Assenza apparenti ta' BMAL1-Dipendenti Muskolu Skeletriku–Kidney Cross Talk fil-ġrieden Ⅱ

3. Riżultati

3.1. Verifika tal-Mudell iMS-BMAL1 KO

Il-knockout għall-mawsmudell f'dan l-istudju kien indott minn tamoxifen; għalhekk, l-effettività ta' din l-injezzjoni ġiet ivvalutata għall-ġrieden kollha. Il-PCR tar-rikombinazzjoni għal BMAL1 fuq tessut tal-muskolu skeletriku maskili minn iMS-BMAL1 KO ta żewġ faxex biex tikkonferma r-rikombinazzjoni b'injezzjoni ta' tamoxifen, faxxa waħda ta' 431 bp li tirrappreżenta l-allel Bmal1 floxed u faxxa ta' 572 bp li tirrappreżenta l-prodott tar-rikombinazzjoni [12] (Figura 1A) ). Faxxa waħda ta '431 bp tindika nuqqas ta' rikombinazzjoni kif jidher fil-ġrieden ittrattati bil-vettura. Knockout ġie vverifikat fil-ġrieden kollha permezz ta' PCR ta' rikombinazzjoni wara l-ewtanasja. F'dan il-mudell tal-ġurdien, BMAL1 għandu jiġi knocked out biss fil-muskolu skeletriku. L-espressjoni tal-proteina BMAL1 ġiet ivvalutata f'sezzjonijiet tal-kliewi biex jiġi żgurat li ma kien hemm l-ebda effett. Analiżi ta’ BMAL1 immarkat b’mod immuni (tebgħa kannella) wriet li l-espressjoni ta’ BMAL1 fil-kliewi mhix affettwatafil-ġrieden iMS-BMAL1 KO (Figura 1B). Tbajja nukleari kannella BMAL1 instabet fiċ-ċelloli renali kollha fiż-żewġ gruppi.

Figura 1. L-espressjoni ta 'BMAL1 mhix mibdula fil-kliewi ta' iMS-BMAL1 KO. (A) Assaġġ PCR ta 'rikombinazzjoni fit-tessut tal-muskoli skeletriċi. Il-primers 'il quddiem u bil-maqlub għall-allel Bmal1 floxed taw medda ta' 431 bp, li dehret fil-ġrieden iMS-BMAL1 KO u kontroll. It-tieni primer forward skopra l-prodott rikombinat b'medda ta '572 bp, li deher biss f'iMS-BMAL1 KO. ArroWindikati band misjuba fil-ġrieden knockout. (B) Immaġini rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet tal-kliewi li juru l-espressjoni tal-proteina BMAL1 fil-ġrieden kontroll u iMS-BMAL1 KO. Il-figura turi l-kortiċi renali. Markers jindikaw ċelluli BMAL1-imtebba' pożittivi. L-iskala tirrappreżenta 0.05 mm. Il-ġrieden murija fil-figura huma mill-koorti tal-avvanz tal-fażi. S=sellum tal-istandards, ġrieden tal-kontroll CL =, ġrieden KO=iMS-BMAL1KO.

3.2. Fluwidu u Solut

Immaniġġjar taħt Kundizzjonijiet Bażali u Wara Tnaqqis tal-Potassju Minħabba li l-kliewi hija tant reżistenti għal perturbazzjoni fiżjoloġika, speċjalment fil-ġrieden C57Bl/6 [15], aħna sfidajna koorti ta 'ġrieden li jużaw deprivazzjoni tal-potassju fid-dieta. Preċedentement urejna li ġrieden KO maskili BMAL1 speċifiċi għall-kliewi juru fenotip li jimmaniġġja s-sodju bi tweġiba għal dieta K żero [10]. Kemm il-ġrieden ta 'kontroll kif ukoll iMS-BMAL1 KO eliminati 34% inqas sodju wara dieta mnaqqsa mill-potassju meta mqabbla mal-linja bażi; madankollu, ma kien hemm l-ebda differenza fl-eskrezzjoni tas-sodju bejn iż-żewġ gruppi mill-awrina miġbura matul il-perjodi attivi jew inattivi (Figura 2A, B). Kif mistenni, l-eskrezzjoni tal-potassju niżlet għal livelli minimi fi żmien 24 siegħa wara t-tnaqqis tal-potassju matul il-perjodi attivi u inattivi (Figura 2C, D). Ma kien hemm l-ebda differenza bejn ġrieden kontroll u iMS-BMAL1 KO fl-eskrezzjoni tal-potassju. L-ilma totali tal-ġisem żdied b'6% wara t-tnaqqis tal-potassju fiż-żewġ gruppi (Figura 2E). Barra minn hekk, kien hemm tendenza għall-ġrieden iMS-BMAL1 KO li jkollhom aktar ilma totali tal-ġisem milli kontroll bi ġrieden iMS-BMAL1 KO b'livelli 2-3% ogħla mill-kontrolli, għalkemm dan ma kienx sinifikanti (p=0.06 ).

