Assoċjazzjoni ta 'tul relattiv tat-telomeri b'mortalità f'pazjenti b'mard tal-kliewi kroniku

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Riżultati Mill-Assoċjazzjoni Ġermaniża ta' Appoġġ għall-Istudju tal-Mard Kronika tal-Kliewi Ta' Tul Relattiv tat-Telomeri B'Moralità f'Koorti Kbira ta' Pazjenti b'Mard Kronika Moderata tal-Kliewi

Kliem ewlieni: mard kroniku tal-kliewi, mortalità, telomerutul, kliewi.

Introduzzjoni

Telomerutulhuwa magħruf li huwa assoċjat inversament mat-tixjiħ u ġie propost bħala markatur għal mard relatat mat-tixjiħ.Telomeruattrizzjoni tista 'tiġi aċċellerata minn stress ossidattiv u infjammazzjoni, it-tnejn komunement preżenti f'pazjenti bikronikakliewimard. Hawnhekk, investigajna jekkrelattivtelomerutulhija assoċjata ma 'mortalitàf’koorti kbira ta’ pazjenti bikronikakliewimardstadju G3 u A1-3 jew G1-2 bi proteinurja ċara (A3) waqt l-iskrizzjoni.Relattivtul tat-telomeriġie kkwantifikat fid-demm periferali b'metodu PCR kwantitattiv f'4,955 pazjent mill-ckroniku kliewimardstudju, koorti ta 'osservazzjoni prospettiva kontinwa. Segwitu komplut ta’ erba’ snin kien disponibbli minn 4,926 pazjent li fihom irreġistrajna 354 mewt. Relattivtelomerutulkien tbassir b'saħħtu u indipendenti ta 'kull kawżamortalità. Kull tnaqqis ta' 0.1 relattivtelomerutulunità kienet assoċjata ħafna ma’ riskju ta’ mewt ta’ 14 fil-mija miżjud (proporzjon ta’ periklu 1.14 [intervall ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija 1.06-1.22]) f’mudell aġġustat għall-età, sess, eGFR tal-linja bażi, proporzjon albumina/krejatinina tal-awrina , dijabete mellitus, mard kardjovaskulari prevalenti, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, tipjip, indiċi tal-massa tal-ġisem, pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika, proteina C-reattiva u albumina tas-serum. Dan ġie tradott għal 75 fil-mija riskju ogħla għal dawk fl-inqas meta mqabbla mal-ogħla kwartili ta’ relattiv.telomerutul. L-assoċjazzjoni kienet immexxija prinċipalment minn 117-il mewt kardjovaskulari (1.20 [1.05-1.35]) kif ukoll 67 mewt minħabba infezzjonijiet (1.27 [1.07-1.50]). Għalhekk, is-sejbiet tagħna jappoġġjaw assoċjazzjoni ta 'iqsartelomerutulbil-kawża kollhamortalità, kardjovaskularimortalità, u mewt minħabba infezzjonijiet f'pazjenti b'mod moderatkronikakliewimard.

Telomerihuma sekwenzi nukleotidi ripetittivi (TTAGGG) li ma jikkodifikawx u li jvarjaw minn 5 sa 15-il par kilobase fit-tul li jinsabu fit-tarf tal-kromożomi ewkarjotiċi¹. Il-funzjonijiet tagħhom jinkludu l-protezzjoni tad-DNA u ż-żamma tal-integrità kromosomali.Telomeritqassar f'kull ċiklu ta 'diviżjoni taċ-ċelluli minħabba l-inkapaċità tad-DNA polimerażi li tirreplika t-truf stess tal-kromożomi lineari.²Madwar 50-200 par bażi jintilfu matul kull diviżjoni taċ-ċelluli, u meta tkun kritikatelomerutuljintlaħaq, iċ-ċelloli jgħaddu minn senescence replikattiva jew apoptożi. Konsegwentement,telomerutulġie propost bħala markatur tal-età bijoloġika,³u r-rwol ta 'tbassir tiegħu fil-mard relatat mat-tixjiħ ġie investigat f'ħafna studji epidemjoloġiċi.^4–6

