il-mogħdija li fiha TLRs jinduċu attività antibatterika dipendenti fuq 1,25D3-kontra batterji intraċellulari. Livelli insuffiċjenti ta '1,25D3 fil-ġisem jistgħu jwasslu għal tnaqqis fl-attività antibatterika indotta minn TLR, u b'hekk iżidu r-riskju ta' periodontitis (Fig. 4B). L-awtofaġija hija kkunsidrata wkoll bħala regolatur taċ-ċelluli T, li taffettwa l-funzjoni taċ-ċelluli T, id-divrenzjar u l-metaboliżmu [94]. F'pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku attiv, defiċjenza severa ta' VD taffettwa l-espressjoni tal-proteini ATG (mTOR u LC3) u twassal għal żieda sinifikanti fl-għadd taċ-ċelluli CD4+ T u tnaqqis fiċ-ċelluli CD8+ T jgħodd [54].

Regolament tal-infjammazzjoni

L-attivazzjoni tal-awtofaġija tista’ tillimita infjammazzjoni eċċessiva fit-tessut perjodontali billi tinibixxi s-sekrezzjoni ta’ IL-1, il-formazzjoni tal-infjammasomi NLRP3, u l-akkumulazzjoni ta’ speċijiet reattivi tal-ossiġnu (ROS) [73, 95–97], tipproteġi ċ-ċelloli mill-apoptożi taħt kundizzjonijiet infjammatorji [63] u jippromwovu l-anġjoġenesi [98-101] (Fig. 4C).

IL-1 jamplifika l-infjammazzjoni perjodontali u għandu rwol importanti fil-qerda tat-tessuti. P-p65 indott minn LPS jattiva l-inflammasome NLRP3 fiċ-ċelloli immuni billi jorbot ma 'siti NF-κB fir-reġjun promotur ta' NLRP3 [102]. Te NLRP3 inflammasome, li huwa responsabbli għas-sekrezzjoni tal-IL-1, jikkontribwixxi b'mod sinifikanti għar-riassorbiment tal-għadam alveolari billi jippromwovi d-divrenzjar tal-osteoklasti, u knockout NLRP3 naqqas it-telf patoloġiku tal-għadam alveolari f'perijodontite sperimentali [103, 104]. Kif imsemmi fis-SubSect. 1, 1,25D3 intwera li jinibixxi l-espressjoni ta' IL-1 medjata ta' NLRP3 u NLRP3-li jnaqqas il-perijodontite sperimentali fil-ġrieden u jnaqqas l-apoptożi orali tal-keratinoċiti. Ftit hu magħruf dwar jekk l-awtofaġija timmedjax 1,25D3-effetti anti-infjammatorji u anti-apoptotiċi indotti fil-mard perjodontali. Madankollu, xi konnessjonijiet instabu wkoll f'mard ieħor. F'makrofaġi peritoneali primarji ipprajmata bl-LPS f'mudell tal-ġrieden, 1,25D3 instab li jippromwovi degradazzjoni medjata mill-awtofaġija ta 'NLRP3 u jirregola l-espressjoni IL-1 medjata mill-inflammasome NLRP3 [105] (Fig. 4C). ROS, element importanti fl-attivazzjoni ta 'NLRP3, instab li naqas b'mod sinifikanti wara trattament 1,25D3 fil-makrofaġi peritoneali [105]. It-trattament 1,25D3 iżid l-awtofaġija fil-flaps tal-ġilda, li jista 'jikkontribwixxi għat-tnaqqis tal-istress ossidattiv, u b'hekk itejjeb b'mod sinifikanti s-sopravivenza tal-fap tal-ġilda [106]. Barra minn hekk, 1,25D3 huwa magħruf li jinduċi awtofaġija biex jinibixxi l-apoptożi f'xi mard. Pereżempju, 1,25D3 jipprevjeni l-apoptożi ċellulari indotta mill-virus tal-influwenza billi jirrestawra l-fluss awtofaġiku, u jipprovdi strateġija terapewtika għal infezzjoni virali [84] (Fig. 4C).

