Reviżjoni Annwali tal-Farmakoloġija U Tossikoloġija Parti 1

Kliem ewlieni

Kanċer, kardjovaskulari, endokrinali, estroġenu, immunità, metaboliżmu.

Astratt

L-azzjonijiet tal-estroġeni u l-molekuli estroġeniċi relatati huma kumplessi u multidimensjonali fiż-żewġ sessi. Firxa wiesgħa ta 'molekuli naturali, sintetiċi u terapewtiċi jimmiraw mogħdijiet li jipproduċu u jirrispondu għall-estroġeni. Riċetturi multipli jippromulgaw dawn ir-risponsi, inklużi r-riċetturi klassiċi tal-estroġenu tal-familja tar-riċetturi tal-ormoni nukleari (riċetturi tal-estroġenu u ), li jaħdmu fil-biċċa l-kbira bħala fatturi ta’ traskrizzjoni attivati ​​mil-ligand, u r-riċettur tal-estroġenu akkoppjat mal-proteina G transmembrana GPER, GPER, li jattiva firxa diversa ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni.

L-estroġenu huwa wieħed mill-ormoni importanti fil-ġisem femminili, li għandu rwol importanti fiċ-ċiklu mestrwali, it-tqala u l-menopawsa. Madankollu, f'dawn l-aħħar snin, studji sabu wkoll li l-estroġenu jista 'wkoll ikollu impatt fuq l-immunità.

L-ewwel, l-estroġenu jista 'jżid ir-rispons immuni tal-ġisem. Xi studji sabu li matul perjodi ta 'livelli ogħla ta' estroġenu fiċ-ċikli tan-nisa, is-sistemi immuni tan-nisa huma wkoll aktar b'saħħithom u kapaċi aħjar jiġġieldu l-patoġeni. Barra minn hekk, l-istudju sab ukoll li l-estroġenu jista 'jżid il-produzzjoni u l-attività taċ-ċelluli T, u jagħmel ir-rispons infjammatorju aktar qawwi, u b'hekk jipproteġi b'mod effettiv il-ġisem mill-infezzjoni.

Barra minn hekk, l-estroġenu jista 'wkoll jipproteġi s-sistema immuni mill-effetti tat-tixjiħ. Bl-età, is-sistema immuni tal-ġisem se tiddeġenera gradwalment, suxxettibbli għall-mard. U xi studji sabu li l-estroġenu jista 'jnaqqas il-proċess tat-tixjiħ tas-sistema immuni, itejjeb il-funzjoni tiegħu, u jagħmel il-ġisem aktar reżistenti għall-mard. Fl-aħħarnett, l-estroġenu jista 'jkollu wkoll effett protettiv kontra ċertu mard awtoimmuni. Pereżempju, l-isklerożi multipla, marda awtoimmuni li taffettwa s-sistema nervuża, instabet minn xi studji li tnaqqas is-sintomi fin-nisa waqt it-tqala, possibbilment minħabba l-effetti protettivi tal-estroġenu.

Għalhekk, mill-aspetti ta 'hawn fuq, l-estroġenu għandu effett pożittiv fuq l-immunità tagħna. Naturalment, dan ma jfissirx li aktar estroġenu huwa aħjar, minħabba li l-estroġenu żejjed jista 'jikkawża problemi oħra. Huwa biss billi nżommu saħħa tajba u nikkontrollaw b'mod raġonevoli l-livelli ta 'estroġenu li nistgħu verament niksbu immunità qawwija u saħħa tajba. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità b'mod sinifikanti minħabba li l-polisakkaridi fil-laħam jistgħu jirregolaw ir-rispons immuni tas-sistema immuni umana, itejbu l-abbiltà tal-istress taċ-ċelloli immuni, u jtejbu l-effett batteriċida taċ-ċelloli immuni.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Il-farmakoloġija u r-rwoli funzjonali ta 'GPER fil-fiżjoloġija u l-mard jiżvelaw rwoli importanti fir-risponsi għal komposti estroġeniċi kemm naturali kif ukoll sintetiċi f'bosta sistemi fiżjoloġiċi. Dawn il-funzjonijiet għandhom implikazzjonijiet fit-trattament ta 'ħafna stati ta' mard, inkluż kanċer, mard kardjovaskulari, u disturbi metaboliċi. Din ir-reviżjoni tiffoka fuq il-farmakoloġija kumplessa ta 'GPER u tiġbor fil-qosor il-funzjonijiet fiżjoloġiċi ewlenin ta' GPER u l-implikazzjonijiet terapewtiċi u l-applikazzjonijiet kontinwi ta 'komposti mmirati għal GPER.