Telomeruattrizzjoni, aċċellerata minn stress ossidattiv u infjammazzjoni, twassal għal senescence taċ-ċelluli, li tikkomprometti r-riġenerazzjoni u l-funzjonalità ta 'organi vitali, inkluż il-kliewi.⁷B'mod partikolari, intwera li l-infjammazzjoni kronika twassal għal limfoċititelomeruattrizzjoni, senescence taċ-ċelluli, u finalment indeboliment tar-rispons immuni.⁸Din id-disfunzjoni taċ-ċelluli T tista 'tikkontribwixxi għal żieda fis-suxxettibilità għalkliewiinfezzjonijiet u korriment.⁷

Kronikakliewimardhija marda kumplessa, u l-ereditabbiltà tagħha ġiet stmata li hija 30 fil-mija –70 fil-mija.^9–12Fis-snin li għaddew, studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu identifikaw ħafna loci ġenetiċi assoċjati magħhomkliewifunzjoni ukronikakliewimard.^13–17

Madankollu, polimorfiżmi nukleotidi singolu tal-indiċi fil-loċi identifikati jispjegaw biss parti minuri tal-ereditabbiltà, u kontributuri ġenetiċi addizzjonali jistgħu jkunu neqsin. Sal-lum, ftit studji żgħar biss investigaw l-assoċjazzjoni bejntelomerutulukliewimard. Xi studji sabu li qasirtelomerutuljikkorrelata ma' indebolimentkliewifunzjoni fil-popolazzjoni ġenerali,^18,19kif ukoll f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb.²⁰ Aħna reċentement iddeskrivejna qarib sinifikament iqsartelomerutulf'pazjenti b'mod moderatament severkronikakliewimardli għandhom mard kardjovaskulari prevalenti (CVD),²¹kif ukoll assoċjazzjoni mat-tul²²u progressjoni takronikakliewimard.²³ Pazjenti li jkunu laħqukliewiinsuffiċjenza kkurata bl-emodijalisi huma deskritti bħala mnaqqsatelomerutulmeta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom,^24–27u mnaqqsatelomerutulhuwa inversament assoċjat ma 'mortalità.²⁸ Saru biss ftit investigazzjonijiet f'dawk li mhumiex dipendenti fuq id-dijalisikliewipazjenti.^{21–23,29,30}Sa fejn nafu tagħna, l-istudju attwali huwa l-ewwel studju prospettiv li jinvestiga l-assoċjazzjoni bejn il-lewkoċititelomerutulu kawżi tamortalitàfi kbir mhux dipendenti fuq id-dijalisikronikakliewimardkoorti.

Cistanchejistgħu jgħinu fit-titjib takronikakliewimard.

RIŻULTATI

Karatteristiċi tal-linja bażi tal-popolazzjoni tal-istudju

telomerutulġie kkwantifikat fid-demm periferali permezz ta’ metodu kwantitattiv ta’ reazzjoni tal-katina tal-polimerażi f’4955 pazjent mill-Ġermanja.KronikaKilwaMardstudju. Segwitu komplut ta' 4-sena kien disponibbli minn 4926 pazjent. Karatteristiċi tal-linja bażi ta’ dawn l-4926 pazjent skont kwartili tal-telomerutulhuma pprovduti fit-Tabella 1. Relatatitelomerutulvarjaw minn minimu ta' {{0}}.40 sa massimu ta' 2.31 (Figura Supplimentari S1), b'medja ± SD ta' 0.95 ±{{12} }.19 u medjan ta' 0.92 (l-ewwel kwartil ¼ 0.82; it-3 kwartil ¼ 1.05).telomerutulkienet korrelatata b'mod negattiv mal-età (r ¼ –{0}}.36, P <0.001) u="" korrelatata="" b'mod="" pożittiv="" mar-rata="" ta'="" filtrazzjoni="" glomerulari="" stmata="" (="" egfr;r="" ¼="" 0.17,="" p=""><0.001) u="" proporzjon="" albumina-krejatinina="" fl-awrina="" (r="" ¼="" 0.05,="" p=""><0.001). meta="" aħna="">telomerutulgħall-età u s-sess, ma għadniex osservajna korrelazzjoni sinifikanti mal-eGFR u l-proporzjon albumina-krejatinina tal-awrina.

