L-Użu ta' Inibitur ta' Enżimi ta' Konverżjoni ta' Anġjotensin U Imblokkatur tar-Riċetturi ta' Anġjotensin Assoċjat Ma' Mortalità Mnaqqsa u Riżultati Oħra ta' Mard f'Veterani ta' l-Istati Uniti B'COVID-19

Għal aktar informazzjoni, ikkuntattja:tina.xiang@wecistanche.com

Astratt

GħanBiex tiddetermina l-assoċjazzjoni bejnli jikkonvertu anġjotensin enzimainibituri(ACEIs) jew imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin I (ARBs) u s-severità u r-riżultati tal-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19) f'veterani tal-Istati Uniti.

Pazjenti u MetodiAħna eżaminajna retrospettivament 27,556 veteran adulti tal-Istati Uniti li rriżultaw pożittivi għalCOVID-19bejn Marzu sa Novembru 2020. Rigressjoni loġistika u mudelli ta’ perikli proporzjonali Cox li jużaw punteġġ ta’ propensità (PS) għall-piż, aġġustament, u tqabbil intużaw biex jeżaminaw l-probabbiltajiet ta’ avveniment fi żmien 60 jum wara data ta’ każ pożittiv għall-COVID-19- u ħin sal-mewt, rispettivament, skont il-preskrizzjoni ACEI u/jew ARB fi żmien 6 xhur qabel id-data pożittiva tal-każ tal-COVID-19-.

RiżultatiIl-mudell ta' rigressjoni loġistika ppeżata fuq PS ta' sovrapożizzjoni wera probabbiltajiet aktar baxxi ta' ammissjoni ta' unità ta' kura intensiva (ICU) (odds ratio [OR]95 fil-mija CI 0.77,0.61-0.98) u mewt fi żmien 60 ijiem(0.87,0.{{10}}.97)b'riċetta ta' ACEI jew ARB. Veterani b'riċetta ta' ARB biss kellhom ukoll odds aktar baxxi ta' dħul fl-ICU ({{20}}.64,0.44-0.92). Il-mudell ippeżat PS li jikkoinċidi b'mod simili wera riskju aktar baxx ta' żmien għal mortalità għal kull kawża f'veterani b'riċetta ta' ACEI jew ARB (HR [95 fil-mija CI]:0.87,79-0.97.79-0.97 )u preskrizzjoni ARB biss (0.78,0.67-0.91). Veterani bi riċetta tal-ACEI kellhom probabbiltajiet ogħla li jesperjenzaw avveniment settiku fi żmien 60 jum wara d-data pożittiva tal-każ tal-COVID-19-(1.22,1.02-1.46).

KonklużjoniF'dan l-istudju ta' koorti nazzjonali ta' veterani tal-Istati Uniti, sibna li l-użu ta' ACEI/ARB f'pazjenti b'COVID-19 ma kienx assoċjat ma' żieda fil-mortalità u riżultati agħar oħra. Studji futuri għandhom jeżaminaw il-mogħdijiet sottostanti u jikkonfermaw aktar ir-relazzjoni tal-preskrizzjoni tal-ACEI mas-sepsis.

Ikklikkja hawn għal aktar informazzjoni

1 Introduzzjoni

Il-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19)pandemija, ikkawżata mis-sindromu respiratorju akut sever corona-virus 2(SARS-CoV-2), wasslet fi kriżi tas-saħħa pubblika u ekonomika dinjija bla preċedent[1,2]. L-inibituri tal-enżimi li jikkonvertu l-anġjotensin (ACEIs) u l-imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin II (ARBs) huma mediċini preskritti b’mod wiesa’ li huma komunement użati biex jimmaniġġjaw insuffiċjenza tal-qalb sistolika, mard iskemiku tal-qalb, pressjoni għolja u proteinurja fid-dijabete u kronika.mard tal-kliewi(CKD). Riċentement, kien hemm ħafna dibattitu dwar l-użu ta' ACEIs u ARBs f'pazjenti b'COVID-19, li ġej minn studji in vitro li juru li ACEIs u ARBs jirregolaw l-espressjoni ta' ACE-2[{{3 }}], ir-riċettur li permezz tiegħu SARS-CoV-2 jidħol fiċ-ċelloli ospitanti [10] f'xi tessuti bħall-qalb u l-fwied u fil-vaskolatura tal-kliewi [3-8]. Abbażi ta’ dawn l-istudji, jista’ jiġi razzjonalizzat li l-utenti ta’ ACEI/ARB jista’ jkollhom riskju akbar ta’ infezzjoni SARS-CoV-2 u/jew severità tal-COVID-19 [3,5, 11,12]. Madankollu, studji reċenti fil-firien u l-bnedmin ma kkonfermawx ACE-2 upregulation minn ACEI/ARB[13-15]. Barra minn hekk, mhuwiex ċar jekk l-użu ta' ACEI/ARB huwiex assoċjat ma' riskju akbar ta' COVID-19. Filwaqt li studju ta’ pazjenti bi pressjoni għolja minn sistema integrata tal-kura tas-saħħa fl-Istati Uniti ma sab l-ebda assoċjazzjoni bejn ACEI jew ARB u żieda fil-probabbiltà ta’ infezzjoni COVID-19 [16], studju ieħor sab li l-użu ta’ ACEI/ARB kien assoċjat ma’ żieda fil-COVID{ {20}} pożittività jew mard sever f'pazjenti minn sptarijiet pubbliċi jew kliniċi tal-outpatient f'Hong Kong, anke wara aġġustament għal varjabbli ta' konfużjoni[17].