Peress li l-VDR jeżisti b'mod wiesa 'f'ċelluli endoteljali vaskulari u ċelloli tal-muskoli lixxi, ir-rwol regolatorju ta' 1,25D3 fl-anġjoġenesi u l-attività taċ-ċelluli vaskulari ġie rrappurtat [107]. Studji wrew il-promozzjoni tal-vaskularizzazzjoni b'1,25D3 fil-flaps tal-ġilda [106]. Madankollu, 1,25D3 ġie rrappurtat ukoll li jnaqqas in-neovaskularizzazzjoni tar-retina u tal-kornea fil-ġrieden [108]. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li r-rwol ta '1,25D3 fir-regolamentazzjoni tal-anġjoġenesi jvarja f'mard differenti. Barra minn hekk, il-kapaċità pro-anġjoġenika tal-awtofaġija ġiet investigata fil-perijodonzju. L-awtofaġija tippromwovi l-anġjoġenesi medjata minn zokk mesenkimali, inklużi PDLSCs [99, 100]. L-attivazzjoni ta 'awtofaġija minn rapamycin f'PDLSCs instabet li żżid is-sekrezzjoni ta' ċitokini li jippromwovu l-anġjoġenesi bħall-angiogenin u l-fattur bażiku tat-tkabbir tal-fibroblasti, filwaqt li l-inibizzjoni tal-awtofaġija bi knockdown ta 'Beclin1 wasslet għas-soppressjoni tal-kapaċità pro-anġjoġenika [101]. Ir-riżultati ta 'hawn fuq jipprovdu għarfien ġdid dwar l-anġjoġenesi potenzjali medjata mill-awtofaġija minn 1,25D3 fil-perijodonju (Fig. 4C).

cistanche benefiċċji-ssaħħaħ is-sistema immuni

Omeostażi tal-għadam

L-omeostażi tal-għadam alveolari hija kkontrollata sewwa mill-bilanċ bejn l-osteoklastoġenesi u l-osteoblastoġenesi. Fil-perijodontite, żbilanċ li jiffavorixxi l-assorbiment mill-ġdid tal-għadam iwassal għal assorbiment mill-ġdid patoloġiku tal-għadam alveolari [109]. L-awtofaġija, attur ġdid, identifikat f'dawn l-aħħar snin, għandu rwol importanti fl-omeostażi tal-għadam u huwa involut fir-regolazzjoni tal-metaboliżmu tal-għadam alveolari fil-każ ta 'perijodontite [13, 110]. B'mod ġenerali, l-awtofaġija hija indispensabbli għad-divrenzjar, is-sopravivenza u l-funzjonijiet normali taċ-ċelluli tal-għadam (inklużi l-osteoklasti, l-osteoblasti u l-osteoċiti); għalhekk, awtofaġija indebolita tista 'twassal għal patoloġiji tal-għadam [111-114]. Pereżempju, l-awtofaġija tikkontribwixxi mhux biss għas-sopravivenza tal-osteoblasti taħt stress ossidattiv [113, 114] u tipprovdi sorsi ta 'enerġija għad-divrenzjar tal-osteoblasti [115] iżda wkoll għar-riassorbiment tal-osteoklasti [114]. L-awtofaġija hija involuta wkoll fid-differenzjazzjoni terminali tal-osteoblasti f'osteoċiti u għandha rwol importanti fis-sopravivenza tal-osteoċiti [116]. Matul dan il-proċess, l-awtofaġija taġġusta d-daqs u l-kontenut tal-organelli u tgħin liċ-ċelloli jadattaw għal ipoksja u kundizzjonijiet nutrittivi ħżiena u jaħżnu l-enerġija, u b'hekk ixekklu t-telf tal-għadam [111]. Barra minn hekk, intwera li l-awtofaġija mtejba fl-osteoblasti tnaqqas ir-riassorbiment tal-għadam assoċjat ma 'infjammazzjoni, bħal perjodontite apikali [117].