Segwitu prospettiv umortalità

Total ta' 354 mewt seħħew matul perjodu medjan ta' segwitu ta' 4 snin (1483 jum). Il-kawżi tal-mewt kienu CVD inkluż infart mijokardijaku, mard tal-qalb koronarju, mewt kardijaka f'daqqa, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, emboliżmu pulmonari, mard tal-valv tal-qalb u puplesija iskemika (117 pazjent, 33.1 fil-mija), infezzjonijiet (67 pazjent, 18.9 fil-mija), ċerebrovaskulari mhux iskemiku. kawżi (9 pazjenti, 2.5 fil-mija), mard vaskulari periferali (7 pazjenti, 2.0 fil-mija),kliewifalliment (8 pazjenti, 2.3 fil-mija), diversi kawżi oħra (103 pazjenti, 29.1 fil-mija) u kawżi mhux magħrufa (43 pazjent, 12.1 fil-mija). Plottijiet ta 'inċidenza kumulattiva juru dik l-inċidenza ta' kull kawżamortalità(Figura 1a) jiżdied b'tul iqsar tat-telomeri Relatati, bl-ogħla inċidenza bl-inqastelomerutulkwartili. Fil-kurvi tal-funzjoni ta 'inċidenza kumulattiva ta' kardjovaskulari (Figura 1b) u infezzjonimortalità(Figura 1c), id-differenza bejn il-kwartili kienet inqas evidenti, iżda l-ordni tal-kwartili kienet l-istess.

Ir-riżultati tal-mudelli ta’ rigressjoni Cox li japplikaw aġġustamenti differenti huma pprovduti fit-Tabella 2 u wrew assoċjazzjoni sinifikanti bejn it-tul iqsar tat-telomeri Relatati u r-riskju ta’ kull kawża.mortalità. Evalwat kontinwament, kull tnaqqis ta' 0.1 Relatatitelomerutulunitajiet kienet assoċjata ma’ riskju ta’ mewt ta’ 16 fil-mija akbar f’mudell aġġustat għall-età u s-sess (proporzjon ta’ periklu [HR], 1.16; intervall ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija [CI], 1.08–1.24; P ¼ 1.7e-05) . L-assoċjazzjoni baqgħet sinifikanti wara aġġustament estiż għall-eGFR, il-proporzjon albumina-krejatinina tal-awrina, dijabete mellitus, u mard kardjovaskulari prevalenti (mudell 2: HR, 1.16; 95 fil-mija CI, 1.08-1.24) kif ukoll il-fatturi addizzjonali ta' riskju CVD b'densità baxxa kolesterol tal-lipoproteini, kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità għolja, tipjip, indiċi tal-massa tal-ġisem, pressjoni tad-demm sistolika, pressjoni tad-demm dijastolika, proteina reattiva C, u albumina tas-serum fil-linja bażi (mudell 3: HR, 1.14; 95 fil-mija CI, 1.06-1.22; P ¼ 3.5e-04). Analiżi mhux lineari P spline huma mogħtija fil-Figura 2 u żvelat assoċjazzjoni kważi lineari ta 'Relatatitelomerutulb'mortalità għal kull kawża. Pazjenti bl-iqsar Relatatitelomerutul(l-ewwel kwartil) kellu riskju 75 fil-mija ogħla għal kull kawżamortalitàmeta mqabbla ma’ dawk fil-kwartili bl-itwal Relatatitelomerutul (Tabella Supplimentari S1, mudell aġġustat bis-sħiħ: HR, 1.75; 95 fil-mija CI, 1.22–2.5 0; P ¼ 0.0024).