Provi ta' osservazzjoni u kliniċi riċenti wrew dejta konfliġġenti dwar ir-rwol ta' ACEI/ARB fl-infezzjoni jew is-severità tas-SARS-CoV-2 u r-riżultati ta' COVID-19, iżda l-biċċa l-kbira ma wrewx riżultati agħar [{{3} }].ACE-2, l-enzima li tikkonverti angiotensin I għal angiotensin II, hija espressa ħdejn il-wiċċ taċ-ċelluli epiteljali tal-bniedem fil-ġisem kollu, inklużi l-pulmuni [24].ACE-2 jista' wkoll jikkatalizza l- konverżjoni ta' angiotensin II għal angiotensin 1-7 [25], li tirriżulta f'vażodilatazzjoni uanti-infjammatorji, effetti anti-ossidanti, u anti-apoptotic [26].ACEIs jimblukkaw il-formazzjoni ta 'angiotensin I, filwaqt li ARBs jinibixxu l-azzjoni ta' angiotensin II fuq ir-riċettur tiegħu [5,27,28].

M'hemm l-ebda evidenza qawwija fil-livell tal-klassi 1 li tappoġġja l-kontinwazzjoni jew it-twaqqif ta 'dawn il-mediċini, għalkemm soċjetajiet professjonali multipli inklużi l-Assoċjazzjoni Amerikana tal-Qalb (AHA), il-Kulleġġ Amerikan tal-Kardjoloġija (ACC), is-Soċjetà tal-Insuffiċjenza tal-Qalb tal-Amerika (HFSA) u s-Soċjetà Ewropea. tal-Kardjoloġija (ESC) appoġġaw il-kontinwazzjoni ta' dawn l-aġenti f'pazjenti li diġà huma mqiegħda fuq dawn l-aġenti [29]. Bl-istess mod, il-Panel tal-Linji Gwida tat-Trattament tal-COVID-19 NIH jiddikjara li pazjenti fuq ACEI jew ARB għal mard kardjovaskulari (jew indikazzjonijiet oħra mhux COVID-19) għandhom ikomplu dawn il-mediċini waqt il-ġestjoni akuta tal-COVID{{5} } sakemm ma jkunx klinikament indikat (eż. instabbiltà emodinamika)[30]. Din id-deċiżjoni hija bbażata fuq studji iżgħar jew fi studji ta 'koorti ta' sottopopolazzjoni.

Assoċjazzjonijiet bejn ACEI/ARB u riżultati kliniċi f'pazjenti COVID-19 ma ġewx eżaminati f'koorti kbira bi sfondi demografiċi u komorbiditajiet diversi. F'dan l-istudju, bl-użu ta' koorti kbir ta' veterani fid-Dipartiment tal-Affarijiet tal-Veterani(VA)COVID-19 Shared Data Resource, li jużaw ACEI/ARBs b'mod kullimkien bħala parti mill-ġestjoni tal-mard tagħhom, fittixna li neżaminaw l-effetti ta' ACEI u ARB dwar is-severità u r-riżultat tal-COVID-19.

2 Metodi

Dan l-istudju ġie rivedut mill-Bordijiet ta 'Reviżjoni Istituzzjonali (IRB) tal-VA Long Beach Healthcare System u tqies eżenti mir-rekwiżit ta' kunsens bil-miktub peress li l-analiżi kollha twettqu bl-użu ta 'dejta preeżistenti u de-identifikata. Dan ix-xogħol kien appoġġjat bl-użu ta' riżorsi u faċilitajiet tad-Dipartiment tal-Infrastruttura tal-Informatika u tal-Kompjuter tad-Dipartiment tal-Affarijiet tal-Veterani (VA) (VINCI), VA HSR RES 13-457. Din l-investigazzjoni tikkonforma mal-prinċipji deskritti fid-dikjarazzjoni ta' Ħelsinki.

2.1 Studju Popolazzjoni u Sors tad-Dejta

Aħna eżaminajna retrospettivament koorti li tikkonsisti minn 27,556 veteran adult, ta’ età akbar minn jew ugwali għal 18-il sena, b’riżultat pożittiv ikkonfermat tat-test għalCOVID-19bejn l-1 ta' Marzu, u t-3 ta' Novembru, 2020. Test kwantitattiv ta' SARS-CoV-2 RT-PCR, imwettaq b'mod uniformi fil-faċilitajiet kollha tal-VA, intuża biex jiddetermina r-riżultat pożittiv tat-test COVID-19. Id-data tal-indiċi kienet id-data li fiha r-riżultat ta' SARS-CoV-2 RT-PCR kien pożittiv. Il-veterani ġew stratifikati abbażi tal-użu tal-medikazzjoni ACEI jew ARB fi żmien 6 xhur qabel id-data tal-każ pożittiv tal-COVID-19-tagħhom. Informazzjoni dwar l-użu tal-medikazzjoni ACEI u ARB inkisbet bl-użu tal-kodiċi tal-klassi VA, deskrizzjonijiet tad-droga, u ismijiet tad-ditta mis-sorsi tad-dejta tal-ispiżerija VA. Total ta’ 7207 pazjent instabu li kellhom riċetta ta’ ACEI jew ARB (2678 pazjent fuq ACE esklussivament u 4473 pazjent fuq ARB esklussivament, u 56 fuq it-tnejn) u 20,349 veteran ma kellhomx riċetta ta’ ACEI jew ARB fi żmien 6 xhur qabel il-każ tagħhom data. Dan l-aħħar grupp mhux espost intuża bħala referenza għall-analiżi kollha. Informazzjoni dwar l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI), irreġistrata fi żmien sentejn qabel id-data tal-indiċi, riżultati fi żmien 60 jum minn data ta’ każ COVID-19 pożittiv, u mediċini preskritti wara d-dejta tal-każ pożittiv COVID-19- miksuba mir-Riżorsi tad-Data Kondiviża tal-VA COVID-19. Informazzjoni dwar id-data tal-mewt u ċ-ċensura sat-30 ta' Novembru 2020, inkisbet mis-sett tad-dejta tal-istat vitali mini VA għal mudelli ta' żmien sal-mewt.