Is-sejbiet ta 'hawn fuq jissuġġerixxu li r-regolamentazzjoni tal-awtofaġija fiċ-ċelloli tal-għadam jista' jkollha implikazzjonijiet terapewtiċi [110]. 1,25D3, regolatur ewlieni tal-awtofaġija, jippromwovi l-produzzjoni tal-osteoblasti u jipproteġi l-osteoblasti mill-apoptożi [118, 119]. L-awtofaġija tista 'tkun mekkaniżmu emerġenti li permezz tiegħu 1,25D3 jirregola d-differenzazzjoni u l-funzjoni taċ-ċelluli tal-għadam (Fig. 4D). Studji reċenti investigaw ir-rwol ta '1,25D3 fil-metaboliżmu tal-għadam permezz tar-regolamentazzjoni tal-awtofaġija. Pereżempju, 1,25D3 jipproteġi l-osteoblasts minn lipotossiċità indotta minn palmitat in vitro billi jirregola awtofaġija indebolita għal awtofaġija funzjonali, u b'hekk ittejjeb is-sopravivenza u l-funzjoni taċ-ċelluli [119]. 1,25D3 għandu rwol doppju fl-awtofaġija tal-osteoklasti. Fin-nuqqas ta 'RANKL, 1,25D3 jinibixxi direttament l-awtofaġija tal-prekursuri tal-osteoclast (OCPs). Madankollu, minħabba l-impatt pożittiv tiegħu fuq is-sinjalar RANKL, 1,25D3 jista 'jżid l-awtofaġija indotta minn RANKL tal-OCPs, li eventwalment iwassal għal effett nett ta' pro-osteoklastoġenesi. L-osteoklastoġenesi indotta minn RANKL naqset b'mod drammatiku biż-żieda ta 'inibituri tal-awtofaġija, li tappoġġja aktar l-effett pro-osteoklastoġenesi ta' 1,25D3 permezz tal-awtofaġija [120]. 1,25D3 instab ukoll li jinibixxi l-mewt tal-osteoċiti taħt kundizzjonijiet iposiċi b'mod dipendenti fuq il-mogħdija mTOR. Dan iqajjem il-possibbiltà li jintuża 1,25D3 bħala intervent terapewtiku għal kundizzjonijiet li fihom il-mewt tal-osteoċiti sseħħ taħt ipoksja [121]. Barra minn hekk, id-dijabete mellitus hija magħrufa li hija fattur ta 'riskju kbir għall-mard perjodontali, u dawn il-kundizzjonijiet huma maħsuba li huma bijoloġikament assoċjati ma' xulxin. Id-dijabete mellitus hija assoċjata ma' inċidenza għolja ta' ksur tal-għadam u tnaqqis fid-densità tal-għadam. 1,25D3 jeżerċita effett osteoprotettiv billi jnaqqas l-awtofaġija għolja indotta mill-glukożju permezz tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni PI3K/Akt/FoxO1, li tipprovdi għarfien ġdid dwar strateġiji għal telf ta' għadam ikkawżat mid-dijabete [122].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Konklużjonijiet

Ir-rwol protettiv ta '1,25D3 fil-patoġenesi tal-perijodontite, inkluż it-tneħħija ta' patoġeni perjodontali, manutenzjoni tal-barriera epiteljali, eżenzjoni mill-infjammazzjoni, u tnaqqis tat-telf tal-għadam alveolari, jista 'jinkiseb, parzjalment, permezz tar-regolamentazzjoni tal-awtofaġija. Is-sinjalar 1,25D3 jirregola l-awtofaġija, u r-regolamentazzjoni tal-awtofaġija hija importanti għas-saħħa perjodontali. Minħabba li l-awtofaġija hija involuta fl-effett protettiv ta’ 1,25D3 fuq l-infezzjoni, l-infjammazzjoni u l-metaboliżmu tal-għadam f’diversi mard, aktar studji dwar il-konnessjoni bejn 1,25D3 u l-awtofaġija fil-peridontite jistgħu jiżvelaw il-potenzjal terapewtiku ta’ 1,25D3 u strateġiji ġodda għall-prevenzjoni u t-trattament perjodontali.