Sussegwentement, analizzajna x'qed imexxi l-assoċjazzjoni ta 'Relatatitelomerutulbil-kawża kollhamortalità(Tabella 2). Aħna evalwajna ż-żewġ kawżi speċifiċi l-aktar frekwenti tal-mewt u osservajna li kull tnaqqis ta' 0.1 Relatatitelomerutulunitajiet kienet assoċjata ma '20 fil-mija riskju akbar ta' mewt CVD fil-mudell kompletament aġġustat (HR, 1.20; 95 fil-mija CI, 1.05-1.35; P ¼ 0.0052). Mnaqqsa Relatatitelomerutulkienet ukoll assoċjata b'mod invers b'mod sinifikanti mal-mewt minħabba infezzjonijiet. Kull tnaqqis ta' 0.1 unità ta' Relatatitelomerutulkienet assoċjata ma' 1.27-darbiet riskju ogħla għall-mewt minħabba infezzjonijiet (HR, 1.27; 95 fil-mija CI, 1.07–1.50; P ¼ 0.0051). Meta wieħed iħares lejn l-istimi għall-kwartili varji fit-Tabella Supplimentari S1 żvelat għall-mewt minħabba infezzjonijiet li l-istimi għal kull wieħed mill-kwartili 1, 2, u 3 kienu elevati bl-istess mod meta mqabbla ma 'dak għall-kwartili 4. L-analiżi ma' kawżi oħra ta 'mewt bħala kif ukoll kawżi mhux magħrufa tal-mewt kienet ovvjament eteroġenja wisq u ma żvelat l-ebda assoċjazzjoni ma 'Relatattelomerutul(data mhux murija).

Il-graff tar-residwi ta' Schoenfeld skalat u t-test dwar is-suppożizzjonijiet ta' periklu proporzjonali ma ssuġġerixxa l-ebda effett li jvarja fiż-żmien għaltelomerutulfuq kwalunkwe riżultat investigat. Is-subdistribuzzjoni HRs kemm għall-mewt kardjovaskulari kif ukoll għall-mewt ta 'infezzjoni, irrappurtati fit-Tabella Supplimentari S2, huma biss ftit attenwati meta mqabbla mal-HRs speċifiċi għall-kawża.

Aħna evalwajna wkoll jekk l-effett ta 'Relatatitelomerutulon the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or forage (all P values of interaction >0.1 fil-mudelli kompletament aġġustati).

Minħabba li dan l-aħħar osservajna assoċjazzjoni f'forma ta 'U bejn it-tul ta'kronikakliewimardu Relatatitelomerutul,²² għamilna analiżi tas-sensittività addizzjonalment aġġustament għat-tul ta 'kronikakliewimardfil-linja bażi hija definita bħala inqas minn 6 xhur, bejn 6 xhur u 5 snin, u aktar minn 5 snin. Dan l-aġġustament addizzjonali rriżulta biss f'bidliet marġinali tal-HRs miksuba għat-3 endpoints kollha (Tabella Supplimentari S3).

DISKUSSJONI

Ir-riżultati ta 'dan l-istudju wrew assoċjazzjoni sinifikanti ta' Relatatitelomerutulbil-kawża kollhamortalitàfi mhux dipendenti fuq id-dijalisikronikakliewimardkoorti. Iqsar Relatatitelomerutulkienet assoċjata ma’ riskju ogħla ta’mortalitàindipendentement minnkliewifunzjoni u fatturi ta’ riskju tradizzjonali ta’ CVD. Din l-assoċjazzjoni kienet immexxija minn mewt minħabba CVD kif ukoll mewt minħabba infezzjonijiet.

Assoċjazzjoni ma 'kull kawżamortalità

Studji minn qabel,^5,6,31–35bi ftit eċċezzjonijiet,^36,37wrew assoċjazzjoni negattiva bejn Relatatitelomerutulu kull kawżamortalitàfil-popolazzjoni ġenerali. L-akbar studju s'issa (n ¼ 64,637) sar minn Rode et al., B'HR aġġustat għalmortalitàta' 1.40 għad-deċilju bl-iqsar kontra d-deċilju bl-itwal Relatatitelomerutul.³⁵Skont dawn ir-riżultati, l-istudju tagħna wera b'kull tnaqqis ta' 0.1 Relatatitelomerutulunitajiet ta '14 fil-mija riskju ogħla għall-mortalità ta' kull kawża, li jissarraf f'riskju 75 fil-mija ogħla għal dawk fl-inqas meta mqabbla mal-ogħla kwartili ta 'Relatattelomerutul. Sa fejn nafu, Carrero et al biss.²⁸ investigaw ir-relazzjoni bejn Relatatitelomerutulumortalitàriskju filkronikakliewimardpazjenti. Huma studjaw 175 pazjent bl-aħħar stadjukliewimarda kkurata bl-emodijalisi, li minnhom 70 mietu matul medjan ta’ 31 xahar ta’ osservazzjoni. L-awturi osservaw litelomerutulmbassar b'mod indipendenti s-sopravivenza tal-pazjent wara aġġustament addizzjonali għall-età, is-sess u l-infjammazzjoni. L-istudju attwali jestendi dawn l-osservazzjonijiet għall-grupp ferm akbar ta 'individwi bikronikakliewimardli ma jeħtiġux dijaliżi.

