Analiżi tal- funzjoni renali U r- riskju tal- kanċer bl- użu tal- krejatinina U cystatin Ċ fi Studju ta ' Koorti

Aktar tagħrif: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Astratti:

Sfond:Aħna eżaminajna jekk riskju akbar ta' inċidenza u mewt tal-kanċer huwiex assoċjat ma'KliewiFunzjoniu albuminurja u jekk ir- riskju jiġix identifikat aktar faċilment meta l- funzjoni tal- kliewi tiġi stmata bl- użu ta ' cystatin C.

Metodi:Il-parteċipanti kienu minn Uk Biobank (reklutaġġ li jkopri l-2007-2010), esklużi dawk b'dijanjosi preċedenti tal-kanċer. Stima ta' rata ta' filtrazzjoni glomerulari (ml/min/1.73m2) ġiet ikkalkulata permezz tal-kreatinina (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys) u krejatinina-ċistitin C (eGFRcr-cys). Mudelli ta ' perikli proporzjonali ta ' Cox ittestjati assoċjazzjonijiet bejn eGFR, albumina urinarja: proporzjon tal- krejatinina (ACR), u inċidenza tal- kanċer u mewt.

Sejbiet:F'431,263 parteċipant fuq segwitu medjan ta '11.3 (IQR 10.6-12.0) snin, kien hemm 41,745 kanċerincident u 11,764 mewta tal-kanċer. eGFRcys kien assoċjat l-aktar mal-inċidenza u d-data tal-kanċer (tnaqqis ta' HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) u 1.06 (1.05-1.07) għal kull tnaqqis ta' 10 ml/min/min/1.73m2, rispettivament). eGFRfrwas ma kienx assoċjat ma' ebda riżultat (inċidenza: HR 1.00 (1.00-1.01); mewt: HR 0.99 (0.98-1.01) għal kull 10 ml/min/1.73m2 tnaqqis). Relattivament għall-eGFRcys>90 jew uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.09 (1.06-1.12)) kienu assoċjati ma' riskju ogħla ta' kanċer tal-inċidenti. eGFRcys60-89 (HR 1.15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.17 (1.11 1.24)) kienu assoċjati ma' mewt ta' kanċerb

Interpretazzjoni:Ir-riskju żejjed ta' inċidenza tal-kanċer u mewt tal-kanċer jinqabad aktar kmieniKronikaKliewi Mardamill-eGFRcys milli bil-miżuri attwali. L-assoċjazzjoni bejnKliewi Funzjoni, l-ACR, u l-mewt tal-kanċer, b'mod partikolari, jikkonċernaw u jiġġustifikaw aktar skrutinju.

Fondi:Uffiċċju Kap tax-Xjenzat; ANID Becas Ċili; Kunsill tar-Riċerka Medika; Assoċjazzjoni Medika Brittanika; British Heart Foundation.

Ikklikkja hawn biex tikseb aktar informazzjoni dwar Cistanche

1. Introduzzjoni

Il-kanċer huwa aktar komuni f'nies b'kroniku avvanzatKliewi Marda(CKD) u/jewKliewiNuqqasJeħtieġuKliewiterapija ta' sostituzzjoni (KRT) [1]. Mhuwiex ċar meta jibda riskju ogħla ta 'kanċer fir-rigward tal-kors tal-ħajja CKD.

KifKliewi Funzjoni, definita mir-rata stmata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR), taqa' taħt is-60 ml/min/1.73m2, hemm riskju akbar deskritt sew ta' mard kardjovaskulari [2] iżda dan huwa inqas ċar għar-riskju tal-kanċer. Diversi studji wrew assoċjazzjoni potenzjali bejn markaturi ta' CKD (taħt eGFR 60 ml/min/1.73m2, waħedhom jew flimkien ma' albuminurja) b'riskju ogħla ta' inċidenza u mewt minn kanċers b'mod ġenerali [3 6] u urinarji spekulattivi fuq is-sit [3,7 9], kanċer tal-pulmun[3] u ematoloġiku [10]. Madankollu, id-dejta hija inkonsistenti [1,4,7,11], possibbilment billi l-biċċa l-kbira tal-istudji vvalutaw assoċjazzjonijiet b'eGFR ikkalkulati mill-kreatinina fis-serum [1,3,5,7 12], li ntwera li għandha relazzjoni f'forma ta' U b'riskju ta' kanċer [12]. Indipendentement mill-effett tal-eGFR u d-dijabete, l-albuminurja ġiet assoċjata ma' riskju ogħla ta' kanċer b'mod ġenerali [4,5,13], u b'mod partikolari l-pulmun speċifikat fuq il-post [4,5,13,14] u l-kanċers tal-passaġġ urinarju [4,14].