INTRODUZZJONI

L-estroġeni jqanqlu għadd kbir ta 'effetti fil-ġisem kollu fi kważi kull organu, tessut, u sistema fiżjoloġika. Għalkemm huwa rikonoxxut b'mod predominanti bħala l-ormon tas-sess femminili, li jirregola l-iżvilupp sesswali fil-pubertà, iċ-ċiklu mestrwali, u t-tqala matul is-snin riproduttivi, u, permezz tal-waqfien tas-sintesi tiegħu, il-menopawsa, l-estroġenu għandu wkoll rwoli importanti u diversi fil-kardjovaskulari, metaboliċi, u funzjonijiet newroloġiċi kif ukoll f'ħafna sistemi oħra.

Bħala riżultat tal-funzjonijiet kritiċi tiegħu fit-tessuti riproduttivi (l-aktar l-utru iżda wkoll is-sider), l-estroġenu u d-derivattivi tiegħu huma impjegati f’kontraċettivi, terapiji ta’ sostituzzjoni tal-ormoni għall-menopawsa, u t-trattament tas-sider li jirrispondu għall-ormoni (jiġifieri ER-pożittiv) kanċer. Ir-rwoli diversi tal-estroġenu huma forsi l-aħjar eżempju minn bidliet sintomatiċi u fiżjoloġiċi esperjenzati minn nisa wara l-menopawsa li jinkludu telf ta’ perjodi, nixfa vaġinali, inkontinenza urinarja, telf ta’ milja tas-sider, fwawar/tertid/għaraq bil-lejl, diffikultajiet fl-irqad, bidliet fil-burdata, żieda fil-piż/metaboliżmu mnaqqas, xagħar traqqiq, u ġilda xotta (1).

Madankollu, rwoli addizzjonali għall-estroġenu huma żvelati mir-riskju akbar wara l-menopawsa, u r-riskju mnaqqas wara s-sostituzzjoni tal-ormoni, ta 'numru kbir ta' mard, inkluż mard kardjovaskulari (eż. mard tal-arterji koronarji, pressjoni għolja, puplesija), osteoporożi, obeżità u dislipidemija, dijabete, u bidliet newroloġiċi (eż., dipressjoni u dimenzja) (2, 3).

L-estroġenu għandu wkoll rwol kritiku f'madwar 80 fil-mija tal-kanċer tas-sider, li fihom it-tkabbir tat-tumur huwa stimulat minn u spiss jiddependi fuq l-estroġenu. Din id-dipendenza fuq l-estroġenu wasslet għal approċċi terapewtiċi diversi għall-kura tal-kanċer tas-sider li jinkludu l-inibizzjoni tal-produzzjoni tal-estroġenu permezz tal-enżima aromatase u l-mira ta 'wieħed mir-riċetturi tagħha (ER) permezz ta' inibizzjoni jew degradazzjoni (4, 5).

Il-farmakoloġija madwar ir-riċetturi tal-estroġenu hija diversa u kumplessa (6, 7). Minbarra l-forom multipli ta’ estroġenu prodotti fil-ġisem tal-bniedem [l-aktar estrone (E1), 17 -estradjol (E2), estriol (E3) u estetrol (E4) (8)], xenoestroġeni naturali u magħmulin mill-bniedem joħorġu attività estroġenika (9, 10).

Id-definizzjoni ta 'effetti stimulanti fl-utru (imbibizzjoni u proliferazzjoni bħala endpoints standardizzati), kif jagħmel E2, hija prattika iżda tittraskura effetti usa', bi ftit konsiderazzjoni ta 'azzjonijiet f'tessuti oħra. Xenoestroġeni naturali derivati ​​minn pjanti jew fungus u magħmulin mill-bniedem, imsejħa wkoll estroġeni ambjentali jew komposti li jfixklu l-endokrinali, huma kullimkien fl-ambjent u fid-dieta u għandhom impatti fuq il-bijoloġija u s-saħħa tal-bniedem (9, 11).