Referenzi

1. Slots J. Periodontitis: fatti, fallacies, u l-futur. Periodontol 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME, et al. Il-gwerra perjodontali: mikrobi u immunità. Periodontol 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. Il-pandemija ta' defiċjenza ta' vitamina D: approċċi għad-dijanjosi, it-trattament u l-prevenzjoni. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evalwazzjoni, trattament, u prevenzjoni ta 'defiċjenza ta' vitamina D: linja gwida ta 'prattika klinika tas-Soċjetà Endokrinali. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. Assoċjazzjoni ta 'vitamina D f'pazjenti b'perijodontite: studju cross-sectional. J Res. Perjodontali. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. Defiċjenza ta 'vitamina D f'pazjenti b'perijodontite aggressiva. Oral Dis. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, et al. Azzjonijiet skeletriċi u extraskeletali tal-vitamina D: evidenza attwali u mistoqsijiet pendenti. Endocr Rev 2019;40(4):1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM, Shin EA. L-esplorazzjoni tal-metaboliżmu u l-funzjoni tal-vitamina D fil-kanċer. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. Karatterizzazzjoni tal-funzjoni awtokrina/parakrina tal-vitamina D f'fibroblasti ġinġivali umani u ċelluli tal-ligamenti perjodontali. PLoS WIEĦED. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E, et al. Attivazzjoni ta 'vitamina D fl-epitelju ġinġivali u r-rwol tagħha fl-infjammazzjoni ġinġivali u telf ta' għadam alveolari. J Res. Perjodontali. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Fejn hu r-riċettur tal-vitamina D? Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L, et al. Profili tal-espressjoni tal-ġeni tal-mogħdija tal-awtofaġija tat-tessut ġinġivali fil-perijodontite u t-tixjiħ. J Res. Perjodontali. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autophagy u s-sinifikat tagħha fil-mard perjodontali. J Res. Perjodontali. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Modulazzjoni tal-awtofaġija bħala mira terapewtika potenzjali għal mard differenti. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. Vitamina D fis-sinjalar tal-awtofaġija għas-saħħa u l-mard: għarfien dwar mekkaniżmi potenzjali u perspettivi futuri. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Rwol immunomodulatorju tal-peptide LL-37 antimikrobiku f'mard awtoimmuni u infezzjonijiet virali. Vaċċini. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. Effett inibitorju ta 'LL-37 u lactoferricin tal-bniedem fuq it-tkabbir u l-formazzjoni tal-bijofilm ta' anerobiċi assoċjati ma 'mard orali. Anaerobi. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Xifer tal-qtugħ: 1,25-dihydroxyvitamin D3 huwa induttur dirett tal-espressjoni tal-ġeni tal-peptidi antimikrobiċi. J Immunol. 2004;173(5):2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. Induzzjoni medjata minn Vitamina D ta 'immunità intrinsika fiċ-ċelloli epiteljali ġinġivali. Infetta Immun. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. Dinamika ta 'karatteristiċi immuni u bijokimiċi ta' fluwidu orali f'persuni b'snien li jirċievu vitamina D. Stomatologiia. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. Status tal-Vitamina D u t-snien dentali fi tfal Żvediżi b'saħħithom. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. Vitamina D(3) hija mediċina ġdida kontra Candida albicans. J Mycol Med. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR, et al. Titjib tal-attività antibijotika ta 'aminoglycosides minn alpha-tocopherol u derivattivi oħra tal-kolesterol. Biomed Pharmacother. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. Vitamina D tinibixxi t-tkabbir u l-espressjoni tal-ġeni tal-fattur ta 'virulenza minn Porphyromonas gingivalis u timblokka l-attivazzjoni tal-fattur nukleari kappa B ta' traskrizzjoni fil-monoċiti. J Res. Perjodontali. 2016;51(3):359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Barriera epiteljali u infezzjoni batterjali orali. Periodontol. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Oh C, Kim HJ, Kim HM. Il-Vitamina D iżżomm il-junctions interċellulari E-cadherin billi tirregola 'l isfel il-produzzjoni ta' MMP-9 fil-keratinoċiti ġinġivali umani ttrattati bit-TNF- . J Implant Perjodontali Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. Vitamina D, riċettur tal-Vitamina D, u barrieri tat-tessuti. Ostakoli tat-Tessuti. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. Il-Vitamina D tirregola l-espressjoni ta' claudin-2 u claudin-4 f'kolite ulċerattiva attiva minn p-Stat-6 u Smad{{5} } sinjali. Int J Kolorettali Dis. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F, et al. It-tnaqqis tar-riċettur tal-vitamina D indott minn LPS fil-keratinoċiti orali huwa assoċjat ma 'lichen planus orali. Sci Rep 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F, et al. Is-sinjalar tal-Vitamina D/VDR jinibixxi l-IFN u l-IL-1 indotti mill-LPS fl-epitelja orali billi jirregola l-mogħdija tas-sinjalar tal-fattur induċibbli mill-ipoksja-1. Ċellula Komuni Sinjal. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 u riprogrammazzjoni metabolika fl-infamazzjoni. J Clin Invest. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Estensjoni tal-mogħdija tal-vitamina D għal vitamina D3 u CYP27A1 fiċ-ċelloli tal-ligamenti perjodontali. J Periodontol. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. Vitamina D effett modularju fuq l-espressjoni taċ-ċitokini minn fibroblasti ġinġivali umani u ċelluli tal-ligamenti perjodontali. Minerva Stomatol. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. L-impatt tal-istatus tal-vitamina D fuq ir-riżultati tal-kirurġija perjodontali. J Dent Res. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H, et al. L-influwenza tas-supplimentazzjoni ta 'vitamina D fuq markaturi infjammatorji lokali u sistemiċi f'pazjenti perjodontite: studju pilota. Oral Dis. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Effetti ta '1,25-dihydroxyvitamin D3 fuq perjodontite sperimentali u mogħdija inflammasome AhR/NF-κB/NLRP3 f'mudell tal-ġurdien. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Effett ta 'supplimentazzjoni ta' vitamina D għal żmien qasir wara trattament perjodontali mhux kirurġiku: prova klinika randomised, double-masked, ikkontrollata bi plaċebo. J Res. Perjodontali. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Effetti ta' 1,25-dihydroxyvitamin D(3) fuq is-sekrezzjoni ta' cytokine makrofaġi stimulata minn Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infetta Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Effett inibitorju ta '1,25-dihydroxy vitamina D(3) fuq infjammazzjoni indotta minn Porphyromonas gingivalis u assorbiment mill-ġdid tal-għadam in vivo. Arch Oral Biol. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 jippromwovi l-apoptożi tan-newtrofili f'perijodontite b'pazjenti b'dijabete mellitus tat-tip 2 permezz tal-mogħdija p38/MAPK. Mediċina. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Isqof E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. Vitamina D u regolazzjoni immuni: antibatteriċi, antivirali, anti-infjammatorji. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL, et al. Calcitriol jinibixxi l-osteoklastoġenesi f'ambjent infjammatorju billi jibdel il-proporzjon u l-funzjoni tas-sottosettijiet taċ-ċelluli T helper (Th2/Th17). Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S, et al. Calcitriol irażżan il-ħsara fl-għadam alveolari indotta minn lipopolysaccharide fil-firien billi tirregola l-polarizzazzjoni tas-sottosett taċ-ċelluli T helper. J Res. Perjodontali. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. Vitamina D u saħħa perjodontali f'irġiel anzjani. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y, et al. 25-idrossivitamina D3 ittejjeb il-perijodontite billi timmodula l-espressjoni ta' fatturi assoċjati mal-infjammazzjoni fil-ġrieden dijabetiċi. Sterojdi. 2013;78(2):115–20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y, et al. 25-idrossivitamina D3 attenwa perjodontite sperimentali permezz ta 'downregulation ta' TLR4 u sinjalazzjoni JAK1/STAT3 fil-ġrieden dijabetiċi. J Sterojdi Biochem Mol Biol. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Ir-regolazzjoni tar-rispons immuni mir-riċettur ta' l-aryl hydrocarbon. Immunità. 2018;48(1):19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C, et al. Ir-riċettur ta 'l-idrokarburi ta' l-Aryl jirregola b'mod negattiv l-attività inflammasome ta 'NLRP3 billi jinibixxi t-traskrizzjoni ta' NLRP3. Nat Commun. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. Effett tal-vitamina D(3) fuq id-divrenzjar osteoġeniku taċ-ċelloli stromali tal-ligament perjodontali tal-bniedem taħt kundizzjonijiet infjammatorji. J Res. Perjodontali. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T, et al. Effett ta '1 , 25-dihydroxy- vitamina D3 fuq id-divrenzjar osteoġeniku taċ-ċelloli staminali tal-ligament perjodontali tal-bniedem u l-mekkaniżmu regolatorju sottostanti. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. L-attività ta’ traskrizzjoni tar-riċetturi tal-vitamina D fiċ-ċelloli tal-ligamenti perjodontali tal-bniedem hija mnaqqsa taħt kundizzjonijiet infjammatorji. J Periodontol. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Mizushima N. Storja qasira ta 'awtofaġija mill-bijoloġija taċ-ċelluli għall-fiżjoloġija u l-mard. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autophagy u proteini relatati mal-awtofaġija fis-sistema immuni. Nat Immunol. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Defiċjenza severa ta 'vitamina D taffettwa l-espressjoni ta' ġeni relatati mal-awtofaġija f'PBMCs u subsettijiet taċ-ċelluli T f'lupus erythematosus sistemiku attiv. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Vitamina D/VDR fil-patoġenesi tad-deġenerazzjoni tad-diska intervertebrali: L-awtofaġija għandha rwol? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 jgħaqqad l-awtofaġija, l-apoptożi u d-divrenzjar. Awtofaġija. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. Flessibilità konformazzjonali ta 'BECN1: essenzjali għar-rwol ewlieni tagħha fl-awtofaġija u lil hinn. Proteina Sci. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, et al. Il-Vitamina D3 tinduċi awtofaġija fil-monoċiti/makrofaġi umani permezz ta' cathelicidin. Mikrobi Ospitanti taċ-Ċelloli. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP, et al. Vita-min D3-VDR-PTPN6 awtofaġija medjata mill-assi tikkontribwixxi għall-inibizzjoni tal-formazzjoni taċ-ċelluli tal-fowm tal-makrofagi. Awtofaġija. 2021;17(9):2273– 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. VDR/riċettur tal-vitamina D jirregola l-attività awtofaġika permezz ta 'ATG16L1. Awtofaġija. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R, et al. Ir-riċettur tal-Vitamina D jirregola l-awtofaġija fil-glandola mammarja normali u ċ-ċelloli luminali tal-kanċer tas-sider. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, Vitamina D. riċettur tal-vitamina D, u makroawtofaġija fl-infjammazzjoni u l-infezzjoni. Discov Med. 2011;11(59):325–35.