2.2 Metodi Statistiċi

Il-karatteristiċi tal-linja bażi kienu stratifikati skond l-użu ta' ACEI jew ARB. Il-karatteristiċi ġew irrappurtati bħala medja ± devjazzjoni standard (SD) għal varjabbli kontinwi jew proporzjonijiet N( fil-mija) għal varjabbli kategoriċi. Iż-żewġ gruppi tqabblu bl-użu ta' test at-test jew chi-squared kif xieraq għat-tip u d-distribuzzjoni varjabbli.

Intuża mudell ta’ rigressjoni loġistika biex jeżamina r-relazzjoni bejn ACEI jew ARB, ACEI biss, u użu ARB biss versus ebda użu ACEI/ARB bir-riżultati ta’ ventilazzjoni mekkanika, dħul fl-isptar, ammissjoni fl-unità tal-kura intensiva (ICU), insuffiċjenza respiratorja akuta, akuta. infart mijokardijaku (MD), korriment akut tal-kliewi (AKD), pnewmonja, sepsis, u mewt fi żmien 60 jum wara d-data pożittiva tal-każ COVID-19-(l-analiżi ACEI biss u ARB biss eskludew is-56 pazjent li kienu fuq iż-żewġ mediċini ). Kaplan-Meier b'test ta 'log-rank u mudell ta' rigressjoni tal-perikli proporzjonali Cox intuża biex jeżamina r-relazzjoni bejn ACEI jew ARB, ACEI biss, u ARB biss kontra l-ebda użu ACE jew ARB bir-riżultat ta 'żmien għall-mewt. Il-ħin ta’ segwitu ġie kkalkulat mid-data tal-każ pożittiv tal-COVID-19-sad-data tal-mewt, it-telf għas-segwitu, jew id-data tat-tmiem tal-perjodu ta’ studju tat-30 ta’ Novembru, 2020. Suppożizzjonijiet ta’ proporzjonalità għall-perikli proporzjonali ta’ Cox ir-rigressjoni ġew iċċekkjati bl-użu ta 'kurvi ta' sopravivenza Kaplan-Meier (Figura Supplimentari 1) u plottijiet log-log negattivi. Kemm għar-rigressjoni tal-perikli loġistiċi kif ukoll proporzjonali ta' Cox, ħoloq mudell mhux aġġustat kif ukoll mudell aġġustat li kien jinkludi l-kovarjati tal-ġimgħa u l-istazzjon VA tad-data tal-każ COVID-19, l-età, is-sess, ir-razza, l-etniċità, stat tat-tipjip, MI komorbid, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (CHF), mard arterjali periferali (PAD), mard kardjovaskulari, mard ċerebrovaskulari, mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD), AKI, CKD, mard tal-fwied, dijabete, pressjoni għolja, kanċer , AIDS, u Charlson Comorbidity Index(CCD)[31]. Fatturi addizzjonali kienu jinkludu l-BMI fid-data tal-każ; mediċini preskritti fi żmien sentejn qabel id-data tal-każ, inklużi metformin, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju (CCB), statins, beta-blockers; u fl-aħħar mediċini preskritti wara d-data tal-każ, inklużi azithromycin, remdesivir, hydroxychloroquine, u dexamethasone.

Biex tiġi indirizzata l-possibbiltà ta 'preġudizzju u ta' konfużjoni b'indikazzjoni, saret analiżi tal-punteġġ tal-propensità (PS). Il-probabbiltà kundizzjonali li jittieħed ACEI jew ARB, ACEI biss, jew ARB biss ġiet stmata bl-użu ta 'mudell ta' rigressjoni loġistika multivarjata, li inkluda l-varjabbli kollha użati għall-aġġustament tal-mudell kif iddikjarat qabel u PS ġie kkalkulat. L-analiżi tal-PS kienet tinkludi tliet mudelli: l-ewwel fejn il-veterani ġew imqabbla {{0}}ma-1 fuq il-PS stmat tagħhom, it-tieni fejn il-PS kien inkluż bħala varjabbli fl-aġġustament tal-mudell, u t-tielet metodu ta 'koinċidenza ta' piż PS fejn kull veteran jiżen ugwali għall-probabbiltà li jkun fil-grupp ta 'espożizzjoni oppost [32,33]. Il-veterani ġew imqabbla bl-użu ta' metodu ta' tqabbil greedy one-to-one b'wisa' ta' kalibru ta' 0.2 SDs mingħajr sostituzzjoni. Fost il-koorti imqabbla ma 'PS, ġew ikkalkulati differenzi standardizzati għall-gruppi ta' użu u non-użu mqabbla ACEI jew ARB għal kull varjabbli biex iqabbel is-suċċess tat-tqabbil. Aħna kkunsidrati differenza standardizzata ta 'aktar minn 0.2 bħala statistikament sinifikanti. Tliet mudelli ta 'rigressjoni loġistika differenti u mudelli ta' rigressjoni ta 'perikli proporzjonali Cox ġew imbagħad ripetuti fil-koorti mqabbla ma' PS, bil-PS bħala varjabbli ta 'aġġustament, u peżati mill-PS ta' sovrapożizzjoni.