Figura 2. Ma kien hemm l-ebda differenza fl-immaniġġjar tas-sodju bejn il-gruppi wara t-tnaqqis tal-potassju Eskrezzjoni tas-sodju matul (A) bil-lejl u (B) bi nhar minn kontroll maskili u iMS-BMAL1 KOmice trattat b'dieta normali u ħamest ijiem ta 'dieta mnaqqsa bil-potassju. Eskrezzjoni tal-potassju matul (C) bil-lejl u (D) bi nhar fl-istess ġrieden. Kollezzjonijiet ta 'l-awrina saru kull 12-il siegħa (E) L-ilma totali tal-ġisem ġie normalizzat għall-piż tal-ġisem mill-ġrieden qabel u wara t-trattament ta' ħamest ijiem b'dieta mnaqqsa mill-potassju. (F) Analiżi statistika għal kull panel fil-Figura 2. n=4-5. Il-valuri huma medji + SEM. Intuża ANOVA f'żewġ direzzjonijiet biex iqabbel il-gruppi. It-test ta' paraguni multipli ta' Sidak intuża biex jitqabbel bejn il-kontroll u l-KO fi ħdan il-gruppi ta' trattament. *=p < 0.05, **=p < 0.001UNaV=eskrezzjoni tas-sodju fl-awrina; UKV= eskrezzjoni tal-potassju fl-awrina; Normali=dieta normali; LowK= jum ta' trattament b'dieta mnaqqsa mill-potassju.

3.3.Valutazzjoni tal-Funzjoni Mitokondrijali

Preċedentement, l-ineffiċjenzi metaboliċi huma marbuta mat-tħassir ta 'BMAL1 [7,12,16,17. Biex tiddetermina jekk effett ta 'knockout tal-muskoli skeletriċi BMAL1 pulzieri influwenzat il-mitokondrija renali, aħna l-ewwel evalwajna l-espressjoni tal-proteina ta' uncoupling mitokondrijali 1 (UCP1) fil-kortiċi renali tal-ġrieden iMS-BMAL1 KO meta mqabbla mal-kontroll. L-espressjoni tal-proteina UCP1 kortikali tal-kliewi bażali kellha t-tendenza li tkun ogħla fil-ġrieden iMS-BMAL1 KO meta mqabbla mal-kontrolli iżda ma laħqitx sinifikat (Figura 3A, B; p=0.058). Minħabba d-differenzi sottili fl-UCP1 kortikali, sar approċċ aktar rigoruż biex jiġi vvalutat l-effett ta’ iMS-BMAL1 KO fuq il-funzjoni mitokondrijali tal-kliewi billi wettqu analiżi ta’ respirometrija b’riżoluzzjoni għolja fuq mitokondrija iżolata minnreġjuni kortikali tal-kliewi. Il-funzjoni respiratorja mitokondrijali kortikali renali fi kwalunkwe stat respiratorju mkejjel (L, PCI, PCI + II, ECI + II, ECII, ECIV) kif ukoll il-proporzjonijiet tal-kontroll tal-fluss kienu simili bejn il-gruppi (Figura 3C, D). Il-proporzjon tal-kontroll respiratorju, indikatur ta 'respirazzjoni akkoppjata (PCI/L), kellu medja ta' 3.4 u 3.3 għall-ġrieden ta 'kontroll u iMS-BMAL1 KO, rispettivament. Kapaċità żejda (jew riżerva), id-differenza bejn il-kapaċità massima OXPHOS (PCI+II) u l-kapaċità massima tal-ETS (ECI+II), kienet 22% u 19% tal-ECI+II għall-kontrolli u ġrieden iMS-BMAL1 KO, rispettivament, u għamlet mhux differenti b'mod sinifikanti.

