Il-valutazzjoni tar-relazzjoni bejn il-proteina C-reattiva ta' sensittività għolja u l-funzjoni tal-kliewi li tuża Randomization Mendelian fl-Istudju J-MICC Ġappuniż ibbażat fuq il-Komunità

Għal aktar informazzjoni:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabebus4 , Rishieki Ito Take, Rishieki Nakamura, Rishieki Nakamura Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiak J, u Kenji Kuubo18 -MICC Study Group plus

1 Dipartimenti tax-Xjenzi tal-Laboratorju Patofiżjoloġiku, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Ġappun

2 Dipartiment tax-Xjenzi Mediċi Preventivi, l-Iskola tax-Xjenzi Mediċi tal-Università ta 'Fujita Health, Aichi, il-Ġappun

3 Dipartiment tal-Mediċina Preventiva, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, il-Ġappun

4 Dipartiment tas-Saħħa Pubblika, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Ġappun

5 Unità tal-Informatika tas-Saħħa Pubblika, Dipartiment tax-Xjenzi tas-Saħħa Integrati, Skola tal-Gradwati tal-Mediċina tal-Università ta' Nagoya, Nagoya, Ġappun

6 Diviżjoni tal-Epidemjoloġija u l-Prevenzjoni tal-Kanċer, Aichi Cancer Center, Nagoya, il-Ġappun

7 Dipartiment tal-Epidemjoloġija tal-Kanċer, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, il-Ġappun

8 Diviżjoni tal-Informazzjoni u l-Kontroll tal-Kanċer, Aichi Cancer Center, Nagoya, il-Ġappun

9 Dipartiment tal-Mediċina Preventiva, Fakultà tal-Mediċina, Saga University, Saga, Ġappun

10Dipartiment tax-Xjenza tas-Saħħa, Shiga University of Medical Science, Otsu, il-Ġappun

11Dipartiment tal-Mediċina tal-Familja, Skola tal-Mediċina ta' Cumming, Università ta' Calgary, AB, Kanada

12Dipartiment tal-Mediċina Internazzjonali tal-Gżira u l-Komunità, l-Iskola tal-Gradwati tal-Università ta’ Kagoshima tax-Xjenzi Mediċi u Dentali, Kagoshima, il-Ġappun

13 Ċentru għall-Prevenzjoni tal-Kanċer, Istitut tar-Riċerka taċ-Ċentru tal-Kanċer ta 'Chiba, Chiba, il-Ġappun

14Dipartiment tal-Mediċina Ġerjatrika, Skola tal-Gradwati tax-Xjenzi Mediċi, Università ta’ Kyushu, Fukuoka, Ġappun

15Laboratorju tas-Saħħa Pubblika, Skola tax-Xjenzi tal-Ikel u Nutrizzjoni, Università ta’ Shizuoka, Shizuoka, Ġappun

16Dipartiment tal-Epidemjoloġija għas-Saħħa u l-Mediċina tal-Komunità, Università tal-Mediċina tal-Prefettura ta’ Kyoto, Kyoto, il-Ġappun

17Dipartiment tal-Mediċina Preventtiva, Istitut tal-Bijoxjenzi tas-Saħħa, l-Iskola tal-Gradwati tal-Università ta’ Tokushima, Tokushima, il-Ġappun

18RIKEN Ċentru għax-Xjenzi Mediċi Integrattivi, Yokohama, il-Ġappun

ASTRATT

Sfond: Infjammazzjonihuwa maħsub li jkun fattur ta’ riskju għalkliewimard. Madankollu, jekk l-istatus infjammatorju huwiex jew kawża jew riżultat ta 'mard kroniku tal-kliewi jibqa' kontroversjali. Aħna immiraw li ninvestigaw ir-relazzjoni kawżali bejn proteina C-reattiva ta 'sensittività għolja (hs-CRP) u rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) bl-użu ta 'approċċi ta' randomizzazzjoni Mendelian (MR).

Metodi:F'dan l-istudju ġie analizzat total ta '10,521 parteċipant tal-Istudju ta' Koorti Kollaborattiv Multi-istituzzjonali tal-Ġappun. Aħna użajna approċċi MR b'żewġ kampjuni (il-varjanza inversa peżata (IVW), il-medjan peżat (WM), u l-metodu MR-Egger) biex nistmaw l-effett ta 'hs-CRP determinat ġenetikament fuq il-funzjoni tal-kliewi. Aħna għażilna erba 'u tliet polimorfiżmi nukleotidi singolu (SNPs) assoċjati ma' hs-CRP bħala żewġ varjabbli strumentali (IV): IVCRP u Asjatiċi, ibbażati fuq SNPs identifikati qabel f'popolazzjonijiet Ewropej u Ażjatiċi. L-IVCRP u l-Asja spjegaw 3.4 fil-mija u 3.9 fil-mija tal-varjazzjoni f'hs-CRP, rispettivament.

