Strateġija Kontra l-Irritazzjoni Kontra r-Retinol Ibbażata Fuq L-Analiżi Ġenetika tal-Popolazzjoni Koreana: Approċċ minn fuq għal isfel Iggwidat Ġenetikament Ⅱ

3.3. Effikaċja Kontra l-Irritazzjoni tal-Formula; Testijiet tal-Bniedem

Ibbażat fuqsustanzi anti-irritantiivverifikat mill-esperiment in vitro ggwidat minn analiżi ġenetika, ħejjejna l-AF (Formula kontra l-irritazzjoni) kontra l-irritazzjoni kkaġunata mir-retinol, li kienet tikkonsisti minn glucosamine 0.1 fil-mija, trehalose 2 fil-mija, ectoine 2 fil-mija, sucralfate 0.1 fil-mija, omega-9 1 fil-mija, u {{8 }}t-butyl cyclohexanol 0.7 fil-mija bir-retinol. (standardizzat bħala konċentrazzjoni attiva) L-ewwel, wettaqna studju pilota b'seba 'individwi biex nivverifikaw kwantitattivament l-effettività tal-AF. Meta l-punteġġ ta 'irritazzjoni ta' kull tip ta 'irritazzjoni għall-individwu ġie miġbur matul il-perjodu tat-test, intwera li meta mqabbel mal-krema tar-retinol ta' kontroll, AF naqqas b'mod effettiv l-irritazzjoni kkaġunata mir-retinol, speċjalment desquamation (tnaqqis fil-mija 66.67), ħruq (68.42 fil-mija). ), u tingiż (68.97 fil-mija), u dan it-titjib tas-sintomi kien statistikament sinifikanti (Figura4a). Interessanti, is-suġġetti tat-test sostnew li ma esperjenzawx nixfa matul il-perjodu tat-test, għalkemm kienu għaddew minn deskwamazzjoni u nixfa sinifikanti wara 10 ijiem, anke fuq ġimagħtejn. Din l-osservazzjoni hija konsistenti ma’ studju preċedenti li sostna li l-aċidu retinojku jinduċi nixfa fil-ġilda wara 9 ijiem ta’ trattament u jippersisti sa 18-il jum billi juri rata ta’ bidla mnaqqsa tal-istratum corneum (15.8 jum) meta mqabbel mal-plaċebo (18-il jum) [56]

Figura 4. Skematika u plots li juru l-effikaċja irritanti tal-AF. Panel (ad) jindika r-riżultati tal-istudju pilota żgħir (n=7). Dijagramma skematika tax-xellug turi l-iskeda tat-test u l-proċedura u r-riżultati taż-żona tat-test (it-tikek aħmar) tal-wiċċ li ġie evalwat għall-kejl tat-TEWL u l-ħmura tal-ġilda. (a) Medja tal-punteġġi ta' irritazzjoni li s-suġġett tat-test esperjenza matul il-perjodu tat-test. (b) Punteġġ ġenerali ta' irritazzjoni f'kull punt ta' ħin. Punteġġ ta' irritazzjoni żejda " jirreferi għas-somma ta' punteġġi tat-tipi kollha ta' irritazzjoni esperjenzati mill-individwi. (Ċ) Punteġġ totali ta 'irritazzjoni ta' l-individwi. Punteġġi totali għal kull tip ta 'irritazzjoni esperjenzata mill-individwu matul il-perjodu tat-test ġew medjati. Punteġġi ġenerali "fuq kull timepoint ġew miġbura. (d) Ħmura tal-ġilda u telf ta 'ilma transepidermali (IEWL) imkejla bil-kromametru u tewametei Il-proporzjonijiet miżjuda (perċentwali) għall-individwi ġew medjati, (e) Rata ta' okkorrenza ta 'irritazzjoni indotta mir-retinol. Is-suġġetti umani tat-test ġew mitluba mistoqsija dikotomika, jekk "krema bbażata fuq ir-retinol hijiex irritanti jew le" ibbażata fuq is-suġġett tagħhom stess ħames kriterji. Twettaq test chi-square biex jinvestiga s-sinifikat statistiku. (valur p: 2.17906E-10): * valur p < 0.05** valur p< 0.001, AF,Formula kontra l-irritazzjoni kontra l-irritazzjoni kkaġunata mir-retinol; huma murija bars tal-iżbalji.