3.4. Markers Infjammatorji fil-Kliewi

Preċedentement intwera li l-muskolu skeletriku jikkawża żieda fl-infjammazzjoni fil-kliewi bir-rilaxx ta 'skart metaboliku. Pannelli ta 'markaturi infjammatorji u ta' korriment ġew imkejla fil-kortiċi renali u l-medulla ta 'iMS-BMAL1 KO u ġrieden ta' kontroll. Cortical interleukin (lL) 6 livelli kienu aktar minn 7 darbiet akbar fil-ġrieden iMS-BMAL1 KO meta mqabbla mal-kontrolli (Tabella 1). Bl-istess mod, kien hemm tendenza li l-livelli ta' IL-6 ikunu ogħla fit-tessut medullari tal-ġrieden iMS-BMAL1 KO kontra l-kontrolli, iżda dan ma laħaqx sinifikat (p= 0.07). L-inibitur tat-tessut medullari tal-livelli tal-metalloproteinase 1 (TlMP-1) instab ukoll li kien ogħla fil-ġrieden iMS-BMAL1 KO, bi kważi 2 darbiet dak tal-kontrolli (Tabella 1). Ma kien hemm l-ebda differenza fil-fattur tat-tkabbir tal-fibroblasti 23, IL-10, renin, jew livelli ta' molekula ta' ħsara fil-kliewi f'tessut kortikali jew medullari minn iMS-BMAL1 KO kontra ġrieden ta' kontroll. Barra minn hekk, ma nstabet l-ebda differenza fil-livelli kortikali IL-5, IL{-17, jew TIMP-1 bejn iż-żewġ gruppi (Tabella 1).

3.5. Korriment Renali u Funzjoni

L-istress ċirkadjan tal-imġieba, bħal jet lag, iwassal għal effetti ta 'ħsara fuq is-saħħa ġenerali [18,19]. Peress li l-privazzjoni tal-potassju tad-dieta ma dehretx li taffettwa b'mod differenzjat il-ġrieden iMS-BMAL1 KO f'termini ta 'funzjoni eskretorja renali, aħna ipotizzat li t-tfixkil ċirkadjan fl-imġieba jista' jbiddel il-funzjoni renali f'iMS-BMAL1 KO meta mqabbel mal-ġrieden ta 'kontroll. L-avvanz tal-fażi huwa metodu komuni biex jikkawża tfixkil ċirkadjan [20,21]. Il-ġrieden għaddew minn protokoll bil-quddiem ta' fażi ta' 2-ġimgħa, 14-h biex ibiddlu l-perjodi ta' ħin tagħhom bil-lejl/jum. GFR kien simili bejn iMS-BMAL1 KO u ġrieden ta 'kontroll qabel u wara l-avvanz tal-fażi (Figura 4A). Kien hemm korriment tubulari minimu osservat fi ġrieden iMS-BMAL1 KO u kontrolli wara l-valutazzjoni istoloġika ta 'sezzjonijiet tal-kliewi miġbura wara l-avvanz tal-fażi (Figura 4B).