Riżultati:Bl-użu tal-IVCRP, hs-CRP determinat ġenetikament ma kienx assoċjat b'mod sinifikanti mal-eGFR fil-metodi IVW u WM (stima għal kull żieda ta' unità f'ln(hs-CRP), 0.000; 95 fil-mija intervall ta' kunfidenza [CI], −0.019 sa {{10}}.020 u −{{2{{22 }}}}.0{03; 95 fil-mija CI, −0.019 sa 0.014, rispettivament) . Għall-Asjatiċi, sibna riżultati simili bl-użu tal-metodi IVW u WM (stima, {{40}}.005; 95 fil-mija CI, -0.020 sa 0.010 u -0.004; 95 fil-mija CI , -0.020 sa 0.012, rispettivament). Il-metodu MR-Egger ma wera wkoll l-ebda relazzjoni kawżali bejn hs-CRP u eGFR (IVCRP: -0.008; 95 fil-mija CI, -0.058 sa 0.042; Asjatiku: 0.001; 95 fil-mija CI, -0.036 sa 0.036).

Konklużjonijiet:L-analiżi tagħna ta 'żewġ kampjuni MR b'IVs differenti ma appoġġjawx effett kawżali ta' hs-CRP fuq eGFR.

Kliem ewlieni:hs-CRP; eGFR; Studju ta' randomizzazzjoni Mendelian; epidemjoloġija ġenetika;infjammazzjoni

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

INTRODUZZJONI

L-infjammazzjoni sistemika hija meqjusa bħala wieħed mill-fatturi ta’ riskju għal mard kroniku komuni, inkluż id-dijabete mellitus1, pressjoni għolja,2 mard kardjovaskulari,3 u mard kroniku tal-kliewi (CKD).4 Ġeneralment, proteina C-reattiva (CRP) intużat bħala bijomarkatur ta 'infjammazzjoni sistemika fir-riċerka klinika u bażika. Għalkemm l-istudji lonġitudinali preċedenti eżaminaw l-assoċjazzjoni bejn il-livelli ta’ CRP u CKD f’popolazzjonijiet differenti, l-evidenza dwar il-kawżalità ta’ din l-assoċjazzjoni għadha kontroversjali.5–7 Madankollu, xi riċerkaturi wrew l-effett ta’ funzjonijiet bijoloġiċi orjentati lejn CRP fuqkliewifunzjoni.8,9 Riċerkatur wieħed ippubblika wkoll meta-analiżi li tissuġġerixxi li supplimenti ta' vitamina D jistgħu jbaxxu l-livelli ta' CRP li jiċċirkolaw.10 Meħuda flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li interventi fuq CRP jistgħu jgħinu biex itejburenalifunzjoni.

Fl-aħħar ftit snin, l-approċċ Mendelian randomization (MR) ġibed ħafna attenzjoni fl-epidemjoloġija ġenetika. L-akbar vantaġġ ta’ dan il-metodu huwa li tiġi investigata relazzjoni kawżali bejn espożizzjoni (X) u riżultat (Y) minn dataset ta’ osservazzjoni bl-użu ta’ varjanti ġenetiċi bħala varjabbli strumentali (G: IV).11 L-iżvilupp tal-analiżi MR seħħ b’mod konsekuttiv wara l-identifikazzjoni. polimorfiżmi ta' nukleotidi wieħed (SNP) fi studji ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS). Bħal riżultati oħra tas-saħħa, GWAS preċedenti identifika SNPs assoċjati mal-livelli CRP, inkluż il-ġene CRP fil-kromożoma 1.12,13 Interessanti, huwa magħruf li l-livelli tas-CRP fis-serum huma affettwati minn polimorfiżmi ġenetiċi,14 li jindika li SNPs assoċjati mal-livelli CRP jistgħu jirriflettu. l-espożizzjoni fit-tul għal livell ogħla=aktar baxx ta' CRP. Għalhekk, SNPs assoċjati mal-livelli ta’ CRP fis-serum huma adattati għal IVs biex jinvestigaw ir-relazzjonijiet kawżali bejn CRP u diversi kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi, u użati fi studji preċedenti ta’ MR fost adulti f’pajjiżi Ewropej.15–17