Assoċjazzjoni ma' CVDmortalità

L-ebda studji ma investigaw l-assoċjazzjoni ta 'Relatatitelomerutulb'CVDmortalitàfikronikakliewimardpazjenti s’issa, għalkemm din hija l-kawża ewlenija tal-mewt f’dawn il-pazjenti. Skont l-etniċità investigata u l-mudelli ta' aġġustament tad-dejta, xi studji, iżda mhux kollha, fil-popolazzjoni ġenerali rrappurtaw assoċjazzjoni bejn baxxi.telomerutulu r-riżultati tas-CVD.^33,38–41Appoġġ qawwi għal assoċjazzjoni kawżali ġie minn studju ta’ randomizzazzjoni Mendelian li fih varjanti ġenetiċi assoċjati ma’ iqsar Relatatitelomerutulinstabu li huma assoċjati ma’ mard iskemiku tal-qalb.⁴⁰ Fl-istudju preżenti, identifikajna assoċjazzjoni sinifikanti ta 'Relatatitelomeru tulb'imwiet kardjovaskulari, b'riskju 20 fil-mija ogħla ma 'kull tnaqqis ta' Relatatitelomerutulbi 0.1 unitajiet, jew 75 fil-mija riskju ogħla għal dawk il-pazjenti fil-kwartili bl-iqsartelomerutulmeta mqabbel mal-kwartilli bl-itwaltelomerutulijiet. Din is-sejba hija konformi mar-rapport preċedenti tagħna ta’ assoċjazzjoni ma’ avvenimenti kardjovaskulari prevalenti f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti: kull tnaqqis ta’telomerutulbi 0.1 unitajiet kienet assoċjata b'mod sinifikanti ma' odds ta' 6 fil-mija ogħla għal CVD prevalenti f'mudell li jaġġusta għall-età, is-sess, it-tipjip attwali, pressjoni għolja, status tad-dijabete, kolesterol ta' lipoproteini ta' densità baxxa, densità għolja

kolesterol tal-lipoproteini, proteina C-reattiva, eGFR, u indiċi tal-massa tal-ġisem.21 Is-segwitu prospettiv f’dawn il-pazjenti fl-investigazzjoni preżenti żvela li speċjalment l-inqas kwartiltelomerutulkienet assoċjata ma’ riskju akbar b’mod notevoli, filwaqt li t-3 kwartili l-oħra wrew stimi simili ħafna (Figura 1b).

Assoċjazzjoni mal-mewt minħabba infezzjonijiet

Għalkemm l-evidenza sperimentali tappoġġja r-rwol ta 'senescence taċ-ċelluli u qasirtelomerutulfir-rispons immuni indebolit, studji epidemjoloġiċi huma skarsi, speċjalment filkronikakliewimardpazjenti. Helby et al. wettaq l-akbar (n ¼ 75,309) studju prospettiv ibbażat fuq il-popolazzjoni li investiga Relatatitelomerutulu r-riskju ta' dħul fl-isptar għal mard infettiv u r-riskju ta' mewt relatata mal-infezzjoni. Matul 7 snin ta’ segwitu, huma osservaw riskju ogħla ta’ kwalunkwe infezzjoni fil-kwartil li kien l-iqsar meta mqabbel mal-kwartil li kellu l-itwal.telomerutul.⁴² Studji preċedenti b'daqsijiet ta' kampjuni iżgħar irrappurtaw riżultati konfliġġenti.^32,43,44Is-sejbiet tagħna fikronikakliewimardpazjenti jiddeskrivu għall-ewwel darba l-assoċjazzjoni bejn qasir Relatatitelomerutulu riskju ogħla għall-mewt minħabba infezzjonijiet f'din il-popolazzjoni ta' riskju għoli.