3.6. Extra-Renal Effetti ta iMS-BMAL1 KO

Minħabba n-nuqqas ta 'fenotip fil-kliewi tal-ġrieden iMS-BMAL1 KO, aħna ttestjajna l-pulmun biex niddeterminaw jekk it-telf speċifiku għall-muskoli skeletali ta' BMAL1 jaffettwax ħażin tessut ieħor. Il-pulmuni nġabru mill-ġrieden wara l-protokoll ta' fażi ta' avvanz għaċ-ċitometrija tal-fluss biex jiġu vvalutati markaturi infjammatorji [14]. Sibna li l-profil ta’ twaħħil taċ-ċelluli derivati ​​mill-mudullun ta’ l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli suppressori immunoċitiċi u newtrofiliċi derivati ​​minn majelojdi (Mo-MDSC u PMN-MDSC, rispettivament) żdiedet fil-pulmuni tal-ġrieden iMS-BMAL1 KO kontra l-kontrolli (Figura 5 ). Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu programmazzjoni mill-ġdid potenzjali tal-popolazzjoni taċ-ċelluli immuni bi tfixkil fis-sinjalar BMAL1 fil-muskoli skeletriċi.

Figura 4. Tfixkil tal-arloġġ fil-muskolu skeletriku ma jaffettwax il-funzjoni renali jew jikkawża ħsara tubulari. (A) Rata ta 'filtrazzjoni glomerulari mkejla permezz ta' monitor taħt il-ġilda qabel u wara l-avvanz tal-fażi fil-ġrieden ta 'kontroll u iMS-BMAL1 KO. n=5. (B) Immaġini rappreżentattivi ta 'sezzjonijiet tal-kliewi mtebbgħin b'ematoxylin u eosin mill-ġrieden ta' kontroll u iMS-BMAL1 KO wara l-avvanz tal-fażi. Ir-reġjun kortikali huwa muri. L-iskala tirrappreżenta 0.05 mm. (C) Perċentwal ta 'tubuli li juru sinjali ta' korriment li dehru f'sezzjonijiet tal-kliewi mtebbgħin miż-żewġ gruppi ta 'ġrieden. n=4–5. Id-dejta kollha hija ppreżentata bħala medja ± SEM. ANOVA f'żewġ direzzjonijiet intużat biex titqabbel id-dejta tar-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari tal-gruppi. It-test t ta' Student intuża biex iqabbel gruppi minn data ta' valutazzjoni ta' korriment tubulari. GFR=rata ta' filtrazzjoni glomerulari; NS=mhux sinifikanti

medja ± SEM. It-test t tal-Istudent intuża għat-tqabbil bejn il-gruppi. Mo-MDSC=ċelluli soppressori derivati ​​minn majelojdi monoċitiċi; PMN-MDSC=polimorfonukleari

4. Diskussjoni

Is-sejba ewlenija minn dan l-istudju hija li t-tħassir ta 'BMAL1 fil-muskolu skeletriku ma kkontribwixxax għal bidliet fil-funzjoni tal-kliewi jew wassal għal ħsara fil-kliewi viżibbli taħt il-kundizzjonijiet ittestjati. Hemm diversi modi li bihom il-muskoli skeletriċi jistgħu jaffettwaw b'mod negattiv il-funzjoni tal-kliewi, inkluż ir-rilaxx ta 'skart metaboliku u kontribuzzjonijiet għar-reżistenza għall-insulina [22,23]. Barra minn hekk, it-tfixkil tal-arloġġ fil-muskolu skeletriku jipproduċi fenotip tat-tixjiħ fil-ġrieden (karatteristika oħra tal-iżvilupp tal-mard tal-kliewi) [6,16]. Minkejja l-ġrieden iMS-BMAL1 KO li juru karatteristiċi ta 'tixjiħ u sinjali ta' żieda fl-infjammazzjoni tal-kliewi, ma nstabet l-ebda ħsara renali jew tnaqqis fil-funzjoni renali.

