Mard tal-Kliewi Ateroemboliku: Il-Killer Siekta Mhux Rikonoxxut

Rwol tal-proteases fl-infjammazzjoni

Il-proteoliżi enżimatika tikkontrolla numru kbir ta’ proċessi fiżjoloġiċi u patofiżjoloġiċi, bħad-divrenzjar (Canalis et al. 2003), l-iżvilupp (Kopan u Ilagan 2009), l-apoptożi (Taylor et al. 2008), l-attivazzjoni tal-ormoni (Hampton 2002), newrodeġenerazzjoni (O'Brien u Wong 2011), u l-kanċer (Kessenbrock et al. 2010). L-attività tal-protease hija essenzjali għall-propagazzjoni u r-riżoluzzjoni tal-koagulazzjoni u l-infjammazzjoni. Fl-infjammazzjoni, l-attività rapida tal-protease hija komponent ewlieni tas-sistema immuni intrinsika u kontributur għall-mikroambjent, u responsabbli għar-rimodelazzjoni tat-tessuti. Diversi proteases huma attivi fi ħdan il-mikroambjent infjammatorju, bħal cathepsins (Joyce and Pollard 2009), riċetturi urokinase PAR (Andreasen et al. 1997; Joyce and Pollard 2009), matrix metalloproteinases (MMPs) (Prudova u Overall 2010 dem Keller auf; al. 2013; Eckhard et al. 2016), lysozyme (Satoskar et al. 2020), u s-sistema tal-kompliment (Ricklin et al. 2010). Riċentement, intwera li ħafna mill-proteases jimmiraw ukoll mhux biss is-sottostrati diretti tagħhom iżda wkoll juru substrati mhux mistennija, li jimmodifikaw fatturi addizzjonali ta 'proteini, li mbagħad jinteraġixxu ma' xulxin b'mod dipendenti fuq il-proteolysis. Din l-ipoteżi ta '"web protease" regolata sewwa u li tiddetermina d-destin (Fortelny et al. 2014; Rinschen et al. 2018b) tippostula li l-proteases jiffurmaw netwerks funzjonali b'ħafna interazzjonijiet biex jirregolaw proċessi patofiżjoloġiċi. Dan il-kunċett jespandi l-kunċett tradizzjonali u aċċettat b'mod wiesa 'ta' kaskati proteolitiċi unidirezzjonali, bħall-bidu ta' apoptożi permezz ta' attivazzjoni proteolitika medjata ta' caspase-8/{-9-ta' caspase 3 (Porter u Jänicke 1999). B'588 u 628 proteases.