Meta mqabbel mal- krejatinina, cystatin C mhuwiex influwenzat mill- massa tal- muskoli, l- età, l- etniċità u s- sess u, flimkien f' ekwazzjoni mal- krejatinina, joffri stima aktar preċiża ta 'KliewiFunzjonimill-kreatinina waħedha [15]. Għal mard kardjovaskulari, it- tbassir tar- riskju f' CKD jitjieb meta cystatin C jintuża biex jiġi stmatKliewiFunzjoni[2,16]. Dan ma ġiex esplorat qabel għar-riżultati tal-kanċer.

Il-Biobank tar-Renju Unit għandu aktar minn 500,000 parteċipant u kważi 5 miljun parteċipant-snin ta 'segwitu. Bl-użu tal-Biobank tar-Renju Unit, aħna ttestjajna l-ipoteżi li l-markaturi CKD (eGFR u albuminuria) huma assoċjati ma 'riskju akbar ta' inċidenza ġenerali u spekulattiva tas-sit, mewt tal-kanċer u li dawn ir-riskji huma indipendenti minn fatturi ta 'riskju magħrufa għall-kanċer. Barra minn hekk, aħna ipotetizzaw liKliewiFunzjonistimi li jinkorporaw cystatin C, meta mqabbla mal- krejatinina waħedha, ikunu assoċjati b' mod aktar qawwi ma ' l- inċidenza tal- kanċer u riżultati spekulattivi bil- kanċer.

2. Metodi

2.1. Il-parteċipanti u l-ġbir tad-dejta ta' referenza

Id-dejta nġabret minn 502,536 parteċipant tal-Biobank tar-Renju Unit mill-2007 sal-2010 fiċ-ċentri ta 'valutazzjoni kollha fir-Renju Unit kif deskritt qabel [17,18]. Il-parteċipanti kollha pprovdew kunsens infurmat bil-miktub għall-fenotipi u s-segwitu tal-linja bażi (b'rabta tad-dejta mar-rekords elettroniċi tas-saħħa) sal-mewt jew l-irtirar tal-kunsens. Il-Bijobank tar-Renju Unit kiseb approvazzjoni etika mill-Kumitat tal-Etika tar-Riċerka multi-Ċentru tal-Majjistral (referenza REC 11/NW/03/820). L-istudju sar taħt il-kodiċi tal-proġett Biobank tar-Renju Unit 7155 u rrappurtat skont il-prinċipji tal-STROBE.

Parteċipanti b' bijokimika disponibbli fil- linja bażi u li pprovdew kunsens kontinwu għas- segwitu kienu inklużi. Il-parteċipanti ġew esklużi jekk kellhom dijanjosi pre-eżistenti tal-kanċer fl-ewwel valutazzjoni tal-Biobank tar-Renju Unit jew jekk ma kellhomx kejl tal-bijokimika tal-linja bażi.

Il-proċessi ta' kampjunar bijokimiku ġew deskritti u vvalidati qabel [19-22]. Fil- qosor, il- kampjuni ta ' l- awrina fuq il- post inġabru u ġew analizzati f' laboratorju ċentrali. eGFR ġie kkalkulat bl- użu ta ' ekwazzjonijiet ta ' Kollaborazzjoni ematoloġika tal- Mard Kroniku tal- Kliewi (CKD- EPI) bl- użu ta ' kreatinina fis- serum (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), jew taħlita ta ' kreatinina u ċistitinA C (eGFRcr- cys) [15]. L-istadju CKD ġie kategorizzat skont il-Mard tal-Kliewi: Titjib tal-klassifikazzjoni standard tar-Riżultati Globali [23]: -90 (Referenza: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml / min/ 1.73m2. Parteċipanti bl-eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

L-età ġiet ikkalkulata mid-dati tat-twelid u l-valutazzjoni tal-linja bażi. L-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI) ġie kkalkulat mill-piż (kg)/għoli(m)2. L-etniċità, it-tipjip, u l-istorja tal-alkoħol ġew irrappurtati minnhom infushom. L-indiċi ta' privazzjoni ta' Townsend [24] ġie kkalkulat mill-kodiċi postali residenzjali.