Ikseb sustanza Anti-irritantiMaterjal Kosmetiku Cistanche

Sussegwentement, il-punteġġ ġenerali ta 'irritazzjoni maż-żmien ġie investigat (Figura 4b). Kif jista 'jkun mistenni, l-irritazzjoni ġiet osservata fi żmien ftit minuti wara l-applikazzjoni tal-krema tar-retinol u naqset wara ftit sigħat. Sibna li l-AF tagħna naqqas b'mod effettiv l-irritazzjoni, speċjalment wara t-tielet applikazzjoni tal-krema. Filwaqt li l-livell ta 'irritazzjoni żdied anke wara li waqfet l-applikazzjoni tal-krema tar-retinol, l-effett ta' kontra l-irritazzjoni ta 'AF baqa' u ttaffi l-irritazzjoni indotta mir-retinol wara l-proċedura. B'mod kollettiv, AF naqqas il-punteġġ totali ta 'irritazzjoni ta' individwi matul il-perjodu tat-test bi 58.3 fil-mija (Figura 4c).

Fis-7 jum, kejlna t-TEWL u l-ħmura (Figura 4d). AF naqqas kemm iż-żieda fit-TEWL kif ukoll il-ħmura indotta mir-retinol. Iż-żieda medja fil-ħmura (a*) kienet 8.31 fil-mija għall-AF u 8.31 fil-mija għall-kontroll. Il-ħmura tal-ġilda, karatteristika klinika ta' vażodilatazzjoni tal-ġilda, hija indikatur ta' infjammazzjoni [57]. Studji preċedenti wrew li r-retinojdi jinduċu infjammazzjoni tal-ġilda medjata mir-rilaxx ta' MCP-1 u IL-8 mill-fibroblasti. Ta 'min jinnota li kif muri fit-taqsima preċedenti, ir-retinol jattiva l-makrofaġi (espressjoni żejda ta' IL-4R), li hija l-mutur ewlieni tal-vażodilatazzjoni tal-ġilda [9].

Fl-analiżi TEWL, il-krema tar-retinol ibbażata fuq AF żiedet it-TEWL b'19.07 fil-mija għas-suġġetti tat-test individwalment, filwaqt li l-krema tar-retinol ta 'kontroll żiedet it-TEWL b'42.54 fil-mija. Din l-osservazzjoni klinika hija simili għal dik ta 'rapport preċedenti li jindika li r-retinojdi temporanjament jinduċu żieda fit-TEWL in vivo fil-ġrieden u l-bnedmin [42,58]. Għalkemm is-sinifikat statistiku kien baxx, l-effett ta 'mitigazzjoni ta' AF fuq iż-żieda fit-TEWL u l-ħmura jista 'jkun mistenni.

Aħna kejjel ukoll il-limitu tal-pressjoni-uġigħ bl-użu ta 'algometru b'ponta b'raġġ ta' 1 mm (Figura S2, ara Materjali Supplimentari). Il-ġilda sensittiva tal-pazjenti bil-psorjasi kienet irrappurtata li turi tnaqqis fil-limitu tal-pressjoni-uġigħ meta mqabbel ma 'individwi normali [59]. Id-differenzi fil-valuri tal-limitu tal-individwi qabel u wara t-trattament bil-krema tar-retinol ġew medjati. Ġie osservat li retinol naqqas il-limitu tal-pressjoni-uġigħ (PPT), u l-AF żiedet il-PPT mnaqqsa b'mod sinifikanti meta mqabbla mal-kontroll. Jidher li huwa medjat mill-effetti anti-infjammatorji u antagonistiċi ta 'AF fuq TRPV1. Studji preċedenti wrew li l-infjammazzjoni newroġenika hija relatata ħafna mas-sensitizzazzjoni mekkanika tan-nociceptors tal-ġilda [60], u ġrieden nieqsa minn TRPV1 funzjonali juru iperalġesja mekkanika attenwata għal stimuli mekkaniċi noċivi [61]. Studju kliniku wieħed fuq il-bniedem wera wkoll li antagonist TRPV1 (V116517) żied b'mod sinifikanti l-PPT tal-ġilda taħt kundizzjonijiet varji [62].