Saret ukoll analiżi tas-sottogrupp li fiha l-veterani ġew maqsuma fi gruppi bbażati fuq jekk kellhomx pressjoni għolja komorbidita jew le. Mill-grupp ipertensiv, inħoloq it-tielet sottogrupp għal dawk bi pressjoni għolja iżda mingħajr dijabete, CKD, jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Fost dawn it-tliet sottogruppi, sar mudell ta' rigressjoni loġistika ppeżata PS koinċidenza li tqabbel l-odds tar-riżultati varji fi żmien 60 jum wara d-data tal-każ meta tqabbel l-użu ta 'ACEI jew ARB kontra l-ebda użu ta' ACEI/ARB. Il-modifika tal-effett tal-pressjoni għolja fuq l-assoċjazzjoni tal-użu ta 'ACEI jew ARB mal-probabbiltajiet ta' avveniment ġew eżaminati fl-analiżi tas-sottogrupp u bl-użu ta 'test ta' Wald għall-interazzjoni.

Saret ukoll analiżi ta’ sottogrupp addizzjonali meta tqabbel l-Iswed ma’ veterani mhux Iswed. Il-mudell tar-rigressjoni loġistika ppeżata PS ta 'koinċidenza ġie ripetut fost dawn iż-żewġ sottogruppi. Il-modifika tal-effett tar-razza fuq ir-relazzjoni tal-użu tal-ACEI jew tal-ARB mal-probabbiltajiet ta 'avveniment ġew eżaminati bl-użu tat-test ta' Wald għall-interazzjoni. L-informazzjoni dwar il-BMI kienet nieqsa f'madwar 3 fil-mija tal-veterani u kienet ttrattata bl-użu ta' imputazzjoni bil-medja. L-informazzjoni għall-varjabbli l-oħra kollha kienet kompluta. L-analiżijiet kollha saru b'SAS Enterprise Guide, version7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 Riżultati

3.1 Demografija u Komorbiditajiet

Mis-27,556 veteran COVID-19-pożittivi, l-età medja ± SD tal-veterani kollha kienet 63± 16-il sena, 12 fil-mija kienu nisa, 62 fil-mija kienu Bojod, 26 fil-mija Iswed, u 10 fil-mija Hispaniċi. Fost il-veterani COVID-19-pożittivi kollha, il-komorbiditajiet bl-ogħla prevalenza kienu pressjoni għolja (62 fil-mija), dijabete (37 fil-mija), u mard kardjovaskulari (33 fil-mija). Mill-20,349 veteran mingħajr riċetta ACEI jew ARB, l-età medja±SD kienet 61±18-il sena, 14 fil-mija kienu nisa, 61 fil-mija kienu Bojod, 25 fil-mija kienu Iswed, u 10 fil-mija Ispaniċi, 51 fil-mija iper-tensivi, 28 fil-mija dijabetiċi, u 28 fil-mija kellhom mard kardjovaskulari. Meta mqabbla ma' veterani mingħajr ACEI/ARB, dawk b'ACEI/ARB kienu akbar fl-età, inqas probabbli li jkunu nisa jew Ispaniċi, aktar probabbli li jkunu Abjad jew Iswed, u aktar probabbli li jkollhom kważi l-komorbiditajiet kollha bl-eċċezzjoni tal-AIDS (Tabella 1) ). Il-karatteristiċi tal-linja bażi fil-koorti ta' PS imqabbla wieħed għal wieħed huma miġbura fil-qosor fit-Tabella Supplimentari 1.

3.2 Odds ta' Riżultati 60 Jum Wara l-COVID-19-Data Pożittiva tal-Każ Għal ACEI/ARBU Użu versus Nuqqas ta' Użu

Fil-mudell ta' rigressjoni loġistika mhux aġġustata, veterani bl-użu ta' ACEI jew ARB kellhom probabbiltajiet ogħla li jkollhom avveniment għal ventilazzjoni mekkanika, dħul fl-isptar, insuffiċjenza respiratorja akuta, MI akut, AKI, pnewmonja, sepsis, u mewt fi żmien 60 ijiem wara. ttestjat pożittiv għal COVID-19(Tabella 2). Madankollu, l-assoċjazzjonijiet ġew attenwati għan-null għar-riżultati kollha bl-eċċezzjoni tal-mewt f'mudelli li jammontaw għal kovarjati (aġġustat, PS aġġustat, PS imqabbel, u koinċidenza PS peżat). Il-mudell PS li jikkoinċidi wera li ACEI jew ARBuse kellhom 13 fil-mija inqas probabbiltà ta' mewt fi żmien 60 ijiem mid-data tal-każ tal-COVID-19 (JEW[95 fil-mija CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131).F'PS aġġustat, PS imqabbel, u l-mudell PS ikkoinċinat ippeżat, l-użu ta' ACEI jew ARB kien assoċjat ukoll ma' probabbiltajiet aktar baxxi li jkunu fl-ICU fi żmien 60 jum mid-data tal-każ tal-COVID-19 (JEW [95 fil-mija CI 0.77,0.61-0.98,p{=0.0309] għall-mudell piż differenzjat PS).

Meta tqabbel l-ACEI biss kontra l-ebda użu ta' ACEI, fil-mudell ippeżat PS li jikkoinċidu, kien hemm probabbilta` ferm ogħla li jkun hemm avveniment settiku 60 jum wara d-data pożittiva tal-każ COVID-19-għall-utenti ACEI (JEW [95 fil-mija CI 1.22 , 1.02-1.46], p=0.0283)u r-riżultati kienu nulli għar-riżultati l-oħra kollha (Tabella 3).