Drogi li jimmiraw il-livelli/sinteżi tal-estroġenu u l-attività tar-riċetturi għandhom rwol fit-trattament ta 'ħafna kundizzjonijiet u mard (12, 13), partikolarment il-kanċer (5, 14). Għalhekk, il-fehim tal-mekkaniżmi ta 'azzjoni li jikkonċernaw ir-riċetturi multipli tal-estroġenu huwa ta' importanza kritika. F'din ir-reviżjoni, aħna niddeskrivu l-farmakoloġija u l-implikazzjonijiet terapewtiċi ta' dawn il-komposti differenti b'referenza partikolari għall-azzjonijiet tagħhom permezz tar-riċettur tal-estroġenu akkoppjat mal-proteina G transmembrana (GPER) 7-.

RIĊETTURI TA' L-ESTROGENI: ER / U GPER

Żewġ familji distinti ta 'riċetturi jimmedjaw l-attivitajiet ta' traskrizzjoni differenti (jiġifieri, ġenomika) u ta 'sinjalazzjoni rapida (jiġifieri, nongenomic) tal-estroġenu (6, 7). Għalkemm l-esperimentazzjoni bikrija identifikat sinjalazzjoni rapida kkaġunata mill-estroġenu [eż., produzzjoni ċikliku ta 'adenosine monophosphate (cAMP) u assorbiment ta' Ca2 plus], l-attivitajiet ta 'traskrizzjoni ta' ER malajr iddominaw il-qasam.

Rapporti kontinwi ta 'l-azzjonijiet rapidi ta' estroġenu u sterojdi oħra wasslu għall-ipoteżi ta 'forom assoċjati mal-membrana ta' ER fid-disgħinijiet (15). Fl-1996, riċettur omologu għal ER ġie kklonat u funzjonalment muri li huwa t-tieni ER, li wassal għan-nomenklatura attwali ta 'ER u ER (16, 17), filwaqt li fl-istess ħin huwa orfni 7-transmembrane-spanning G protein-akkoppjat riċettur (GPCR) ġie kklonat u msejjaħ GPR30 (18).

Fl-2000, GPR30 intwera li jimmedja l-attivazzjoni mgħaġġla ta 'kinase regolata b'sinjal extraċellulari (ERK) b'reazzjoni għall-estroġenu, li jipprovdi l-ewwel evidenza għall-azzjonijiet tiegħu bħala riċettur funzjonali tal-estroġenu (19). Din l-iskoperta kienet segwita mid-dimostrazzjoni ta’ rbit speċifiku tal-estroġenu, bl-użu kemm tad-derivattivi tritiated (20) kif ukoll fluworexxenti (21) fl-2005, li wassal għad-deżinjazzjoni uffiċjali tal-GPR30 bħala GPER mill-Unjoni Internazzjonali tal-Farmakoloġija Bażika u Klinika fl-2007 (22) .

Dimostrazzjoni ta' l-attività tagħha bħala GPCR klassiku kienet ipprovduta mill-effett ta' guanosine-5 -trifosfat (GTP) (speċifikament GTP S, permezz ta' attivazzjoni u dissoċjazzjoni ta' proteini G eterotrimeriċi) fuq it-tnaqqis tal-irbit tal-ligand permezz tal-konverżjoni tar-riċettur għal aktar baxx. stat ta 'affinità kif ukoll permezz ta' rabta akbar ta 'GTP S fil-preżenza ta' estroġenu (20).

Bħala GPCR, is-sit primarju tal-lokalizzazzjoni subċellulari tal-GPER, ir-retikulu endoplasmiku u l-apparat Golgi (21) huma mhux tas-soltu għalkemm mhumiex uniċi (23). F'xi ċelluli, GPER li jista 'jinstab fil-membrana tal-plażma, għalkemm anke f'tali ċelluli, il-biċċa l-kbira hija preżenti f'membrani intraċellulari fi stat stabbli (23).