Biex nivverifikaw l-effett anti-irritanti tal-AF fil-grupp indipendenti, għamilna flimkien is-suġġetti umani kollha, li kienu jikkonsistu f'44 raġel u 47 mara b'etajiet li jvarjaw minn 27 sa 50 sena. Is-suġġetti tat-test ġew mistoqsija mistoqsija dikotomika, jekk "il-krema bbażata fuq ir-retinol hijiex irritanti jew le", ibbażata fuq il-kriterji suġġettivi tagħhom stess. Dan il-proporzjon tar-rispons tqabbel ma' dak tal-ewwel evalwazzjoni klinika fuq skala kbira ta' 173 individwu li kienu użaw krema normali tar-retinol sabiex jiksbu l-effett anti-irritanti tal-AF. Ir-rata ta 'okkorrenza ta' irritazzjoni indotta mir-retinol ġiet ikkalkulata u mqabbla (Figura 4e).

Rata ta 'okkorrenza ta' 64.43 fil-mija kienet osservata fil-grupp li kien uża krema retinol normali, filwaqt li rata ta 'okkorrenza ta' 21.35 fil-mija biss ġiet osservata fil-grupp li kien uża krema AF-retinol, li indikat tnaqqis ta '65.80 fil-mija.

3.4. Mudell ta' Tbassir tar-Riskju Poliġeniku għal Irritazzjoni Indotta mir-Retinol

Peress li l-anti-irritanti fl-AF ġew skrinjati mill-ġeni assoċjati, bnejna mudell ta 'tbassir tar-riskju poliġeniku biex nevalwaw l-effett ġenetiku kumulattiv ta' irritazzjoni indotta mir-retinol f'postijiet multipli. Inbena mudell ta' tbassir tar-riskju poliġeniku bl-użu ta' 26 SNP sinifikanti magħżula wara analiżi LD ibbażata fuq |D'| u valuri r2 (koeffiċjenti għall-grad li fih allele ta' SNP wieħed jintiret jew korrelatat ma' l-alleli ta' SNP ieħor) bejn SNPs.

Then, the risk scores of all 159 samples were visualized. The test subjects of the second large-scale clinical test were arbitrarily categorized into three groups: high (>75, 31 individwu), medju (65–75, 33 individwu), u punteġġ ta' riskju baxx (<65, 27 individuals) (Figure S3, see Supplementary Materials). As characteristics of retinol-induced irritation in each group, the high-risk score group exhibited dryness and desquamation after the last third treatment of retinol compared to the other groups (Figure S4, see Supplementary Materials). This result supports our hypothesis that skin barrier disruption with increased TEWL plays an important role in retinoid-induced irritation, as SLS exhibited similar clinical features and anatomical changes [63].

Kif muri fil-Figura 5a, il-grupp b'punteġġ ta 'riskju għoli kien jikkonsisti mill-aktar parteċipanti esperjenzati ta' irritazzjoni fost il-gruppi l-oħra. "Pruritus" kien l-aktar tip dominanti ta' irritazzjoni għall-grupp ta' punteġġ ta' riskju għoli meta mqabbel mal-gruppi l-oħra. Il-parteċipanti fil-grupp ta 'punteġġ ta' riskju għoli esperjenzaw ħakk l-aktar spiss fl-1 jum ta 'trattament tar-retinol, u l-grad ta' ħakk naqas gradwalment maż-żmien. Il-grupp ta 'punteġġ ta' riskju għoli deher li jesperjenza sintomi ta 'allerġija relatati ma' istamina u sistemi medjati minn ċelluli mast (Figura S4, ara Materjali Supplimentari).

Figure 5. Bar plots illustrating polygenic risk score model and validation. 3300 IU retinol cream with AF to 91 individuals lest subjects were categorized into three groups: high-risk score (>75, 31 individwu), punteġġ ta' riskju medju (65-75, 33 individwu), u punteġġ ta' riskju baxx (<65,27 individuals) (a) irritation score of each type of irritation for three risk score groups. The scores for types of irritation of individuals during the test period were summed and averaged by risk score groups. (b) The total score during the test period. (c) Comparison of the occurrence rate of irritation in each risk-score group. The dichotomous question of whether retinol cream is irritant: Y/N was asked to test subjects. In the first clinical evaluation, retinol without AF was given. Retinol with AF was given in the second clinical evaluation.

Il-punteġġ totali matul il-perjodu tat-test ġie kkalkulat bħala 6.370 u 10.161 għall-gruppi ta 'punteġġ ta' riskju baxx, medju u għoli, rispettivament (Figura 5b). L-effikaċja tal-AF ġiet investigata skont il-mudell tal-punteġġ tar-riskju poliġeniku.

Ir-riżultati wrew li l-AF itaffu l-irritazzjoni kkaġunata mir-retinol, u l-effikaċja setgħet tiġi mbassra bl-użu tal-mudell tal-punteġġ tar-riskju poliġeniku (Figura 5c).