Is-segwitu ġie rreġistrat mill-ewwel data ta' valutazzjoni tal-Biobank tar-Renju Unit sad-data tar-riżultati rilevanti. It-tmiem tas-segwitu ġie definit bħala d-data tal-mewt qabel, l-ewwel dijanjosi tal-kanċer, jew it-tmiem tal-ġbir tad-dejta (l-1 ta 'Ġunju 2020 għall-mewt (ċentri tat-telefonati), l-1 ta' Ġunju 2020 għad-dħul fl-isptar fl-Ingilterra; il-31 ta 'Marzu 2017 għad-dħul fl-isptarijiet fl-Iskozja u Wales).

2.2. Eżiti ta' interess

(i) Inċidenza tal-kanċer: permezz ta' rabta mar-reġistri nazzjonali tal-kanċer, inkisbu dijanjosi rilevanti tal-kanċer bl-użu ta' codeclassififications ICD10 attwali u miġbura flimkien kif ġej: kanċer ġenerali (C00-C97, minbarra kanċer tal-ġilda li mhux melanoma (D44)), sistema diġestiva (esofagu, uġigħ fl-istonku, musrana ż-żgħira, kolon, rektosigmojde, rektum u anali: C1521), kanċer tar-ras u tal-għonq (xufftejn, ilsien, gomma, ħalq, palat, parotid, glandoli salivarji, tunsilli, orofainġi, nasofainġi, sinus, ipofinġi, orali oħra; C00-14), sistema respiratorja (trakea, bronkos u pulmun: C33-34), solidorgans addominali (fwied, marrara, passaġġ biljari, frixa, diġestiva oħra:C2225), kanċers ematoloġiċi (limfoma, lewkimja, majeloma multipla, mard immunoproliferattiv u kundizzjonijiet malinni oħra (C8196), kanċers tal-passaġġ renali (kliewi, pelvi renali, uretra, bużżieqa tal-awrina: C6467), kanċer tan-nisa (sider,vulva, vaġina, ċerviċi, utru, ovarju: C50- 56), kanċer maskili (pene, prostata, testikoli: C60- 62) u melanoma malinna (C43).

(ii) Mewt tal-kanċer: il-kawża u d-data tal-mewt inkisbu minn ċertifikati tal-mewt (Ċentru Nazzjonali ta' Informazzjoni dwar is-Servizz tas-Saħħa għall-Ingilterra u Wales jew ir-Reġistru Ċentrali tal-NHS għall-Iskozja).

2.3. Analiżi statistika

Għall-analiżijiet kollha, inkisbu riżultati għall-kategoriji tal-eGFR bl-użu tal-eGFRcr, l-eGFRcys, l-eGFRcr-cys. Id-distribuzzjoni tal-fatturi tar-riskju tal-linja bażi u d-dejta nieqsa ġew murija b'mod ġenerali u skont il-kategoriji tal-eGFR.

Il-varjabbli kontinwi ġew murija bħala medja (devjazzjoni standard; SD) jew medjan (firxa interkwartili) jekk mhux normalment imqassam. In-normalità ġiet ittestjata permezz ta 'spezzjoni viżwali ta' istogrammi u plottijiet kwantiċi għall-koorti sħiħ u madwar il-kategoriji eGFR. Fatturi ta ' riskju kategoriċi kienu murija bħala numri (%). Testijiet għal xejriet fil-kategoriji ġew ivvalutati minn ANOVA, testijiet kwadrati, jew testijiet ta 'Wilcoxon rank-sum kif xieraq.

Id-dejta nieqsa ġiet immoltiplikata b'ekwazzjonijiet marbuta bil-ktajjen, bl-użu tal-medja ta' ħames settijiet tad-dejta imputati separatament, jekk wieħed jassumi li d-dejta kienet nieqsa b'mod aleatorju u li l-proporzjon ta' dejta nieqsa kien<>

Ir-rati tal-avvenimenti tal-kanċer ġew deskritti fil-koorti kollu għal kull 100,000 partiċipitanti u għal kull 100,000 persuna-snin. Barra minn hekk, l-inċidenza tal-kanċer mis-sottotip tal-kanċer ġiet deskritta wkoll bl-użu tal-istess approċċ għal kull 100,000 parteċipant u għal kull 100,000 persuna-sena.