Mekkaniżmu potenzjali

Il-mekkaniżmu bijoloġiku sottostanti r-relazzjoni bejn Relatatitelomerutulumortalitàgħadu mhux ċar. L-assoċjazzjoni identifikata mill-istudju tagħna ma tiċċarax jekk Relatatitelomerutulit-tqassir huwa kawżalment relatat ma 'mard kardjovaskulari u infezzjonijiet. Madankollu, studju ta’ assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu segwit minn analiżi tal-punteġġ tar-riskju ġenetiku li jgħaqqad varjanti taċ-ċomb f’7 loci ġenetiċi wera assoċjazzjoni tal-alleli assoċjati ma’ iqsar Relatatitelomerutul b’riskju akbar ta’ mard tal-arterji koronarji. Din is-sejba tipprovdi appoġġ possibbli għal rwol kawżali potenzjali ta' Relatatitelomerutulfis-CVD.^45,46Barra minn hekk, senescence ċellulari indotta minntelomerul-attrizzjoni tista' tkun trigger ta' aterosklerożi kif ukoll arterjosklerożi. L-akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent fil-bastiment tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta' plakka aterosklerotika u kalċifikazzjonijiet tal-midja li jirriżultaw f'ebusija arterjali miżjuda bħala karatteristika dominanti ta 'mard arterjali uremiku.⁴⁷Ħafna mill-istudji kejlu Relatatitelomerutulfid-DNA minn lewkoċiti periferali. Madankollu, intweriet korrelazzjoni mill-qrib bejn il-lewkoċiti u t-tessut tal-ħajt aortikutelomerutul.⁴⁸Għalhekk, is-senescenza ċellulari tista 'taffettwa ċ-ċelloli endoteljali li twassal għal disfunzjoni fil-ħajt vaskulari u tippromwovi l-adeżjoni taċ-ċelloli immuni, avveniment primarju fl-aterosklerożi. Barra minn hekk, qasirtelomeriattiva p⁵³u awtofaġija fiċ-ċelloli proġenitriċi tal-qalb, li jiddistabbilizzaw il-bilanċ tal-kwiet u l-proliferazzjoni lejn id-divrenzjar u s-senescence, li jwasslu għal eżawriment taċ-ċelloli proġenitriċi tal-qalb.⁴⁹ Telomerudisfunzjoni intwera li jinduċi p profonda⁵³-repressjoni dipendenti tar-regolaturi ewlenin tal-bijoġenesi u l-funzjoni mitokondrijali, li twassal għal kompromess bijoenergetiku minħabba fosforilazzjoni ossidattiva indebolita u ġenerazzjoni ta 'adenosine triphosphate.^50,51

Hemm ukoll diversi rabtiet bejn Relatatitelomerutulu infezzjonijiet. It-telf tatelomeriġie osservat waqt id-divrenzjar taċ-ċelluli T,⁵²f'infezzjonijiet virali kroniċi,⁵³u bl-età.⁵⁴ Barra minn hekk, lewkoċiti qasirtelomerutulġie rrappurtat bħala fattur ta’ riskju f’diversi mard relatat mal-immunità⁵⁵u d-dijabete.⁵⁶Lewkoċiti iqsartelomerutultikkawża senescenza taċ-ċelluli li hija segwita minn tnaqqis tal-kapaċità proliferattiva taċ-ċelluli immuni.telomerutuljistgħu jkunu involuti wkoll fi tnaqqis relatat mal-età fil-funzjoni immuni relatata ma’ rispons insuffiċjenti għal vaċċini u infezzjonijiet akuti.^57–59Rwol potenzjali ta'telomerutulfl-infezzjonijiet hija appoġġjata wkoll minn studju reċenti ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu f'popolazzjoni Ċiniża. Dorjee u l-kollegi osservaw assoċjazzjoni bejn atelomerutul-reducing allele u mewt minħabba infezzjoni respiratorja.60 Relatatitelomerutull-attrizzjoni tista 'tiġi attivata bil-qawwa mill-preżenza ta' stress ossidattiv elevat, kundizzjoni komuni fikronikakliewimard.⁶¹ Diversi studji in vitro u in vivo wrew li l-istress ossidattiv jaċċelleratelomeruattrizzjoni.^62,63 Tabilħaqq,telomeri, bil-kontenut għoli tagħhom ta 'guanine, huma suxxettibbli ħafna għal ħsara ossidattiva,⁶⁴ u waqfiet tad-DNA b'linja waħda indotti minn stress ossidattiv jista 'jkun fattur importanti għaltelomerutqassir waqt ir-replikazzjoni tad-DNA.⁶⁵