Meta tqabbel l-ARB biss kontra l-ebda użu ta’ ARB, fil-mudell PS koinċidenza, ir-riżultati wrew probabbiltà aktar baxxa ta’ avveniment jew mewt tal-ICU fi żmien 60 ijiem wara d-data tal-każ tal-COVID-19 għall-utenti tal-ARB kontra dawk li ma jużawx. (JEW [95 fil-mija CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153, u 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 għall-ICUevent, u l-mewt, rispettivament).ICU kienet sinifikanti wkoll fl-analiżi PS ta' tqabbil wieħed għal wieħed (Tabella 4).

Mis-27,556 veteran COVID-19-pożittivi, 17,188 (62 fil-mija ġew iddijanjostikati bi pressjoni għolja, li minnhom 10,335(6{0 fil-mija) ma kellhomx riċetta tal-ACEI jew ARB u 6853 (40 fil-mija ) kellhom riċetta ta' ACEI jew ARB fi żmien 6 xhur qabel id-data tal-każ tagħhom. Għalhekk, saret analiżi ta' sottogrupp li tqabbel l-użu ta' ACEI jew ARB kontra n-nuqqas ta' użu fost dawk b'ipertensjoni komorbidita u dawk mingħajr pressjoni għolja (Tabella Supplimentari 2).Mill-grupp ipertensiv, sottogrupp addizzjonali ġie analizzat li jħares lejn dawk li kienu bi pressjoni għolja mingħajr dijabete, insuffiċjenza tal-qalb, jew CKD.Il-mudell ta 'rigressjoni loġistika ppeżata fuq sovrapożizzjoni PS wera li veterani bi pressjoni għolja b'ACEI jew ARB jużaw kellhom probabbiltajiet aktar baxxi li jkollhom żjara fl-ICU jew mewtu fi żmien 60 ijiem wara d-data tal-każ tagħhom (JEW [95 fil-mija CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, u 0.82,0.74-0.92,p{=0.0005 għal ICU, u mewt, rispettivament) (Tabella Supplimentari 2). B'kuntrast, veterani mhux ipertensivi b'ACEI jew ARBuse kellhom probabbiltajiet ogħla li jkollhom dħul fl-isptar, żjara fl-ICU, insuffiċjenza respiratorja akuta, AKI, pnewmonja, sepsis, jew avveniment ta’ mewt 60 jum wara d-data tal-każ pożittiv tal-COVID-19-tagħhom. Għal dawk li jieħdu mediċini ACEI jew ARB bi pressjoni għolja iżda mingħajr dijabete jew insuffiċjenza tal-qalb, ir-riżultati ma kienu sinifikanti għal ebda riżultat. It-testijiet ta’ Wald għall-interazzjoni bejn il-gruppi ta’ espożizzjoni u pressjoni għolja kienu sinifikanti għar-riżultati ta’ dħul fl-isptar, żjara fl-ICU, insuffiċjenza respiratorja akuta, AKI, pnewmonja, sepsis, u mewt fi żmien 60 jum li jindikaw li l-effetti tal-użu ta’ ACEI jew ARB fuq il-probabbiltajiet ta’ dawn ir-riżultati jvarjaw bejn dawk bi pressjoni għolja kontra dawk mingħajr (Tabella Supplimentari 2).

Saret analiżi ta’ sottogrupp addizzjonali li tqabbel l-użu ta’ ACEI jew ARB fost veterani Iswed u mhux Iswed. Fost veterani mhux Iswed, il-mudell tar-rigressjoni loġistika ppeżata fuq sovrapożizzjoni PS wera probabbiltajiet aktar baxxi ta' mewt fi żmien 60 ijiem wara d-data pożittiva tal-każ COVID-19-(JEW [95 fil-mija CI 0.82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(Tabella Supplimentari 3). Għall-veterani l-Iswed, l-assoċjazzjonijiet kollha kienu nulli. It-testijiet ta 'Wald għall-interazzjoni bejn l-użu ta' ACEI jew ARB u gruppi Iswed versus gruppi mhux Iswed kienu sinifikanti għall-mewt fi żmien 60 jum mid-data tal-każ pożittiv (p =0.0276) (Tabella Supplimentari 3).

3.3 Riskju ta' Mortalità Post-COVID-19-Data tal-Każ Pożittiva għal Użu ta' ACEl jew ARB versus Nuqqas ta' Użu

Kaplan-Meier(Figura Supplimentari 1) u analiżi log-rank bl-użu tal-piżijiet PS sovrapposti wrew differenza sinifikanti bejn il-gruppi ta' espożizzjoni (p =0.{{10}}027 ). F'mudelli ta 'perikli proporzjonali Cox li jeżaminaw il-ħin sal-mewt, il-mudell mhux aġġustat wera assoċjazzjoni nulla bejn l-użu ta' ACEI/ARB u r-riskju ta 'mortalità għal kull kawża, li baqgħet konsistenti wara l-aġġustament għal kovarjati. Wara t-tqabbil tal-PS wieħed għal wieħed, dawk bl-użu ta' ACEI jew ARB kellhom riskju aktar baxx ta' mortalità wara d-dijanjosi tal-COVID-19 (HR [95 fil-mija CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), li baqgħu sinifikanti wara l-aġġustament għall-PS(HR[95 perċentwali CI0.87,0.79-0.96],p{=0.0075)u wara l-ippeżar PS ta' sovrapożizzjoni (HR [95 fil-mija CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051).Meta tqabbel iż-żmien sal-mewt fost l-utenti ta' ACEI kontra dawk li ma jużawx, deher tnaqqis sinifikanti fir-riskju tal-mortalità biss fil-mudell PS ta' tqabbil wieħed għal wieħed (HR [ 95 fil-mija CI 0.83,0.73-0.94],p{=0.0031). Tnaqqis sinifikanti fir-riskju tal-mortalità deher fl-utenti ARB kontra dawk li ma jużawx fil-mudell aġġustat, il-PS one- mudell imqabbel ma' wieħed, il-mudell b'aġġustament kovarjat għall-PS, u wkoll fil-mudell piż differenzjat PS ta' sovrapożizzjoni (HR [95 fil-mija CI 0.78,0.68-0.91],p{=0.001) )(Tabella 5).