F'pajjiżi Asjatiċi, studji ta 'koorti fuq skala kbira ġabru ġenomi umani u wettqu ġenotipi f'dawn l-aħħar għexieren ta' snin. Diversi riċerkaturi wettqu GWAS u sabu loci ġodda assoċjati ma 'livelli ta' CRP f'popolazzjonijiet Ażjatiċi.18-20 Dawn l-istudji jippermettu lir-riċerkaturi jwettqu studji MR billi jużaw SNPs assoċjati ma 'CRP f'popolazzjonijiet Ażjatiċi, li jidher li huwa importanti f'termini ta' differenzi etniċi. Għalhekk, investigajna jekk il-livelli ta’ hs-CRP determinati ġenetikament bl-użu ta’ żewġ IVs differenti, ibbażati fuq SNPs identifikati f’popolazzjonijiet Ewropej u Ażjatiċi, kinux kawżalment relatati ma’kliewifunzjonif'popolazzjoni Ġappuniża li tuża approċċi MR.

METODI

Kejl ta' hs-CRP u eGFR

Inġabru kampjuni tas-serum mill-parteċipanti kollha. Aħna kejlu hs-CRP bl-użu ta 'nefelometrija msaħħa bil-latex. Il-krejatinina fis-serum kienet bażikament imkejla bl-użu ta' metodu enżimatiku. Xi istituti kejlu l-krejatinina fis-serum bl-użu tal-metodu Jaffffe u mbagħad ittrasformawha għall-valur ekwivalenti tal-metodu enżimatiku. eGFR ġie kkalkulat bl-użu tal-ekwazzjoni Ġappuniża proposta mis-Soċjetà Ġappuniża tan-Nefroloġija: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × krejatinina fis-serum (mg=dL) −1.{{10}}94 × età−0.287 (× 0.739 għan-nisa).24

Għażla ta' varjabbli strumentali

Il-lista ta 'SNPs kandidati għal IVs tidher fit-tabella 1. L-ewwel, għażilna erba' SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​u rs1800947) fi ħdan il-ġene CRP li ntuża bħala IVs fi studji MR preċedenti.15 Dawn l-SNPs ġew magħżula bħala a. sottosett minimu biex tinkiseb diversità fil-ġene CRP fil-popolazzjonijiet Ewropej u msejjaħ IVCRP f'dan l-istudju. Sussegwentement, ikkunsidrajna li huwa meħtieġ li jintgħażlu SNPs u niżviluppaw IVs oriġinali f'popolazzjoni Ażjatika minħabba li l-IVCRP ġie żviluppat ibbażat fuq SNPs identifikati f'nies ta 'dixxendenza Ewropea. Għalhekk, fittxejna l-kelma 'CRP' fil-katalgu tal-GWAS u naqqsetha għall-istudji skont il-kriterji li ġejjin: 1) studju li sar f'popolazzjoni Ażjatika, u 2) studju kemm bl-iskoperta kif ukoll bil-fażi ta 'replikazzjoni. Wara l-għażla bbażata fuq il-web, fl-aħħar għażilna 13-il SNP. Għal 151233628, minħabba kwalità baxxa ta' imputazzjoni (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">kliewifunzjoni. rs3093059 kien eskluż minħabba l-iżbilanċ għoli ta 'rabta (LD) ma' rs3093068 fis-sett tad-dejta CRP (r2> 0.9). Fl-aħħarnett, tliet SNPs (rs30933068, rs7553007, u rs7310409) ġew inklużi fl-analiżi tagħna u ġew imsejħa Asjatiċi (Tabella 2)

RIŻULTATI

It-Tabella 1 turi l-karatteristiċi bażiċi tas-settijiet tad-dejta CRP u eGFR L-etajiet medji tal-parteċipanti ma kinux differenti b’mod sinifikanti bejn is-sett tad-dejta tas-CRP (55.5; devjazzjoni standard [SD], 9.6) u s-sett tad-dejta tal-eGFR (55.1; SD, 9.2), u kważi nofs is-suġġetti kienu nisa fiż-żewġ settijiet ta 'dejta (CRP: 64.7 fil-mija u eGFR: 53.4 fil-mija). Medja medjan u interkwartili [IQR] tal-livelli ta' hs-CRP u eGFR kienet 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) u 77.2 mL =min{=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Assoċjazzjonijiet bejn varjabbli strumentali u l-linja bażi hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 u 22.5, rispettivament), li indika li żewġ IVs issodisfaw kriterju għall-assunzjoni tar-rilevanza. Erba 'SNPs f'IVCRP u tliet SNPs f'IVAsian spjegaw 3.4 fil-mija u 3.9 fil-mija tal-varjazzjoni f'hs-CRP, rispettivament.