Konsegwentement, dawn ir-riżultati sperimentali u l-osservazzjonijiet mhux biss juru l-effett kontra l-irritazzjoni tal-AF iżda jimplikaw ukoll li l-proposta ta’ dożaġġ xieraq ta’ retinol billi tiġi stmata s-suxxettibilità għal irritazzjoni kkaġunata mir-retinol ibbażata fuq informazzjoni ġenetika individwali hija applikabbli, li finalment tista’ toffri ġenetikament il- protokoll ta' użu l-aktar ottimizzat lil pazjenti b'konformità ogħla.

3.5. Aktar Konsiderazzjoni; Irritazzjoni Akuta vs Kronika?

Kif issemma qabel, reazzjonijiet simili għal allerġija, li jinkludu sensazzjoni ta 'ħruq u tingiż rapidu, ħakk, u edema u raxx diffużivi mgħaġġla kienu osservati f'individwi sensittivi għar-retinol. Dawn ir-reazzjonijiet, li seħħew fi żmien ftit minuti, xi kultant anke ftit sekondi, ma jistgħux jiġu spjegati b’mod ċar minn studji preċedenti dwar il-mekkaniżmi tar-retinojdi li ffukaw prinċipalment fuq il-produzzjoni taċ-ċitokini minn keratinoċiti jew fibroblasti [9], jew is-sistema immuni li fiha ċ-ċelluli T, Iċ-ċelluli B, jew l-attivazzjoni komplementari huma prinċipalment involuti. Għalkemm huwa innegabbli li t-tfixkil tal-barriera tal-ġilda huwa l-kawża ewlenija tal-irritazzjoni, ma jispjegax bis-sħiħ l-irritazzjoni akuta li sseħħ fil-pront.

Fl-ewwel evalwazzjoni klinika, ġie osservat li madwar 5 fil-mija tas-suġġetti tat-test esperjenzaw reazzjonijiet vjolenti u severi imsemmija hawn fuq u tneħħew mit-test. Madankollu, ma sarux investigazzjonijiet dettaljati dwar l-intolleranza tar-retinojdi skont ir-razza, is-sess jew l-età, u ġie rrappurtat li l-popolazzjoni Ażjatika hija aktar suxxettibbli għal dawn ir-reazzjonijiet, li jħeġġeġ il-ħtieġa li tiġi kkunsidrata irritazzjoni pprovokata rapida għal l-iżvilupp ulterjuri ta 'prodotti bbażati fuq retinojdi. Ir-riżultati tat-test uman tagħna jissuġġerixxu li l-infjammazzjoni newroġenika, jew mekkaniżmu simili fil-pront, hija involuta wkoll f'irritazzjoni kkaġunata mir-retinol. Is-sensazzjoni ta 'ħruq u t-tingiż kienu osservati b'mod dominanti f'kull trattament tar-retinol fi żmien ftit minuti fit-tliet gruppi kollha u mrażżna maż-żmien.

Hawnhekk, dawn huma xi punti li jistħoqqilhom konsiderazzjoni.

1. Kif irrappurtat qabel, retinol jista 'jiġi kkonvertit f'retinaldehyde (retinal) u aċidu retinojku biex jippossjedi l-bijodisponibilità li fiha hija involuta t-twaħħil ta' RAR jew RXR.

2. Madankollu, l-omeostasi tar-retinojdi fil-ġilda hija kkontrollata sewwa [64], u paradossalment, ma ġiex ippruvat b'mod sperimentali li retinol jikkonverti f'aċidu retinojku in vitro u ex vivo [65,66].

3. Taħt trattament b'retinol, fibroblasts jew keratinocytes jattivaw is-sistema immuni tal-ġilda ċirkomġaċenti malajr kemm jista' jkun fi ftit minuti billi jipproduċu IL-1 jew IL-6 permezz tal-interazzjoni bejn RAR u aċidu retinojku, li għalih ir-retinol għandhom jiġu konvertiti.

Ibbażat fuq dawn il-kunsiderazzjonijiet, jidher aktar raġonevoli li l-irritazzjoni akuta fi żmien ftit minuti tista 'tiġi mmexxija mis-sistema ta' l-istamina-mast cell jew infjammazzjoni newroġenika fil-pront, li sussegwentement tikkawża infjammazzjoni estensiva u mifruxa, li twassal għal irritazzjoni fit-tul.

4. Konklużjonijiet