Pic: Cistanche imnixxef

Is-sistema komplementari hija serum ewlienisistema proteaseIs-sistema komplementari hija sistema proteolitika studjata sew u rilevanti li l-attivazzjoni tagħha hija aċċettata b'mod wiesa 'li tiġi attivata waqt mard tal-kliewi glomerulari. Is-sistema komplementari hija parti essenzjali mis-sistema immuni intrinsika u hija vitali għaż-żamma tal-omeostażi tat-tessuti (Ricklin et al. 2010; Bajic et al. 2015). Jista 'jidentifika u opsonize miri, inklużi mikrobi li jinvaduh, kumplessi immuni, tessut nekrotiku, u ċelloli apoptotiċi, u minn hawn 'il quddiem jiffaċilitaw it-tneħħija sikura tagħhom permezz ta' fagoċitosi (Merle et al. 2015b). Il-kaskati proteolitiċi tas-sistema tal-kompliment huma rregolati sewwa (Fig. 1) minn diversi proteini (Merle et al. 2015a; Schmidt et al. 2016). Jekk il-bilanċ delikat bejn l-attivazzjoni u r-regolamentazzjoni jinbidel, is-sistema tista 'taġixxi bħala xabla b'żewġ trufijiet li tikkawża ħsara lilu nnifsu li jimmanifesta bħala diversi mard immunomedjat u infjammatorju (Bajic et al. 2015). Il-bidu tas-sistema tal-kompliment jista 'jseħħ permezz ta' tliet mogħdijiet (Fig. 1), imsejħa mogħdija klassika (CP), mogħdija tal-lectin (LP), u mogħdija alternattiva (AP). Filwaqt li s-CP u l-LP għandhom molekuli inizjali speċifiċi (antikorpi marbuta ma 'antiġeni u mudelli ta' strutturi tal-karboidrati, rispettivament), l-AP jiġi attivat mill-attivazzjoni spontanja tal-fattur tal-kompliment C3 fil-fażi tal-fluwidu. Il-mogħdijiet jikkonverġu fil-qsim tal-fattur komplementari C3 f'C3b u C3a, li jirriżulta f'(1) opsonizzazzjoni ta' patoġeni minn prodotti maqsuma ta' C3, (2) liżi taċ-ċelluli permezz tal-formazzjoni tal-kumpless tal-attakk tal-membrana, u (3) infjammazzjoni bir-reklutaġġ ta' ċelluli infjammatorji bħal newtrofili minn medjaturi pro-infjammatorji bħal C5a (Merle et al. 2015a). Filwaqt li huwa rikonoxxut b’mod wiesa’ li s-sistema komplementari għandha rwol integrali fil-progressjoni tal-mard u tista’ tiggwida d-dijanjosi u l-klassifikazzjoni klinika, hemm nuqqas ta’ fehim dwar liema proteini jikkumplimentaw jew frammenti ta’ proteini funzjonali, imsejħa wkoll proteoformi (van der Burgt and Cobbaert 2018) , huma l-aktar adattati bħala bijomarkaturi dijanjostiċi sensittivi u speċifiċi meta mkejla bħala parti mill-kura klinika ta 'rutina f'mard infjammatorju tal-kliewi. Il-kumplessità tas-sistema komplementari, li tinkludi madwar 50 proteina fiċ-ċirkolazzjoni, titlob approċċ olistiku u kwantitattiv biex jiġu identifikati l-aktar kontributuri u markaturi importanti ta 'infjammazzjoni (Ricklin et al. 2010). Għal ħarsa ġenerali lejn strateġiji ta 'kejl xierqa, nirreferu għal reviżjonijiet oħra (Ekdahl et al. 2018). L-analiżi l-aktar komunement użati huma nefelometrija u turbidimetrija li jutilizzaw antikorpi poliklonali kontra analit speċifiku (eż., C3 jew C4). Notevolment, approċċi komprensivi fir-rigward tal-profili ta' prestazzjoni għolja ta' kampjuni kliniċi bħalissa huma neqsin. Provi kliniċi b'inibituri komplementari bħal CCX168 li jimmiraw C5aR (kodiċi ta' prova klinika NCT02994927), OMS721 li jimmiraw lil MASP2 (NCT03608033), jew C1INH li jimmiraw lil C1r u C1s (NCT02547220) bħalissa qed jiġu investigati u jistgħu potenzjalment jiġu magħżula trattamenti ġodda ta 'mard. Bħalissa, 28 prova klinika, inklużi sitt provi ta 'fażi III, kollha b'rilevanza għall-mard tal-kliewi glomerulari, għadhom għaddejjin u l-inibitur C5 Eculizumab huwa diġà disponibbli fis-suq.Cistanche għandu l-funzjoni li tonifying il-kliewi.