Qawwiet u limitazzjonijiet

Il-qawwiet ta' din l-investigazzjoni jinkludu d-daqs kbir ta' kampjun ta' popolazzjoni definita sew b'segwitu medjan ta' 4 snin bi kważi l-ebda telf ta' segwitu, omoġeneità tal-popolazzjoni ta' l-istudju, u valutazzjoni ċentralizzata ta'telomerutulu miżuri tar-riżultat. Il-kejl ta' Relatatitelomerutulspeċjalment hija ta’ importanza kbira għaliex l-istandardizzazzjoni bejn il-laboratorji mhix faċli biex titwettaq u għalhekk il-proċess għandu jitwettaq fl-istess laboratorju taħt eżattament l-istess kundizzjonijiet f’termini ta’ protokoll, ġene ta’ referenza, strument, persunal,66, u proċedura ta’ estrazzjoni tad-DNA.⁶⁷

Hemm xi limitazzjonijiet għal dan l-istudju. L-ewwel, Relatatitelomerutultkejjel f'lewkoċiti periferali. Huwa magħruf li r-rata ta 'progressjoni għas-senescence tvarja fost is-sottogruppi ta' limfoċiti.⁵⁹ Sfortunatament, l-ebda dejta ma kienet disponibbli dwar il-kompożizzjoni tat-tip taċ-ċelluli tad-demm fil-ĠermaniżKronikaKilwaMardstudju u għalhekk ma kienx possibbli li jiġi investigat dan l-aspett. Jafu Relatatitelomerutulminn diversikliewitipi ta 'ċelluli jkunu ta' interess, iżda mhux possibbli li tinkiseb fi studju epidemjoloġiku kbir peress li dan ikun jeħtieġ materjal tat-tessuti minn bijopsiji. It-tieni limitazzjoni tinkludi d-disinn ta 'osservazzjoni tal-istudju, li ma jippermettix kjarifika tal-kawżalità jew mekkaniżmu bijoloġiku. It-tielet, l-istudju reklutat prinċipalmentkronikakliewimardpazjenti fl-istadju G3 jew A3, u s-sejbiet jistgħu ma jkunux ġeneralizzabbli għal stadji oħra takronikakliewimard. Ir-raba’, l-assoċjazzjoni ma’ kawżi speċifiċi tal-mewt setgħet kienet limitata mill-qawwa statistika iżda kienet għadha preżenti għaż-żewġ kawżi speċifiċi ewlenin tal-mewt. Fl-aħħarnett, għalkemm l-analiżi tagħna ġew aġġustati għal fatturi ta 'riskju kardjovaskulari tradizzjonali kif ukollkliewiparametri tal-funzjoni, ma nistgħux neskludu l-possibbiltà ta 'taħwid residwu minn mhux magħruf jew mhux imkejjel

varjabbli. Madankollu, kien interessanti ħafna li tara li l-estimi aġġustati għall-età u s-sess ta 'Relatatitelomerutulgħal diversi riżultati kienu stabbli ħafna b'aktar aġġustament għall-varjabbli l-oħra, li jindika li Relatatitelomerutulhija relattivament indipendenti minn varjabbli oħra meta d-dejta tiġi aġġustata għall-età u s-sess.

Konklużjonijiet

Qasira relattivatelomerutulkwantifikati minn lewkoċiti tad-demm periferali kien assoċjat b'mod indipendenti ma 'kull kawżamortalitàmatul 4 snin ta' segwitu f'pazjenti b'mod moderatament severkronikakliewimard. Din l-assoċjazzjoni kienet immexxija minn mewt minħabba CVD kif ukoll mewt minħabba infezzjonijiet.

REFERENZI

Is-sors huwa ta’ Federica Fazzini, Claudia Lamina u eċċ.