Billi l-estroġeni huma permeabbli għaċ-ċelluli (24, 25) u jattivaw ERs intraċellulari, u peress li l-biċċa l-kbira tal-ER hija lokalizzata fin-nukleu fi stat fiss (26), studji b’derivattivi tal-estroġenu permeabbli u mhux permeabbli jissuġġerixxu li s-sinjali GPER prinċipalment minn post(i) intraċellulari. (27). Studji dwar it-traffikar tar-riċetturi jissuġġerixxu li l-GPER espress fil-wiċċ taċ-ċellula huwa internalizzat b'mod kostituttiv b'mod indipendenti mil-ligand, konsistenti mal-maġġoranza tar-riċettur li jiġi osservat intraċellulari fi stat stabbli (23).

Is-sinjalar mibdi mill-GPER iseħħ permezz ta 'numru kbir ta' mogħdijiet. L-akkoppjar iseħħ permezz ta 'proteini G eterotrimeriċi multipli, primarjament G s (28) u G i (21), kif ukoll sinjalazzjoni medjata minn G (19). Barra minn hekk, ħafna jekk mhux is-sinjalar kollu mibdi mill-attivazzjoni tal-GPER jinvolvi transattivazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGFR) (19), mogħdija deskritta għal ħafna GPCRs (29).

Din il-mogħdija tinvolvi attivazzjoni ta' Src medjata minn G, li twassal għal 5 1 reklutaġġ u rilaxx medjat minn matrix metalloproteinase (MMP) ta' fattur ta' tkabbir simili għall-EGF li jgħaqqad l-eparan, li mbagħad jittrasattiva l-EGFR, b'attivazzjoni konsegwenti ta' mogħdijiet addizzjonali multipli bħal dawn bħala ERK u PI3K/Akt (29). Billi l-attivazzjoni ERK twassal għal sinjalazzjoni proliferattiva u regolamentazzjoni traskrizzjoni medjata minn Elk-1- (30), l-attivazzjoni Akt twassal għal fosforilazzjoni kemm ta 'eNOS (31), li twassal għal produzzjoni ta' NO, u Foxo3 (32), li twassal għal sinjali ta 'prosurvival.

L-attivazzjoni ta 'GPER twassal ukoll għal attivazzjoni ta' adenylyl cyclase, li tipproduċi cAMP, li mbagħad jattiva proteina kinase A (PKA), u avvenimenti ta 'traskrizzjoni permezz ta' proteina li torbot l-element ta 'rispons ta' cAMP (CREB) (33, 34). Għalhekk, għalkemm is-sinjalar permezz ta 'GPER huwa meqjus b'mod wiesa' bħala medjatur ta' sinjalazzjoni mhux ġenomika rapida, l-avvenimenti downstream ta 'dawn l-avvenimenti ta' sinjalazzjoni bikrija jinkludu regolamentazzjoni ġenomika estensiva, daqskemm is-sinjalar medjat minn ER jinvolvi avvenimenti rapidi minbarra r-regolamentazzjoni klassika tat-traskrizzjoni tiegħu.

GPER LIGANDS U FARMAKOLOĠIJA

L-irbit promisku tal-ligand b'ħafna klassijiet strutturali differenti u farmakoloġija diversa huma karatteristiċi kemm ta 'ER / u GPER klassiku (nukleari). L-ormon estroġeniku l-aktar qawwi, E2, huwa fenol lipofiliku, u l-komposti li fihom din il-funzjonalità huma ta 'spiss ligandi reattivi inkroċjati.

L-identifikazzjoni u l-karatterizzazzjoni ta 'ligandi GPER farmakoloġikament attivi ġew riveduti b'mod estensiv fl-2015 (7), u żviluppi u skoperti reċenti bil-potenzjal li jħallu impatt fuq is-saħħa tal-bniedem u l-applikazzjonijiet kliniċi huma l-fokus ta' din ir-reviżjoni.

L-ambitu tal-komposti b'effetti bijoloġiċi rikonoxxuti permezz tal-GPER qed ikompli jikber u jinkludi drogi u kimiċi approvati mill-FDA (Food and Drug Administration) tal-Istati Uniti li jinbelgħu fl-ikel, supplimenti nutrizzjonali u esponimenti ambjentali oħra. Huwa importanti li wieħed jirrikonoxxi li ligandi b'affinitajiet differenti ħafna li jorbtu ma' GPER jistgħu jirregolaw mogħdijiet ta' sinjalar mhux ġenomika differenti li fl-aħħar mill-aħħar ikollhom impatt fuq ir-riżultati ġenomiċi.