Pic: Ittejjeb il-Funzjoni tal-Kliewi

Is-sistema komplementari fil-membrananefropatija(MN) hija mard tal-kliewi proteinuriku medjat minn antikorpi. Id-depożizzjoni tal-kompliment glomerulari tista' tiġi skoperta faċilment minn approċċi bbażati fuq l-immunofluworexxenza u l-ispettrometrija tal-massa f'bijopsiji tal-pazjenti (Person et al. 2019; Ravindran et al. 2020). Il-mekkaniżmu patofiżjoloġiku propost ta 'MN ġej minn investigazzjonijiet f'mudell tal-far tal-marda, l-hekk imsejħa nefrite Heymann passiva (PHN) (Heymann 1952). F'dan il-mudell, antikorpi eteroloġi diretti lejn podoċiti minn nagħaġ (jew speċi oħra) huma trasferiti lill-firien, u jikkawżaw il-formazzjoni ta 'depożiti immuni subepiteljali, li huma kkunsidrati bħala s-sinjal distintiv morfoloġiku ta' MN u proteinurja. L-antikorpi injettati jinduċu l-attivazzjoni lokali tas-sistema komplementari bil-formazzjoni tal-kumpless tal-attakk tal-membrana C5b-9 (Kerjaschki 1992). F'PHN, l-imblukkar tas-sistema tal-komplement permezz tal-fattur tal-velenu tal-kobra kien irrappurtat li jipprevjeni kompletament l-iżvilupp tal-proteinurja (Salant et al. 1980). Madankollu, rapporti sperimentali oħra ddeskrivew l-iżvilupp ta’ MN fin-nuqqas ta’ depożizzjoni tal-kompliment (Tomas et al. 2016, 2017) u wara t-tnaqqis tal-kompliment farmakoloġiku (Leenaerts et al. 1995), li sfidaw il-kunċett tas-sistema tal-kompliment bħala l-uniku medjatur ta’ korriment taċ-ċelluli u proteinurja f'MN. F'pazjenti b'MN, ġew identifikati awtoantikorpi kontra żewġ antiġeni podoċiti, ir-riċettur 1 tal-fosfolipasi A2 (PLA2R1) u 7A li fih dominju tat-tip-1 trombospondin (THSD7A) (Beck et al. 2009; Tomas et al. 2014) . Il-mogħdija klassika tas-sistema tal-kompliment hija attivata billi torbot antikorp ma 'antiġen. Dan il-mekkaniżmu jista' fil-prinċipju japplika għal marda medjata minn antikorpi bħal MN. Madankollu, l-awtoantikorpi anti-PLA2R1 u anti-THSD7A huma dominanti fis-subklassi IgG4, li hija s-subklassi IgG bl-inqas kapaċità ta 'rbit C1q (Vidarsson et al. 2014), li jindika li l-mogħdijiet alternattivi u tal-lectin jista' jkollhom rwol fil-patoġenesi ta' MN (Seikrit et al. 2018; Zhang et al. 2020). Madankollu, pazjenti b'MN assoċjati ma' PLA2R1- u THSD7A normalment ikollhom awtoantikorpi ta 'subklassijiet mhux IgG4 li jorbtu C1q ukoll, prinċipalment jippermettu l-attivazzjoni tas-sistema tal-kompliment permezz tal-mogħdija klassika (Huang et al. 2013; von Haxthausen; et al 2018). Studju ppubblikat waqt li dan id-dokument kien fir-reviżjoni wera li glycosylation IgG4 f'MN assoċjati PLA2R1- jista 'jkun responsabbli għall-attivazzjoni tal-mogħdija tal-lectin, u attivazzjoni sussegwenti tal-mogħdijiet proteolitiċi tal-podocyte permezz ta' cathepsin proteases (Haddad et al. 2020 ). Meħuda flimkien, il-preżenza ta 'komponenti komplementari fis-sit tal-ħsara fit-tessut hija bla dubju f'MN, iżda jekk dan jikkontribwixxix għall-patoġenesi tal-MN jew sempliċement jirrappreżentax epifenomenu għadu mhux ċar illum. Huma meħtieġa approċċi metodoloġiċi ġodda biex jiġi ċċarat ir-rwol tal-kumpliment fl-MN.