63. An Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Hija meħtieġa awtofaġija miżjuda biex tipproteġi ċ-ċelloli staminali tal-ligament perjodontali mill-apoptosi fil-mikroambjent infjammatorju. J Clin Periodontol. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S, et al. Awtofaġija f'pazjenti perjodontite u fibroblasti ġinġivali: tiżvela r-rabta bejn mard kroniku u infjammazzjoni. BMC Med. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y, et al. Calcitriol inaqqas Porphyromonas gingivalis ħaj internalizzat f'ċelluli epiteljali u monoċiti billi jippromwovi l-awtofaġija. J Periodontol. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Huang FC, Huang SC. Il-vitamina D3 attiva tnaqqas is-severità tal-kolite tas-Salmonella fil-ġrieden billi tordna l-immunità intrinsika. Immun Infamm Dis. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. Il-Vitamina D ittejjeb il-ħruq mix-xemx billi żżid l-awtofaġija fil-makrofaġi M2. Awtofaġija. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C, et al. Effett ta 'defiċjenza ta' Vitamina D u supplimentazzjoni fit-treddigħ u l-ħajja bikrija fuq l-infjammazzjoni allerġika tal-passaġġ tan-nifs u l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-awtofaġija f'mudell tal-ġurdien ovalbumin. J Infamm Res. 2021;14:4125–41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.