Analiżi konvenzjonali għall-assoċjazzjoni bejn hs-CRP u eGFR

Qabel l-analiżi MR, wettaqna l-analiżi statistika konvenzjonali għall-assoċjazzjoni trasversali bejn hs-CRP u eGFR. Fost 1,598 parteċipant li kienu disponibbli kemm fuq hs-CRP kif ukoll fuq eGFR, ln(hs-CRP) kien assoċjat b'mod qawwi ma' ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija [CI], -0.024 sa -0.007; P=3.26 × 10−4 ), wara aġġustament għas-sess, l-età u s-siti tal-istudju. Il-plot tat-tixrid għall-assoċjazzjoni bejn ln(hs-CRP) u ln(eGFR) jidher fil-figura 2.

Analiżi MR b'żewġ kampjuni

Bl-użu tal-IVCRP, hs-CRP determinat ġenetikament ma kienx assoċjat b'mod sinifikanti mal-eGFR fil-metodu IVW (stima għal kull żieda ta' unità f'ln(hs-CRP)=0.000; 95 fil-mija CI, -{ {6}}.019 sa 0.020; P {{1{0}}.97) (Figura 1, blokki suwed ). B'mod konsistenti mar-riżultat fil-metodu IVW, ma nstabet l-ebda relazzjoni kawżali fil-metodu WM (stima għal kull żieda ta' unità f'ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 fil-mija CI, −0.019 sa 0.014, P=0.77) u l-metodu MR-Egger (stima għal kull unità 1 żieda f'ln(hs) -CRP)=-0.008; 95 fil-mija CI, -0.058 sa 0.042; P=0.75). L-interċettazzjoni stmata fil-metodu MR-Egger x'aktarx li tkun żero (stima, 0.003; 95 fil-mija CI, -0.011 sa 0.016; P=0.71). Il-plott tat-tixrid bl-użu ta 'IVCRP huwa pprovdut bħala Figura 3A.

Ir-relazzjoni kawżali stmata bl-użu tal-istrumenti ġenetiċi rrappurtati fil-popolazzjonijiet Ażjatiċi (IV Asjatiċi) ma kinitx sinifikanti, li kienet konsistenti mar-riżultat bl-użu tal-IVCRP (Figura 1, blokki ħomor). Stimi ta' ln(eGFR) għal kull unità 1 inkrement f'ln(hs-CRP) determinat ġenetikament fl-IVW u l-metodu WM kienu -0.005 (95 fil-mija CI, −0.020 sa 0.{010; P {{10}}.54 ) u -0.004 (95 fil-mija CI, -0.020 sa 0.012; P=0.61), rispettivament. Ir-riżultat fl-MR-Egger kien direzzjonali inkonsistenti ma 'żewġ metodi oħra iżda xorta insinifikanti (stima, 0.001; 95 fil-mija CI, -0.036 sa 0.036; P=0.99). L-interċettazzjoni fil-metodu MR-Egger kienet ugwali għal żero (stima, -0.001; 95 fil-mija CI, -0.010 sa 0.008; P=0.77). L-ispert plot bl-użu ta' IVAsian huwa pprovdut fil-Figura 3B.

DISKUSSJONI

Aħna vvalutajna l-kawżalità bejn infjammazzjoni determinata ġenetikament u l-funzjoni tal-kliewi billi użajna approċċi MR f'popolazzjoni Ġappuniża. F'dan l-istudju, użajna erba 'u tliet SNPs bħala strumenti ġenetiċi differenti (IVCRP u IV Asjatiku). L-ebda waħda miż-żewġ varjabbli strumentali għall-hs-CRP ma kienet assoċjata mal-livelli tal-eGFR fl-analiżi MR b'żewġ kampjuni. Dawn ir-riżultati ssuġġerew l-ebda relazzjoni kawżali sinifikanti bejn hsCRP u eGFR f'din il-popolazzjoni.