Pic: Cistanchu Bebenefiċċji

KonklużjoniProteases huma modulaturi ewlenin tal-funzjoni glomerulari, u l-kompliment huwa sistema proteolitika importanti li tikkomunika bejn l-epitelja u s-sistema immuni intrinsika. Filwaqt li diversi mard infjammatorju tal-kliewi juri li l-proteolysis hija attiva u tista 'tiġi mmirata ġenetikament, tibqa' taħt investigazzjoni—kemm klinikament kif ukoll preklinikament—jekk l-inibizzjoni tal-protease tista 'titfaċċa bħala strateġija terapewtika fil-mard infjammatorju tal-kliewi glomerulari. F'dan il-kuntest, aspetti ġodda tal-karatterizzazzjoni tas-sistema komplementari jistgħu jkunu utli. Tradizzjonalment meqjusa bħala kaskata proteolitika sempliċi, is-sistema tal-kompliment turi interazzjonijiet kumplessi dejjem aktar rikonoxxuti ma 'enzimi u inibituri proteolitiċi oħra (auf dem Keller et al. 2013), li jirriżultaw fi sfidi severi għall-iżvilupp ta' parametri affidabbli għal dijanjosi bbażata fuq il-kompliment u stratifikazzjoni tal-pazjent. fil-mard tal-kliewi. Parti mil-limitazzjonijiet attwali hija ta 'natura analitika, minħabba l-fatt li aktar minn 50 proteina, kull waħda b'diversi proteoformi b'funzjonijiet distinti u abbundanza differenti ħafna, jiffurmaw is-sistema komplementari. Ma ntlaħaq l-ebda kunsens dwar x'għandu jitkejjel meta jitkejjel, u kif titkejjel l-attivazzjoni tal-kompliment (Ekdahl et al. 2018), u l-effetti mhux kanoniċi tal-proteases tal-kompliment għadhom ma ġewx analizzati b'mod sistematiku fil-mard tal-kliewi. Sistemi proteolitiċi ulterjuri, bħall-koagulazzjoni u l-fibrinolisi, min-naħa l-oħra, mhumiex investigati b'mod komuni minkejja l-interazzjonijiet possibbli (Amara et al. 2010; Oikonomopoulou et al. 2012). Għalhekk, aktar titjib tat-tekniki bbażati fuq l-ispettrometrija tal-massa u tal-bijoloġija kimika huma meħtieġa biex ikomplu u aktar fil-fond l-azzjoni tal-profleproteases fil-mard infjammatorju tal-kliewi. Analiżi tal-mikroambjent proteolitiku fil-mard glomerulari, inkluża s-sistema tal-kompliment, tista 'tgħin biex tistratifika pazjenti għal intervent terapewtiku, pereżempju, permezz ta' inibituri tal-kompliment. Il-kandidati għall-proteomika ta 'analiżi proteolitika profonda jinkludu nefropatija membranuża u nefrite lupus. Hawnhekk, profili proteomika integrata ta 'bijopsiji tal-kliewi umani u kampjuni tas-serum se jwasslu għal fehim akbar tal-patobioloġija ta' infjammazzjoni mmexxija mill-protease u jista 'jintuża biex jistratifika u jagħti prijorità lill-pazjenti għal terapija b'inibizzjoni komplementari.Cistanche għandu l-funzjoni li jsaħħaħ il-funzjoni tal-kliewi.

Pic: Ikklikkja hawn biex iżżomm il-kliewi tiegħek b'saħħithom

Referenzi

1. Amara U, Flierl MA, Rittirsch D et al (2010) Interkomunikazzjoni molekularibejn is-sistemi komplementari u ta’ koagulazzjoni.J Immunol 185:5628–5636.https://doi.org/10.4049/jimmunol. 0903678

2. Andreasen PA, Kjøller L, Christensen L, Dufy MJ (1997) Is-sistema attivatur tal-plażminoġen tat-tip urokinase fil-metastasi tal-kanċer: reviżjoni. Int J Kanċer 72:1–22

3. Artunc F, Wörn M, Schork A, Bohnert BN (2019) Proteasuria— l-impatt ta 'proteases urinarji attivi fuq iż-żamma tas-sodju fis-sindromu nefrotiku. Acta Physiol 225:1–10. https://doi.org/10. 1111/apha.13249

4. Auf dem Keller U, Prudova A, Eckhard U, et al (2013) Analiżi fil-livell tas-sistemi ta 'avvenimenti proteolitiċi f'żieda fil-permeabilità vaskulari u attivazzjoni tal-kompliment fl-infjammazzjoni tal-ġilda. Sci Signal 6: rs2–rs2.https://doi.org/10.1126/scisignal.2003512

5. Bajic G, Degn SE, Thiel S, Andersen GR (2015) Attivazzjoni, regolazzjoni u bażi molekulari tal-Komplement għal mard relatat mal-kompliment. EMBO J 34:2735–2757. https://doi.org/10.15252/embj. 201591881

6. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G et al (2009) phospholipase a riċettur tat-tip M bħala antiġen fil-mira fin-nefropatija membranuża idjopatika. N Engl J Med 361:11–21. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0810457

7. Berden JHM, Licht R, van Bruggen MCJ, Tax WJM (1999) Rwol ta 'nukleosomi għall-induzzjoni u t-twaħħil glomerulari ta' awtoantikorpi fil-lupus nefrite. Curr Opin Nephrol Hypertens

8. Boersema PJ, Raijmakers R, Lemeer S et al (2009) Multiplex peptide stable isotope dimethyl tikkettjar għal proteomika kwantitattiva. Nat Protoc 4:484–494. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.21

9. Bomback AS, Markowitz GS, Appel GB (2016) Mard glomerulari ikkomplementat: rakkont ta' 3 mogħdijiet. Kidney Int Rep 1:148– 155. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.06.005

10. Canalis E, Economides AN, Gazzerro E (2003) Proteini morfoġenetiċi tal-għadam, l-antagonisti tagħhom, u l-iskeletru. Endocr Rev 24:218– 235. https://doi.org/10.1210/er.2002-0023