Dan ix-xenarju jippreżenta sfidi għall-interpretazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni u l-effetti tossikoloġiċi li jistgħu jiġu osservati f'dożi li huma sinifikament aktar baxxi minn affinitajiet jew attivitajiet imkejla kienu jbassru, f'konformità mal-osservazzjonijiet li tfixkil endokrinali spiss juru relazzjonijiet doża-rispons mhux monotoniċi (35).

GPER Farmakoloġija bi Sterojdi Naturali u Derivati

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 μM u 0.1–1 μM) iżda jiffunzjonaw bħala antagonisti dgħajfa (Figura 1). B'kuntrast, il-metabolit aktar lipofiliku 2-methoxy estradiol juri affinità relattivament għolja (10 nM) u jiffunzjona bħala agonist (40-44). L-ossisterol 27-hydroxycholesterol reċentement intwera li jorbot lil GPER (b'affinità ta' madwar 1 μM) u jiffunzjona bħala agonist fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider negattivi għall-ER (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 μM) u attività agonista rrappurtata (46), iżda l-interpretazzjonijiet tar-riżultati minn dawn it-tipi ta 'konjugati huma kkumplikati mis-suxxettibilità għal idroliżi kimika jew enżimatika li tirrilaxxa E2. Attenzjonijiet simili huma xierqa bl-użu ta' dehydroepiandrosterone (DHEA) fiċ-ċelloli u partikolarment studji in vivo fejn tista' sseħħ bijosintesi biex tipproduċi E2 (47). Il-fulvestrant derivattiv tal-estroġenu sintetiku [downregulation/degrader selettiv tar-riċettur tal-estroġenu (SERD)] jiffunzjona bħala antagonist ER pur iżda wkoll jinduċi degradazzjoni tal-ER minħabba bidliet konformazzjonali indotti mill-appendiċi 7 estiż fl-istruttura marbuta mal-ligand. Din il-mediċina hija approvata mill-FDA għal kanċer tas-sider ER-pożittiv avvanzat iżda taġixxi wkoll bħala agonist tal-GPER (19), li turi l-ħtieġa li jiġi inkluż GPER meta tipprofila s-selettività tar-riċettur biex tiżviluppa mediċini aktar selettivi b'inqas effetti potenzjali mhux fil-mira.

L-irbit ta 'ER u GPER, risponsi funzjonali, u lokalizzazzjoni tal-ligand ta' konjugati E2 b'żebgħat fluworexxenti jew kelati ġew impjegati biex jikkwantifikaw, jikkaratterizzaw, u jivviżwalizzaw l-irbit u l-funzjoni tal-ligand fil-livelli subċellulari/ċellulari (21, 27) u organiżmi (48), rispettivament. Kimeri li jimmiraw il-proteoliżi (PROTACs), ibbażati fuq molekuli żgħar marbuta ma’ ligand E3 ubiquitin ligase li jiddegrada l-mira, qegħdin taħt evalwazzjoni bħala strateġija għall-iżvilupp ta’ terapewtiċi ġodda tal-kanċer (49), b’riċetturi nukleari li joffru mira importanti (50). ).

Kimera tal-estroġenu (E2-PROTACs), deskritta għall-ewwel darba fl-2005 (51), reċentement ġiet irrappurtata li torbot kemm GPER kif ukoll ER b'affinità relattivament għolja (~30 nM u 10–20 nM, rispettivament), li rriżultat fil- degradazzjoni ta 'ER / kif ukoll GPER fil-linji taċ-ċelluli MCF7 u SKBR3 mingħajr ma jiġu affettwati l-livelli tar-riċetturi tal-proġesteron (52). Il-PROTACs jipprovdu approċċ alternattiv biex jimmiraw ir-riċetturi tal-membrana tal-plażma u tal-estroġenu intraċellulari li jistgħu jippermettu degradazzjoni selettiva tar-riċetturi bbażata fuq ligandi tar-riċetturi selettivi.