Aħna sibna li l-IVCRP ma kienx assoċjat b'mod sinifikanti ma' eGFR, li ma jindika l-ebda relazzjoni kawżali bejn determinati ġenetikament.infjammazzjoniu l-funzjoni tal-kliewi. F'dan l-istudju, użajna erba' SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864, ​​u rs1800947) fi ħdan il-ġene CRP bħala varjabbli strumentali. Studju preċedenti rrapporta li dawn l-erba 'SNPs intgħażlu bħala sett ta' tikkettar SNPs fil-ġene CRP.17 Wieħed mill-istudji MR preċedenti fil-Kawkasi rrapporta li CRP determinat ġenetikament ma kienx assoċjat b'mod sinifikanti ma 'eGFR ibbażat fuq il-krejatinina (=0 .004; 95 fil-mija CI, -0.01 sa 0.02). Interessanti, dan l-istudju preċedenti uża l-istess sett SNP (IVCRP) bħal f'dan l-istudju, u d-daqs tal-effett ta 'IV fuq eGFR kien simili għal dak osservat fl-istudju preżenti. Għalhekk, din l-assoċjazzjoni insinifikanti bejn il-livelli CRP determinati ġenetikament u l-eGFR x'aktarx li tkun konsistenti fost gruppi etniċi differenti.

L-SNPs fl-IVCRP kienu oriġinarjament magħżula fost individwi ta 'dixxendenza Ewropea. Barra minn hekk, huwa magħruf sew li l-livell CRP fil-popolazzjoni Ażjatika kien aktar baxx minn dak tal-Kawkasi.31 Għalhekk, ippruvajna niżviluppaw l-IV speċifiku għal nies Asjatiċi u għażilna tliet SNPs assoċjati ma 'CRP (rs3093068, rs7553007, u rs7310409) misjuba. f'GWAS preċedenti f'popolazzjonijiet Asjatiċi.18–20 Madankollu, ma nstabet l-ebda evidenza li IV Asjatiku kien assoċjat ma 'eGFR fil-popolazzjoni ta' studju.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), ir-riżultati x'aktarx ikunu empirikament verifikabbli għall-assunzjoni tar-rilevanza. Meta wieħed iqis li adottajna l-ogħla SNPs assoċjati b'mod sinifikanti bħala IVs ta 'CRP, li ma kinux assoċjati mal-funzjonijiet renali, il-kontribuzzjonijiet ta' CRP determinat ġenetikament fuq ir-riskju ta 'mard renali jistgħu jkunu relattivament limitati meta mqabbla mal-fatturi ta' riskju multipli ta 'din il-marda kumplessa.32. ,33

Assunzjoni ewlenija oħra għall-analiżi MR hija s-suppożizzjoni tar-restrizzjoni tal-esklużjoni.34 Din ir-reviżjoni metodoloġika pprovdiet xenarji multipli li jiksru din is-suppożizzjoni (eż. definizzjoni inadegwata tal-fenotip u espożizzjoni li tvarja fil-ħin). Għal xenarji ta 'definizzjoni inadegwata tal-fenotip u żball ta' kejl, użajna livelli ta 'hs-CRP bħala varjabbli ta' espożizzjoni. Din hija definizzjoni ċara ta' espożizzjoni u tista' twassal għal inqas żball ta' kejl meta mqabbla mal-fenotipi bbażati fuq kwestjonarju. Għal xenarju għall-preżenza ta 'LD, eskludejna bir-reqqa jew wieħed mill-SNPs f'LD, li jidher li indirizza l-problema b'mod adegwat. Ix-xenarji ta' espożizzjoni li tvarja fiż-żmien u l-kawżalità inversa huma relatati mill-qrib u ġeneralment huma ta' tħassib għal studju retrospettiv ta' kontroll ta' każi, fejn id-dejta dwar l-espożizzjoni tinġabar wara d-dijanjosi tar-riżultati. Bħal hawn fuq, aħna indirizzajna dawn il-problemi b'mod adegwat, jew l-analiżi tagħna m'għandha l-ebda possibbiltà sostanzjali li tissodisfa dawn ix-xenarji. Minbarra dawn ix-xenarji, il-plejotropija orizzontali tista 'tikser is-suppożizzjoni tar-restrizzjoni tal-esklużjoni. IV Asjatiku kien jikkonsisti f'SNPs mhux biss fil-ġene CRP iżda f'HNF1A. Għalkemm studji preċedenti ssuġġerew li l-SNP f'HNF1A jista 'jkollu plejotropies oħra, analiżi ta' sensittività 35-37 (metodi MR-Egger u WM) f'dan l-istudju jindikaw li l-istima IVW ma kinitx preġudikata mill-effett plejotropiku orizzontali medju (magħruf bħala plejotropija direzzjonali).