4 Diskussjoni

Minkejja bosta studji retrospettivi reċenti li eżaminaw l-assoċjazzjoni tat-terapija ACEI/ARB fuq ir-riżultati ta' pazjenti b'infezzjoni SARS-CoV2[1,20,34-39], l-użu ta' dawn l-aġenti farmakoloġiċi f'pazjenti f'riskju għal SARS-CoV{ {6}} kumplikazzjonijiet tibqa' kontroversjali. L-istudju tagħna f'27,556 veteran sab li t-terapija ACEI/ARB ma kinitx assoċjata ma' probabbiltajiet ogħla ta' ħafna riżultati avversi f'pazjenti b'COVID-19; fil-fatt, il-mudell tagħna imqabbel mal-PS wera riskju mnaqqas ta 'mortalità bl-użu ta' ACEI/ARB. Madankollu, l-użu ta' ACEI kien assoċjat ma' probabbiltà akbar ta' sepsis fost pazjenti COVID-19.

Is-sejbiet tagħna huma konsistenti mar-rapporti preċedenti, li nnutaw ukoll ir-riskju mnaqqas ta’ kumplikazzjonijiet u mortalità f’pazjenti b’COVID-19 li qed jiġu kkurati b’ACEI/ARB [20-23,40-43]. Studju multiċentriku f'1128 pazjent adult bi pressjoni għolja djanjostikati b'COVID 19 sab li l-użu ta 'ACEIs/ARBs huwa assoċjat ma' riskju aktar baxx ta 'mortalità minn kull kawża meta mqabbel ma' dawk li ma jużawx [20]. Xi meta-analiżi sabu li l-użu ta' ACEI/ARB huwa assoċjat ma' severità mnaqqsa ta' mard u mortalità tal-COVID-19 [21-23, 40]. Pereżempju, meta-analiżi b’effetti każwali ta’ 26 studju li jinvolvu 8104 utent ACEI/ARB u 8203 pazjent li ma użawx ACEI/ARBs uriet li t-trattament ACEI/ARB kien assoċjat ma’ riskju ferm aktar baxx ta’ mortalità f’COVID ipertensiv{{18 }} pazjenti [41].

Filwaqt li l-istudji t'hawn fuq urew tnaqqis fil-mortalità f'pazjenti COVID-19 bl-użu ta' ACEI/ARB, studji oħra ma sabu l-ebda assoċjazzjoni bejn dawn il-varjabbli [35,37,44,45]. Khera et al wrew li l-użu ta’ ACEI/ARB ma kienx assoċjat ma’ riskju akbar ta’ dħul fl-isptar jew mortalità għal pazjenti internament f’koorti outpatient imqabbel ma’ PS ta’ 2263 pazjent bi storja ta’ pressjoni għolja kif ukoll test pożittiv ta’ SARS-CoV-2, u koorti ta' pazjenti internati ta' 7933 pazjent COVID-19 rikoverati [44]. Barra minn hekk, studju ta' każ f'ċentru wieħed ta' 1178 pazjent COVID-19 rikoverati fl-isptar f'Wuhan, iċ-Ċina ssuġġerixxa li l-użu ta' ACEI/ARB f'115 mit-362 pazjent bi pressjoni għolja ma kienx assoċjat mas-severità jew mortalità tal-COVID-19 [37]. Id-diskrepanza bejn is-sejbiet tagħna u dawn ir-rapporti tista 'tkun dovuta għad-daqs relattivament żgħir tal-kampjun tagħhom u n-numru żgħir ta' pazjenti li jużaw ACEI/ARBs. Il-koorti ta 'studju kbir tagħna ta' veterani inkluda ~ 60 fil-mija pazjenti bi pressjoni għolja u 26 fil-mija utenti ACEI/ARB. Dan l-istudju wera fil-mudell ta' rigressjoni loġistika ppeżata PS ta' sovrapożizzjoni li l-użu ta' ACEI/ARB naqqas l-odds ta' avveniment ICU u mortalità.

Il-koorti tal-istudju tagħna kien jinkludi 26 fil-mija ta’ pazjenti Suwed li għandhom inċidenza ogħla ta’ COVID-19 u rata ta’ mortalità relatata meta mqabbla ma’ gruppi etniċi oħra[46,47]. Sibna li l-użu ta' ACEI/ARB naqqas ir-rata ta' mortalità f'veterani mhux Iswed b'COVID-19 iżda mhux fil-kontropartijiet Iswed tagħhom. Is-suwed huma f'riskju akbar ta' pressjoni għolja, mard kardjovaskulari, dijabete, mard tal-kliewi, u għandhom differenzi fir-rispons għat-terapija[48-57]. Is-severità ogħla tal-komorbiditajiet u r-rispons imnaqqas għal ACEI/ARBs f'din il-popolazzjoni jistgħu jispjegaw id-differenzi fir-riskju tal-mortalità b'ACEI/ARBuse bejn pazjenti Suwed u mhux Suwed. Madankollu, se tkun meħtieġa riċerka futura biex jiġu eżaminati aktar dawn is-sejbiet.