Xenoestrogens bħala Ligands GPER

Hemm rikonoxximent dejjem akbar tar-rwol tal-GPER fit-tfixkil endokrinali permezz tal-espożizzjoni għal ksenoestroġeni naturali u sintetiċi li joriġinaw minn konsum tad-dieta, supplimenti tas-saħħa u nutrittivi, u esponimenti ambjentali għal agrokimiċi u komposti industrijali, inklużi polimeri u l-prodotti tad-degradazzjoni tagħhom.

In-numru ta 'xenoestrogens rikonoxxuti huwa xokkanti, u filwaqt li studji preċedenti ffukaw primarjament fuq ER / , ħafna minn dawn il-komposti jattivaw GPER, b'konsegwenzi possibbli fuq proċessi newroġeniċi (53), u kanċer tas-sider (54), prostata (55), u sistema diġestiva (56). Il-wisa' ta' ligandi GPER possibbli dehret bi studju li prattikament eżamina database ta' 30,926 prodott naturali u identifika 500 kompost, li jirrappreżentaw klassijiet strutturali differenti li kienu jinkludu flavonoids, isoflavonoids, chalcones, coumestans, stilbenes, lignans, ginsenosides, u tetrahydrofurandiols (5hydrofurandios). ). Il-preżenza ta 'fenol u scaffold idrofobiku hija karatteristika karatteristika ta' ħafna komposti tal-ksenoestroġenu.

L-isoflavones genistein u daidzein huma fitoestroġeni li huma kkunsmati ħafna direttament minn prodotti tas-sojja u spiss jittieħdu bħala supplimenti mediċinali bil-ħsieb li jtaffu s-sintomi tal-menopawsa, itejbu l-metaboliżmu, inaqqsu l-mard kardjovaskulari, jew jipprevjenu ċerti kanċers relatati mal-ormoni (Figura 2). Dawn il-komposti għandhom grupp ta' fenol fil-3-pożizzjoni tal-4H-chromen-4-qalba waħda u jingħaqdu ma' GPER b'affinità għolja. Il-melħ tas-sodju kristallin dihydrate tal-ġenistein, iddeżinjat AXP107-11, kimoterapija gemcitabine sensitizzata f'xenografts derivati ​​mill-pazjent tal-adenokarċinoma ductal tal-frixa b'mod sinerġiku permezz tal-attivazzjoni ta' GPER u sinjalazzjoni ta' proteina kinase attivata minn mitoġenu (MAPK) (58). ,

GPER ġie implikat fi studji li juru li l-ġenistein attenwa l-infjammazzjoni f'mudell tal-marda ta 'Parkinson, jinibixxi l-attivazzjoni tal-mikroglia u jipproteġi n-newroni dopaminerġiċi (59); jipproteġi kontra stress ossidattiv fl-epatoċiti (60); u jtejjeb it-tolleranza tal-glukożju u t-termoġenesi tat-tessut xaħmi abjad (61).

Daidzein huwa kkonvertit għal S-(-)-equol minn batterji tal-musrana tal-mammiferi, u varjazzjonijiet metaboliċi individwali jirriżultaw f'espożizzjonijiet li jvarjaw ħafna. S-equol immira lil GPER biex jippromwovi s-sekrezzjoni ta' l-insulina kkaġunata mill-glukożju miċ-ċelloli tal-frixa u pprevjeni s-sekrezzjoni ta' peptide simili għall-glucagon-1 minn ċelluli L enteroendokrini (62); sinjalazzjoni GPER attivata, b'effetti fuq ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi (63); inibit il-produzzjoni ta 'nitric oxide u naqqset l-espressjoni ta' NO synthase inducibbli f'astroċiti stimulati minn lipopolysaccharide (64); u indotta proliferazzjoni taċ-ċelluli u migrazzjoni fl-astroċiti li kienu attenwati mill-antagonist GPER G15 iżda mhux mill-fulvestrant agonist SERD/GPER (65). Genistein, daidzein, u S-(-)-equol żiedu l-migrazzjoni taċ-ċelluli gliali permezz ta 'attivazzjoni ta' sinjalazzjoni GPER, u studji ta 'docking molekulari jissuġġerixxu li dawn it-tliet komposti jistgħu jorbtu ma' GPER fl-istess pożizzjoni bħal E2 (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com