Il-qawwa ewlenija ta 'dan l-istudju hija li użajna l-IV speċifikament għall-popolazzjonijiet Ażjatiċi. Minħabba li l-livell CRP huwa differenti f'kull popolazzjoni, il-kostruzzjoni ta 'IV Asjatiku tista' tipprovdi approċċ sinifikanti għall-inferenza kawżali fil-popolazzjoni Ażjatika. L-istudju preżenti għandu wkoll limitazzjonijiet li jridu jiġu diskussi. L-ewwel, ħloqna IVAsian f'dan l-istudju iżda investigajna l-assoċjazzjoni biss f'popolazzjoni Ġappuniża. Għalhekk, għadu mhux ċar jekk dan ir-riżultat huwiex konsistenti fost il-gruppi Asjatiċi. Huma meħtieġa aktar studji biex tiġi eżaminata din l-assoċjazzjoni f'popolazzjonijiet Asjatiċi oħra. It-tieni, in-numru ta 'SNPs użati fl-IVs kien żgħir. Iż-żewġ IVs issodisfaw is-suppożizzjoni ta' rilevanza ta' IV fl-MR iżda kienu relattivament dgħajfa. Minħabba l-varjanza relattivament baxxa ta' livelli ta' CRP fid-demm u l-eżistenza ta' numru ta' determinanti oħra ta' CRP f'ambjenti umani, bħal infezzjonijiet batteriċi jew mard infjammatorju ieħor mhux derivat minn livelli ta' CRP li jintirtu, il-kontribut ta' livelli ta' CRP fid-demm determinati ġenetikament jista' jkun limitat. fl-iżvilupp tal-mard tal-kliewi tal-bniedem. Potenzjalment, iktar ma jkun kbir in-numru ta 'SNPs f'IV, akbar tkun il-varjanza spjegata tal-espożizzjoni. Għall-kuntrarju, b'żieda ta 'SNPs f'IV, l-effetti plejotropiċi se jiżdiedu wkoll. F'dokument reċenti, riċerkatur issuġġerixxa li ma kienx hemm bżonn li jiġu esklużi SNPs b'effetti plejotropiċi.37,38 F'dan l-istudju, madankollu, ipprijoritizzajna l-għażla ta 'SNPs fi ħdan il-ġene CRP fuq ir-rata ta' spjegazzjoni (jiġifieri, in-numru ta 'SNPs f'IV). ). Fi studji futuri, l-għażla ta 'IV se tkun aktar importanti. It-tielet, id-daqs tal-kampjun tal-istudju kien relattivament kbir fil-popolazzjonijiet Ażjatiċi, iżda dan id-daqs tal-kampjun jista 'jwassal għal qawwa limitata għal MR b'żewġ kampjuni (eMaterials 1). Għalhekk, ir-riżultat jeħtieġ li jiġi vvalidat f'sett tad-dejta akbar. Barra minn hekk, huwa diffiċli li tiġi konkluża l-ebda kawżalità bejn hs-CRP u eGFR minħabba li l-koeffiċjent stmat fl-analiżi konvenzjonali kien inkluż fl-intervalli ta 'kunfidenza tal-metodi MR.

Bħala konklużjoni, l-analiżi MR preżenti investigaw ir-relazzjoni kawżali bejn hs-CRP u l-funzjoni tal-kliewi. Iż-żewġ analiżi MR tal-kampjun tagħna b'żewġ IV differenti ma sostnewx effett kawżali ta 'hs-CRP fuq eGFR f'din il-popolazzjoni.

RIKONOXXIMENTI

L-awturi jixtiequ jirringrazzjaw lil Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi, u membri oħra tal-Laboratorju għall-Iżvilupp tal-Ġenotipi, iċ-Ċentru għall-Mediċina Ġenomika, RIKEN, għall-għajnuna fil-ġenotipi. L-awturi huma grati lejn Yoko Mitsuda u Keiko Shibata fid-Dipartiment tal-Mediċina Preventiva, l-Iskola tal-Mediċina tal-Gradwati tal-Università ta 'Nagoya, għall-assistenza teknika tagħhom, u wkoll grati lejn Dr Hideo Tanaka fiċ-Ċentru tas-Saħħa Pubblika tal-Belt ta' Kishiwada u Dr Nobuyuki Hamajima fil- Dipartiment tal-Amministrazzjoni tal-Kura tas-Saħħa, Nagoya University Graduate School of Medicine talli ħa ħsieb l-Istudju J-MICC bħala eks investigaturi prinċipali.