Bidliet patoloġiċi renali kkaġunati mill-età jinkludu l-iżvilupp ta 'glomeruloscle. rożi, fibrożi interstizjali, u telf tubulari [24,. Dawn il-progressjonijiet fil-ħsara fil-kliewi jwasslu għal tnaqqis fil-GFR u disfunzjoni fl-immaniġġjar tas-soluti u l-ilma. F'dan l-istudju, il-GFR u l-immaniġġjar tas-soluti ġew evalwati biex tiġi ddeterminata l-funzjoni tal-kliewi. Il-ġrieden ġew ikkontestati b'(1) bidla fil-potassju tad-dieta biex tbiddel l-immaniġġjar tas-soluti jew (2) bidla fl-iskeda tal-lejl/jum biex tesponi kwalunkwe anormalitajiet potenzjali fil-funzjoni tal-kliewi. Studji fil-ġrieden u l-bnedmin juru b'mod konsistenti li t-tnaqqis tal-potassju fid-dieta jwassal għal żieda fiż-żamma tas-sodju [25-28]. Iż-żewġ gruppi ta 'ġrieden f'dan l-istudju wrew żamma tas-sodju wara dieta mnaqqsa mill-potassju, kif mistenni, iżda ma kien hemm l-ebda differenza fl-immaniġġjar tas-soluti bejn il-gruppi qabel jew wara l-manipulazzjoni tad-dieta. GFR kien simili wkoll bejn il-gruppi qabel u wara l-avvanz tal-fażi. Aħna ma osservajna l-ebda sinjali ta 'ħsara renali, ma kien hemm l-ebda differenza rrappurtata fl-għalf jew fl-attività bejn dawn il-gruppi ta' ġrieden minn studji preċedenti [7,12]. B'mod ġenerali, ma kien hemm l-ebda tibdil fil-funzjoni renali simili għal dak li jidher f'fenotip ta' età.

Hemm abbundanza għolja ta 'mitokondrija fil-assoċjati mal-kliewib'konsum għoli ta 'ossiġnu, li huwa t-tieni biss għall-qalb [29]. Provvista ta 'ATP hija estremament importanti għall-funzjoni renali, u indeboliment mitokondrijali ġie marbut mal-progressjoni tal-mard tal-kliewi [22,30]. Ibbażat fuq rapporti preċedenti dwar ineffiċjenzi metaboliċi fil-ġrieden BMAL1-KO speċifiċi għall-muskoli skeletriċi u globali [7,12,16,17], aħna evalwajna l-funzjoni mitokondrijali renali. In-nuqqas ta' BMAL1 fil-muskolu skeletriku u l-bidliet assoċjati f'dan il-mudell tal-ġurdien ma affettwawx il-funzjoni respiratorja mitokondrijali fil-kliewi.

L-omeostażi tal-elettroliti hija influwenzata ħafna mill-azzjonijiet tal-muskoli skeletriċi, partikolarment bi tweġiba għal deprivazzjoni tal-potassju [31]. Ir-rwol potenzjali tal-muskolu skeletriku BMAL1 fil-bidla intraċellulari tal-bilanċ tal-potassju b'rispons għat-tnaqqis tal-potassju ma ġiex evalwat hawn. Dan l-istudju ffoka fuq il-kliewi, li hija r-regolatur finali tal-bilanċ tal-elettroliti. Interessanti, il-ġrieden iMS-BMAL1 KO urew eskrezzjoni tal-potassju aktar baxxa matul il-fażi ta 'mistrieħ taħt dieta normali meta mqabbla mal-ġrieden ta' kontroll. Għandu jiġi nnutat li ma dehret l-ebda differenza matul il-fażi attiva, li hija meta sseħħ il-maġġoranza tal-eskrezzjoni. Barra minn hekk, meta d-dejta tal-fażi attiva u inattiva tiġi kkombinata, m'hemm l-ebda differenza fl-eskrezzjoni ta' 24-siegħa. Limitazzjoni ta 'dan l-istudju hija li ma stajniex nevalwaw il-potassju fis-serum fit-tmiem tal-istudju tat-tnaqqis tal-potassju fid-dieta. Dan huwa parametru importanti li għandek tikkonsidra meta tevalwa l-cross-talk bejn il-muskolu skeletriku u l-kliewi.