L-età medja tal-utenti pożittivi ta' SARS-CoV-2-ACEI/ARB fl-istudju tagħna kienet ta' 68 sena. Ħafna minn dawn il-pazjenti kellhom ko-morbiditajiet oħra bħal pressjoni għolja (62 fil-mija), dijabete (37 fil-mija), mard kardjovaskulari (33 fil-mija), u mard kroniku tal-pulmun (16 fil-mija) u tal-kliewi (15 fil-mija), li ntwerew li iżid ir-riskju għal kumplikazzjonijiet u mortalità relatati mal-COVID-19-[46,58-63]. Madankollu, l-istudju tagħna juri li l-użu ta' ACEI/ARB f'pazjenti COVID-19 ma jaffettwax ħażin ir-riżultat tal-mard u jista' fil-fatt jikkontribwixxi għal mortalità mnaqqsa relatata mal-COVID-19- f'dawk li mhumiex Suwed. Dawn is-sejbiet jista 'jkollhom implikazzjonijiet diretti importanti għal pazjenti anzjani u dawk b'komorbiditajiet kroniċi fil-popolazzjoni ġenerali tal-Istati Uniti.

Osservazzjoni interessanti tal-istudju tagħna kienet li l-ACEIuse kienet assoċjata ma' żieda fil-probabbiltà ta' sepsis fost il-pazjenti COVID-19. Dawn is-sejbiet kienu jaqblu ma’ studju reċenti ta’ 2700 pazjent li ddaħħlu fl-ICU bejn Jannar 2008 u Diċembru 2015 fl-Isvezja li sab assoċjazzjoni bejn ACEI/ARBuse u sepsis[64]. Aħna ma sibniex assoċjazzjoni bejn l-użu ta 'ARB waħdu u sepsis. Studji preċedenti f'pazjenti COPD u ipertensivi wrew li l-utenti ACEI kellhom riskju ogħla ta 'sepsis minn utenti ARB [65,66]. Minħabba li l-ARBs intwerew li jtejbu l-infjammazzjoni, jistgħu, għalhekk, inaqqsu r-riskju ta' sepsis [67-70]. B'differenza mill-ACEIs, l-ARBs għandhom rwol doppju fir-regolazzjoni tal-infjammazzjoni (Fig.2); L-ARBs jinibixxu l-effetti vażokostrizzjoni u pro-infjammatorji ta 'angiotensin II billi jimblukkaw l-AT, l-attivazzjoni tar-riċetturi, u min-naħa l-oħra, jimmedjaw il-vażodilatazzjoni u l-effetti anti-infjammatorji bl-attivazzjoni tal-AT, riċetturi u riċetturi Mas [25,71, 72] . Fl-aħħar xenarju, l-ARBs jikkawżaw żieda ta’ feedback fl-anġjotensin Il li tista’ jew torbot ma’ AT, riċetturi direttament jew tista’ tiġi kkonvertita minn ACE2 f’anġjotensin(1-7) li tista’ torbot mar-riċettur Mas u timmedja l-vażodilatazzjoni u l-anti- effetti infjammatorji [25,71, 72]. Huma meħtieġa aktar studji biex jikkonfermaw u jinvestigaw il-mekkaniżmi sottostanti għal dawn is-sejbiet.

ACEIs/ARBs jintużaw ħafna fit-trattament ta 'pressjoni għolja, mard kardjovaskulari, u nefropatija dijabetika. Ibbażat fuq studji preċedenti li wrew regolazzjoni 'l fuq ta' ACE2 fil-vaskolatura ta' annimali gerriema permezz ta' trattament b'dożi supra-farmakoloġiċi ta' ACEI/ARBs [3-8], ġie postulat li l-użu ta' ACEI/ARB jista' jżid ir-riskju ta' COVID{{3 }} severità fil-pazjenti. Madankollu, ftit studji aktar riċenti fil-mudelli tal-bniedem u tal-annimali ma sabux ACE2 upregulation b'ACEI/ARBs[13-15]. Ramchand et al, filwaqt li investigaw ir-rwol tal-livelli ACE2 li jiċċirkolaw u avvenimenti kardjovaskulari avversi maġġuri f'pazjenti b'mard tal-arterja koronarja, sabu li l-użu ta 'ACEI/ARB ma żiedx il-livelli ta' ACE2 li jiċċirkolaw [13]. Burrell et al eżaminaw ACE2expression wara MI fil-firien u wrew li ACEI'ramipril'ma kellu l-ebda effett fuq l-espressjoni tal-mRNA tal-ACE2 kardijaku[14]. Studju reċenti f'mudell tal-ġrieden wera li l-ACEI 'captopril u l-ARB 'telmisartan ma jżidux ACE2 la fl-epitelja tal-pulmun jew tal-kliewi li huma siti fil-mira għall-infezzjoni SARS-CoV-2 [15]. Dawn l-istudji jappoġġaw is-sejbiet tagħna li l-użu ta 'ACEI/ARBs ma jżidx ir-riskju ta' riżultati avversi. Barra minn hekk, studju reċenti f'mudelli sperimentali ta' korriment akut tal-pulmun, inkluż mudell ta' infezzjoni SARS-CoV-2, issuġġerixxa li l-ARBs jistgħu jtaffu l-kumplikazzjonijiet tal-COVID-19 billi jnaqqsu l-korriment akut tal-pulmun medjat minn Ang II permezz tal-imblukkar AT1R [73]. Dawn huma xi mekkaniżmi potenzjali li jistgħu jkunu l-bażi tar-rata mnaqqsa tal-mortalità tal-COVID-19 li osservajna fl-utenti ACEI/ARB fl-analiżi tagħna. Barra minn hekk, statins, bl-effetti tagħhom li jbaxxu l-kolesterol, proprjetajiet anti-infjammatorji, immunomodulatorji u antivirali jistgħu waħedhom jew flimkien ma 'ACEI/ARB jistgħu jimmodulaw il-mortalità tal-COVID-19 [74-77].