Membri tal-Kumitat ta’ dan il-Konsorzju (Grupp ta’ Studju J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 u Hiroto Narimatsu19 (Affiliazzjonijiet fil-lista tal-awturi, ħlief 19Cancer Control Division Center, Kanaga Cancer Division Prevention u Istitut tar-Riċerka, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Ġappun)

Finanzjament: Dan l-istudju kien appoġġjat minn Għotjiet fl-Għajnuna għar-Riċerka Xjentifika għal Oqsma Prijoritarji tal-Kanċer [numru tal-għotja: 17015018] u Żoni Innovattivi [numru tal-għotja: 221S0001] u minn Għotjiet JSPS KAKENHI [numri tal-għotja: 16H06277, 141, 141, 619 125 u 19K10659] mill-Ministeru tal-Edukazzjoni, Kultura, Sport, Xjenza u Teknoloġija Ġappuniż. Dan l-istudju kien appoġġjat parzjalment minn finanzjament għall-Proġett BioBank Ġappun mill-Aġenzija tal-Ġappun għar-Riċerka Medika u l-iżvilupp minn April 2015, u l-Ministeru tal-Edukazzjoni, Kultura, Sports, Xjenza u Teknoloġija minn April 2003 sa Marzu 2015.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur (l-ismijiet għandhom jingħataw bħala inizjali): Ir-responsabbiltajiet tal-awturi kienu kif ġej—KW issorvelja dan l-istudju kollaborattiv tal-koorti; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, u J-MICC Study Group wettqu r-riċerka f'kull sit ta 'studju; RF organizzat data minn kull studju; AH u MN organizzaw data għall-analiżi ġenetika; Data kunċettwali u analizzata RF; RF kiteb abbozz oriġinali; AH, TN, KM, TC, u KW irrevedew il-manuskritt b'mod kritiku għal kontenut intellettwali importanti; RF kellha responsabbiltà primarja għall-kontenut fifinal, u l-awturi kollha qraw u approvaw il-manuskritt fifinal.

Kunflitti ta' interess:Dr Nakatochi jirrapporta għotjiet minn Boehringer Ingelheim barra mix-xogħol sottomess.

REFERENZI

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Varjazzjoni ġenetika, livelli ta 'proteini kreattivi, u inċidenza tad-dijabete. Dijabete. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Proteina C-reattiva u r-riskju li tiżviluppa pressjoni għolja. ĠAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Infjammazzjoni, aspirina, u r-riskju ta 'mard kardjovaskulari f'irġiel apparentement b'saħħithom. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mekkaniżmi relatati mal-infjammazzjoni fit-tbassir, il-progressjoni u r-riżultat tal-mard kroniku tal-kliewi. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. L-albumina tas-serum u l-proteina C-reattiva ta 'sensittività għolja huma fatturi ta' riskju indipendenti ta 'mard kroniku tal-kliewi f'individwi Ġappuniżi ta' età medja: ir-riskju ċirkolatorju fl-istudju tal-komunitajiet. J Tromb Ateroskleru. 2016;23:1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Ir-relazzjoni tal-proteina C-reattiva mal-mard kroniku tal-kliewi fl-Amerikani Afrikani: l-Istudju Jackson Heart. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Sindromu metaboliku, proteina C-reattiva, u mard kroniku tal-kliewi f'adulti mhux dijabetiċi u mingħajr pressjoni għolja. Am J Hypertens. 2007;20:1189– 1194.

8. Ross R. Aterosklerożi—marda infjammatorja. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. Il-proteina C-reattiva taggrava t-tranżizzjoni epiteljali-mesenkimali permezz tas-sinjalar Wnt= -catenin u ERK fin-nefropatija dijabetika indotta minn streptozocin. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effett ta 'supplimentazzjoni ta' vitamina D fuq il-livell ta 'ċirkolazzjoni ta' proteina C-reattiva ta 'sensittività għolja: meta-analiżi ta' provi kkontrollati randomised. Nutrijenti. 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. 'Mendelian randomization: tista' l-epidemjoloġija ġenetika tikkontribwixxi għall-fehim tad-determinanti ambjentali tal-mard? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 suġġetti jidentifika loci multipli għal livelli ta' proteina C-reattiva. Ċirkolazzjoni. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Loci relatati ma 'mogħdijiet tas-sindromu metaboliku inklużi LEPR, HNF1A, IL6R, u GCKR jassoċjaw mal-proteina C-reattiva tal-plażma: l-Istudju tas-Saħħa tal-Ġenoma tan-Nisa. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Studju tewmin ta 'C-Reactive Protein meta mqabbel ma' fatturi oħra ta 'riskju għal mard koronarju tal-qalb. Aterosklerożi. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Investigazzjoni tar-relazzjoni kawżali ta 'proteina C-reattiva bi 32 riżultat somatiku u psikjatriku kumpless: studju ta' randomizzazzjoni Mendelian trans-konsorzju fuq skala kbira. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Inflflammatory biomarkers u riskju ta 'skizophrenia: a 2-studju ta' randomizzazzjoni Mendelian kampjun. JAMA Psikjatrija. 2017;74:1226– 1233.