Il-ġrieden iMS-BMAL1 KO wrew ħafna karatteristiċi ta 'fenotip mhux tajjeb għas-saħħa u ta' età, inkluż mixja mibdula, mobilità mnaqqsa, dgħjufija fil-muskoli, u teħid indebolit tal-glukożju [6,7,12,16]. Indikaturi għal impatt negattiv tat-tħassir ta' BMAL1 fil-muskolu skeletriku fuq organi oħra kienu evidenti. Dan l-istudju eżamina l-effett fuq il-kliewi. Għalkemm livelli elevati ta' TIMP-1 u IL-6 ġew assoċjati mal-iżvilupp ta'mard tal-kliewi[32,33], id-dejta f'dan l-istudju tindika li l-funzjoni tal-kliewi mhix affettwata minkejja żieda sinifikanti f'dawn il-markaturi. Kif muri minn żieda fl-infiltrazzjoni ta' monoċiti u newtrofili tat-tessut tal-pulmun minn ġrieden iMS-BMAL1 KO, organi addizzjonali inklużi l-pulmuni jistgħu juru funzjoni mibdula.

Intwera li l-għoti ta' tamoxifen jikkawża effetti sekondarji avversi. Tamoxifen intwera li jinduċi l-iżvilupp tal-ftuq fil-ġrieden maskili [34]. Min-naħa l-oħra, tamoxifen wera karatteristiċi anti-fibrotiċi f'amard tal-kliewimudell [35]. F'dan l-istudju, trattament b'doża baxxa ta' tamoxifen kien meħtieġ għal ħamest ijiem biss biex jinduċi knockout ta' BMAL1 mill-muskolu skeletriku b'mod suffiċjenti. Il-ġrieden ma nżammux fuq tamoxifen għal perjodu twil. Barra minn hekk, esperimenti ma sarux fuq ġrieden qabel ħames ġimgħat wara t-trattament tamoxifen. Huwa improbabbli li tamoxifen affettwa r-riżultati ta 'dan l-istudju.

5. Konklużjonijiet

Bħala konklużjoni, ġrieden maskili b’tħassir ta’ BMAL1 tal-muskoli skeletriċi ma wrewx funzjoni tal-kliewi mibdula jewkorriment fil-kliewitaħt il-kundizzjonijiet ittestjati. Is-sejba ta 'infjammazzjoni fil-pulmuni tindika li l-organi extra-renali jistgħu jiġu affettwati minn tfixkil tal-arloġġ fil-muskoli skeletriċi, indipendentement minn kwalunkwe tibdil fil-kliewi. B'mod ġenerali, il-kliewi juri reżiljenza għall-fenotip li qed tixjieħ muri mill-ġrieden iMS-BMAL1 KO.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur:

Kunċettwalizzazzjoni, GRC, SEW, AJB, KAE, u MLG; Kurazzjoni tad-dejta, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, SHM, u DB; Analiżi formali, GRC, CMD, EE, K.-YC, SHM, DB, AJB, KAE, u MLG; Akkwist ta' finanzjament, KAE, u MLG; Investigazzjoni, GRC; Metodoloġija, GRC, CAW, AJB, u MLG; Amministrazzjoni tal-proġett, MLG; Riżorsi, MLG; Kitba-abbozz oriġinali, GRC, KAE, u MLG; Kitba-reviżjoni u editjar, GRC, SEW, CAW, MAG-M., CMD, EE, K.-YC, AJB, KAE, u MLG L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Referenzi

1. Yoo, SH; Yamazaki, S.; Lowrey, PL; Shimomura, K.; Ko, CH; Buhr, ED; Siepka, SM; Ħong, ĦK; Oh, WJ; Yoo, ĠU; et al. Perjodu 2: Ir-rappurtar f'ħin reali ta 'Luciferase tad-dinamika ċirkadjana jiżvela oxxillazzjonijiet ċirkadjani persistenti fit-tessuti periferali tal-ġurdien. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5339–5346. [CrossRef] [PubMed]

2. Partch, CL; Aħdar, CB; Takahashi, JS Arkitettura molekulari tal-arloġġ ċirkadjan tal-mammiferi.... Xejriet Cell Biol. 2014, 24, 90–99. [CrossRef] [PubMed]

3. Gumz, ML Bażi molekulari tar-ritmiċità ċirkadjana fil-fiżjoloġija renali u patofiżjoloġija. Exp. Physiol. 2016, 101, 1025–1029. [CrossRef]

4. Richards, J.; Gumz, ML Mekkaniżmu ta 'l-arloġġ ċirkadjan fil-fiżjoloġija. Em. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 2013, 304, R1053–R1064. [CrossRef] [PubMed]