Is-saħħiet ta 'dan l-istudju jinkludu d-daqs kbir tal-kampjun, l-użu tad-dejta tal-VA Observational Medical Outcomes Partnership kif ukoll sejbiet robusti f'diversi mudelli statistiċi. Studji preċedenti li jeżaminaw l-assoċjazzjoni tal-użu tal-ACEI/ARB mar-riżultati tal-COVID-19kienu limitati billi kellhom daqs tal-koorti konsiderevolment iżgħar. Dan l-istudju kellu daqs kbir ta' kampjun ta' 27,556 pazjent u kien jinkludi aġġustament estensiv għal fatturi ta' konfużjoni. Il-popolazzjoni ta 'pazjenti VA, li tinkludi proporzjon sinifikanti ta' pazjenti anzjani b'kundizzjonijiet komorbidi multipli, hija adattata wkoll biex teżamina l-impatt ta 'ACEI/ARB fil-gruppi ta' riskju għoli l-aktar vulnerabbli għal COVID-19. Madankollu, l-awturi jixtiequ wkoll jinnotaw bosta limitazzjonijiet ta 'dan l-istudju. Minkejja aġġustament estensiv għall-varjabbli f'dan l-istudju ta 'koorti ta' osservazzjoni, ma nistgħux neskludu t-taħwid residwu u lanqas nagħmlu inferenzi kawżali. Ma stajniex naġġustaw għal fatturi ta' konfużjoni potenzjali oħra inklużi markaturi tas-severità tal-marda COVID-19 bħal ċitokini infjammatorji. Is-sors tagħna għad-dejta tal-espożizzjoni u tar-riżultat kienu rekords mediċi elettroniċi amministrattivi, u għad hemm espożizzjoni possibbli jew klassifikazzjoni ħażina tar-riżultat. Fl-aħħarnett, ir-riżultati tagħna jistgħu ma jkunux ġeneralizzabbli għall-popolazzjoni ġenerali peress li l-koorti tagħna kienet tikkonsisti minn pazjenti VA li huma primarjament irġiel anzjani.

Konklużjoni 5

L-istudju tagħna jissuġġerixxi wkoll li l-ACEIs u l-ARBs jagħtu effetti doppji qawwija, mhux biss fil-prevenzjoni u t-trattament ta 'mard kardjovaskulari iżda wkoll bħala aġenti anti-infjammatorji u immunomodulatorji [78]. Is-sejbiet tagħna huma konformi mar-rakkomandazzjonijiet ta 'soċjetajiet professjonali multipli u l-Linji Gwida ta' Trattament tal-COVID-19 NIH li jappoġġaw il-kontinwazzjoni ta 'ACEI u ARBs f'pazjenti li bħalissa huma preskritti aġenti bħal dawn, meta wieħed iqis li pazjenti b'mard kardjovaskulari huma f'riskju akbar. ta' COVID sever-19 [79]. Il-provi kliniċi se jkunu importanti wkoll biex jeżaminaw l-impatt tal-użu ta’ ACEI/ARB fuq ir-riżultati kliniċi f’pazjenti COVID. L-effett tal-użi de novo ta' ACEI/ARB f'pazjenti COVID-19 jistħoqqlu wkoll aktar studju.

Referenzi

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. L-implikazzjonijiet soċjoekonomiċi tal-koronavirus u
2.COVID-19 Pandemija: reviżjoni. Int J Surg. 2020;78: 185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Mard tal-Coronavirus 2019 (COVID-19) u Mard Kardjovaskulari: Perspettiva dwar l-Influwenza Potenzjali ta' Inibituri ta' Enżimi li jikkonvertu Anġjotensin/Riċettur ta' Anġjotensin Imblokkaturi dwar il-Bidu u s-Severità ta' Infezzjoni tal-Koronavirus 2 Sindromu Respiratorju Akut Sever. J Am Qalb Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Regolazzjoni 'l fuq tal-enzima 2 li tikkonverti angiotensin wara infart mijokardijaku bl-imblokk tar-riċetturi tal-angiotensin II. Pressjoni għolja. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Lokalizzazzjoni ta 'ACE2 fil-vaskulatura renali: amplifikazzjoni permezz ta' imblokk tar-riċettur tat-tip 1 ta 'angiotensin II bl-użu ta' telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effett tal-inibizzjoni tal-enzima li tikkonverti angiotensin u l-imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin II fuq l-enzima tal-qalb li tikkonverti angiotensin 2. Ċirkolazzjoni. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mekkaniżmi li bihom imblokkaturi tar-riċetturi tal-anġjotensin iżidu l-livelli ACE2. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Il-qsim proteolitiku indott minn angiotensin II ta' ACE2 mijokardijaku huwa medjat minn TACE/ADAM-17: mekkaniżmu ta' feedback pożittiv fis-RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, et al. Regolazzjoni 'l fuq tal-enzima li tikkonverti angiotensin (ACE) 2 fl-fbrożi epatika minn inibituri ACE. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. L-espressjoni ta' ACE2 tiżdied fil-pulmuni ta' pazjenti b'komorbiditajiet assoċjati ma' COVID sever-19. J Infetta Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Id-dħul taċ-ċelluli SARS-CoV-2 jiddependi fuq ACE2 u TMPRSS2 u huwa mblukkat minn inibitur tal-protease klinikament ippruvat. Ċellula. 2020;181:271-280.e278.