17. CRP CHD Ġenetika Kollaborazzjoni. Analiżi kollaborattiva miġbura ta 'dejta dwar varjanti tal-ġeni tal-proteina C-reattiva u mard koronarju: ġġudikat tal-kawżalità permezz ta' randomizzazzjoni Mendelian. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. L-analiżi ġenetika tal-karatteristiċi kwantitattivi fil-popolazzjoni Ġappuniża tgħaqqad it-tipi ta 'ċelluli ma' mard uman kumpless. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Studju ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu għal livelli ta' proteina C-reattiva identifika assoċjazzjonijiet plejotropiċi fil-locus IL6. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Varjanti ġodda inklużi polimorfiżmi ARG1 assoċjati ma 'livelli ta' proteina C-reattiva identifikati minn assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu u analiżi tal-mogħdija. PLoS Wieħed. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; Grupp ta' Studju J-MICC. L-Istudju tal-Koorti Kollaborattiv Multi-Istituzzjonali tal-Ġappun (Studju J-MICC) biex jiskopri interazzjonijiet bejn il-ġeni u l-ambjent għall-kanċer. Asian Pac J Kanċer Prev. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, et al. Profil tal-istudju tal-Istudju tal-Koorti Kollaborattiva Multi-istituzzjonali tal-Ġappun (J-MICC). J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Disinn effiċjenti għal studji ta' randomizzazzjoni Mendelian: sottokampjun u stimaturi varjabbli strumentali tal-kampjun 2-. Am J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Ekwazzjonijiet riveduti għal GFR stmat mill-krejatinina fis-serum fil-Ġappun. Am J Kidney Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Analiżi ta 'randomizzazzjoni Mendelian b'varjanti ġenetiċi multipli bl-użu ta' data fil-qosor. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Stima konsistenti f'randomizzazzjoni Mendelian b'xi strumenti invalidi bl-użu ta 'stimatur medjan peżat. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Randomization Mendelian bi strumenti invalidi: stima ta 'effett u skoperta ta' preġudizzju permezz ta 'rigressjoni ta' Egger. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Evalwazzjoni tar-rwol potenzjali tal-plejotropija fi studji ta 'randomization Mendelian. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Rigressjoni tal-varjabbli strumentali bi strumenti dgħajfa. Ekonometrika. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: pakkett R għat-twettiq ta 'analiżi ta' randomizzazzjoni Mendelian bl-użu ta 'dejta fil-qosor. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Differenzi etniċi fil-konċentrazzjonijiet ta' proteina C-reattiva. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Tesponi l-effett kawżali tal-proteina C-reattiva fuq ir-riskju ta 'dijabete mellitus tat-tip 2: studju ta' randomizzazzjoni Mendelian. Front Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Assoċjazzjoni bejn proteina C reattiva u mard tal-qalb koronarju: analiżi ta 'randomizzazzjoni mendeliana bbażata fuq data ta' parteċipant individwali. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Sfidi metodoloġiċi fir-randomization Mendelian. Epidemjoloġija. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu fil-popolazzjoni Ġappuniża jidentifikaw seba' loci ġodda għad-dijabete tat-tip 2. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Assoċjazzjoni bejn proteina C-reattiva u adiposità fin-nisa. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Lokus ġdid ta' suxxettibilità għal infart mijokardijaku, pressjoni għolja, dijabete mellitus tat-tip 2, u dislipidemija fuq il-kromożomi 12q24. Dis Markers. 2014;2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Qari ta 'studji ta' randomizzazzjoni Mendelian: gwida, glossarju u lista ta 'kontroll għal kliniċisti. BMJ. 2018;362:k601