5. Egstrand, S.; Mace, ML; Olgaard, K.; Lewin, E. L-arloġġ ċirkadjan vaskulari f'mard kroniku tal-kliewi. Cells 2021, 10, 1769. [CrossRef] [PubMed]

6. Schroder, EA; Harfmann, BD; Zhang, X.; Srikuea, R.; l-Ingilterra, JH; Hodge, BA; Wen, Y.; Riley, LA; Yu, Q.; Christie, A.; et al. L-arloġġ tal-muskoli intrinsiku huwa meħtieġ għas-saħħa muskoloskeletali. J. Physiol. 2015, 593, 5387–5404. [CrossRef]

7. Harfmann, BD; Schroder, EA; Kachman, MT; Hodge, BA; Zhang, X.; Esser, KA Telf speċifiku għall-muskoli ta 'bmal1 iwassal għal metaboliżmu tal-glukożju fit-tessuti mfixkel u omeostażi sistemika tal-glukożju. Skelet. Muskolu 2016, 6, 12. [CrossRef]

8. O'Sullivan, ED; Hughes, J.; Ferenbach, DA Tixjiħ renali: Kawżi u konsegwenzi. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 407–420. [CrossRef]

9. Xie, Z.; Su, W.; Liu, S.; Zhao, G.; Esser, K.; Schroder, EA; Lefta, M.; Stauss, HM; Guo, Z.; Gong, MC Smooth-muscle bmal1 jipparteċipa fir-regolazzjoni tar-ritmu ċirkadjan tal-pressjoni tad-demm. J. Clin. Investig. 2015, 125, 324–336. [CrossRef] 10. Crislip, GR; Douma, LG; Masten, SH; Cheng, KY; Lynch, IJ; Johnston, JG; Barral, D.; Glasford, KB; Holzworth, MR; Verlander, JW; et al. Differenzi fil-kontribuzzjoni renali bmal1 għal na. Em. J. Physiol. Ren. Physiol. 2020, 318, F1463–F1477. [CrossRef]

11. Morla, L.; Xatt, O.; Lynch, IJ; Merritt, ME; Wingo, CS Metodu mhux invażiv biex tistudja l-evoluzzjoni tal-volum ta 'fluwidu extraċellulari fil-ġrieden bl-użu ta' reżonanza manjetika nukleari ta 'dominju tal-ħin. Em. J. Physiol. Ren. Physiol. 2020, 319, F115–F124. [CrossRef] [PubMed]

12. Hodge, BA; Wen, Y.; Riley, LA; Zhang, X.; l-Ingilterra, JH; Harfmann, BD; Schroder, EA; Esser, KA L-arloġġ molekulari endoġenu orkestra s-separazzjoni temporali tal-metaboliżmu tas-sottostrat fil-muskolu skeletriku. Skelet. Muskolu 2015, 5, 17. [CrossRef] [PubMed]

13. Harrison, DK; Fasching, M.; Fontana-Ayoub, M.; Gnaiger, E. Stati redox taċ-ċitokromu u kontroll respiratorju fil-mitokondrija tal-qalb tal-ġrieden u taċ-ċanga f'livelli ta' ipoksja fi stat stabbli. J. Appl. Physiol. (1985) 2015, 119, 1210–1218. [CrossRef] [PubMed]

14. Oliveira, AC; Fu, C.; Lu, Y.; Williams, MA; Pi, L.; Brantly, ML; Ventetuolo, CE; Raizada, MK; Mehrad, B.; Scott, EW; et al. L-assi tas-sinjalar tal-chemokine bejn iċ-ċelloli endoteljali u majelojdi jirregola l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja pulmonari assoċjata ma' fibrożi pulmonari u ipoksja. Em. J. Physiol. Ċellula tal-pulmun Mol. Physiol. 2019, 317, L434–L444. [CrossRef]

15. Rabe, M.; Schaefer, F. Mudelli tal-ġrieden mhux transġeniċi ta 'mard tal-kliewi. Nephron 2016, 133, 53–61. [CrossRef]