11. Canbay V, auf dem Keller U (2021) Strateġiji ġodda biex jiġu identifikati sottostrati tal-protease. Curr Opin Chem Biol 60:89–96. https://doi.org/10. 1016/j.cbpa.2020.09.009

12. Chen X, Wong YK, Wang J et al (2017) Identifikazzjoni tal-mira bi profili ta 'proteini bbażati fuq attività kwantitattiva (ABPP). Proteomika 17:1600212. https://doi.org/10.1002/pmic.201600212

13. Cravatt BF, Wright AT, Kozarich JW (2008) Profiling tal-proteini bbażat fuq l-attività: mill-kimika tal-enżimi għall-kimika proteomika. Annu Rev Biochem 77:383–414. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.75.101304. 124125

14. Dayon L, Núñez Galindo A, Corthésy J et al (2014) Fluss tax-xogħol proteomic ibbażat fuq MS awtomatizzat ħafna komprensiv u skalabbli għall-iskoperta ta 'bijomarkatur kliniku fil-plażma umana. J Proteome Res 13:3837–3845. https://doi.org/10.1021/pr500635f

15. Demir F, Niedermaier S, Kizhakkedathu JN, Huesgen PF (2017) Profiling tal-proteina N-termini u l-modifiki tagħhom f'kampjuni kumplessi. Fi: Schilling O (ed) Metodi fil-Bijoloġija Molekulari. pp 35–50

16. Drag M, Salvesen GS (2010) Prinċipji emerġenti fl-iskoperta tad-droga bbażata fuq il-protease. Nat Rev Drug Discov 9:690–701. https://doi. org/10.1038/nrd3053

17. Dressler GR (2006) Il-bażi ċellulari tal-iżvilupp tal-kliewi. Annu Rev Cell Dev Biol 22:509–529

18. Eckhard U, Huesgen PF, Schilling O et al (2016) Profiling speċifiku għas-sit attiv tal-familja tal-matrix metalloproteinase: identifikazzjoni proteomika ta '4300 sit ta' qsim minn disa 'MMPs esplorati b'analiżi strutturali u sintetika tal-qsim tal-peptidi. Matriċi Biol 49:37–60. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.09.003

19.M Egerman J Wong T Runxia et al 2020 Plasminogenuria hija assoċjata ma' korriment tal-podoċiti, edema u disfunzjoni tal-kliewi f'mard glomerulari inċidentali FASEB J Of Publ Fed Am Soc Exp Biol 1–14 https://doi.org/10.1101/190068

20. Ekdahl KN, Persson B, Mohlin C, et al (2018) Interpretazzjoni ta 'bijomarkaturi seroloġiċi komplementari fil-mard. Front Immunol9:2237.https://doi.org/10.3389/fmmu.2018.02237

21. Enari M, Talanian RV, Wrong WW, Nagata S (1996) Attivazzjoni sekwenzjali ta 'proteases ICE-like u CPP32-like matul apoptosi medjata minn Fas. Natura 380:723–726. https://doi.org/10.1038/ 380723a0

22. Fields GB (2010) Matrix Metalloproteinase Protocols. Humana Press, Totowa, NJ

23. Fortelny N, Cox JH, Kappelhof R et al (2014) L-analiżi tan-netwerk jiżvelaw regolamentazzjoni funzjonali pervażiva bejn proteases fil-web protease umana. PLoS Biol 12:e1001869. https://doi.org/10.1371/ ġurnal. bijo.1001869

24. Gevaert K, Goethals M, Martens L et al (2003) Jesploraw proteomi u janalizzaw l-ipproċessar tal-proteini permezz ta 'identifikazzjoni spettrometrika tal-massa ta' peptidi N-terminali magħżula. Nat Biotechnol 21:566– 569. https://doi.org/10.1038/nbt810

25. Gianviti A, Barsotti P, Barbera V, et al (1999) Bidu mdewma ta 'lupus erythematosus sistemiku f'pazjenti b'nefropatija "full-house". Pediatr Nephrol 13:683–687. https://doi.org/10.1007/s004670050681

26. Haddad G, Lorenzen JM, Ma H et al (2020) Il-glikosilazzjoni mibdula ta 'IgG4 tippromwovi l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-kompliment tal-lectin f'nefropatija membranuża assoċjata kontra PLA2R1. J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI140453