Biex tiġi vvalutata r-relazzjoni bejn kull miżura eGFR u l-inċidenza tal-kanċer u l-mewt tal-kanċer (b'mod ġenerali), ġew ippenalizzati splines ta' proporzjonijiet ta' periklu eGFRagainst ta' kull riżultat ġew ipplottjati, wara aġġustament għall-età, sess, tipjip u storja ta' alkoħol, BMI, etniċità, indiċi ta' privazzjoni, proteina C-reattiva, uACR, sistolika u dijastolika, kolesterol lipoproteina (LDL) totali u ta' densità baxxa, użu ta' mediċini kontra l-pressjoni għolja, l-użu ta' mediċini li jbaxxu l-kolesterol, il-pressjoni għolja tal-linja bażi, id-dijabete, u l-mard kardjovaskulari. eGFR 90 ml/min/1.73m2 kien ikkunsidrat bħala l-valur ta' referenza għar-riżultati kollha.

Il-mudelli ta' perikli proporzjonali għall-cox inbnew biex jivvalutaw l-assoċjazzjoni bejn il-miżuri tal-eGFR u r-riskju tal-inċidenza tal-kanċer (b'mod ġenerali u skont is-sottotip) u l-mewt tal-kanċer (b'mod ġenerali u skont is-sottotip) b'tnaqqis ta' 10 ml/min/1.73m2 fl-eGFR, b'tnaqqis standard wieħed tad-devjazzjoni fl-eGFR, u fil-kategoriji tal-eGFR (eGFR 90,eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Il-mudell ta' għarusa ta' mudelli ta' perikli proporzjonali għall-Cox biex jiġu mbassra l-inċidenza u l-mewt tal-kanċer (b'mod ġenerali u skont is-sottotip) ġie vvalutat mill-istatistika C biż-żieda ta' kull miżura tal-eGFR bħal hawn fuq, il-Kriterji ta' Informazzjoni Akaike uBayesian (AIC u BIC rispettivament; ittestjar tas-sinifikat skont il-proporzjonijiet tar-reġistru tal-probabbiltà)

Il-perjodu ta' avvanz tar-rata (RAP): iż-żmien sa meta r-riskju jiġi avvanzat meta mqabbel ma' sena ta' tixjiħ) kien stmat mill-koeffiċjenti ta' rigressjoni (b) f'mudelli ta' perikli proporzjonali cox aġġustati bis-sħiħ bl-użu ta' metodi deskritti qabel [25]: RAP = bE/bA, fejn il-bE tirrappreżenta t-teibibja aġġustata tal-varjabbli tal-espożizzjoni, u bA tirrappreżenta t-teffifiċjent ta' rigressjoni għall-età. L-intervalli ta' kunfidenza kienu stmati kif ġej [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). Għall-analiżi tar-RAP, il-BMI u l-indiċi ta' ċaħda ġew ivvalutati skont l-impatt ta' żieda ta' 5 unitajiet.

Saru analiżijiet bl-użu ta' pakketti puliti, finali, ggplot2, Hmisc, nefr, sopravivenza, minatur żgur, u pakketti tal-ewwel tabella għal softwer statistiku R (verżjoni 4.0.3) [26]

3. Ir-rwol tal-finanzjament

J.S.L. huwa ffinanzjat minn Skema Ta 'Wara l-Gwerra Postdottorat (PCL / 20/10) Kap tax-Xjenzat (l-Iskozja). S.P.-S. jirċievu appoġġ finanzjarju

mill-Gvern Ċilen talli għamel il-Ph.D. tagħhom (ANID-Becas Chile). M.K.S. huwa ffinanzjat minn Fellowship fit-Taħriġ tar-Riċerka Klinika tal-Kunsill tar-Riċerka Medika (MR / V001671/ 1). Iż-żmien ta 'BD J kien parzjalment iffinanzjat mill-għotja ta' riċerka ta 'Dawkins u Strutt mill-Assoċjazzjoni Medika Brittanika. N.S. huwa appoġġjat minn British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Riżultati

Kien hemm 502,493 parteċipant disponibbli fis-sett sħiħ tad-dejta:33,484 kellhom dejta bijokimika nieqsa u 37,746 kellhom dijanjosi tal-kanċer fil-linja bażi: 431,263 parteċipant ġew inklużi fl-analiżi. Fuq segwitu medjan ta '11.3 (IQR 10.6 12.0) snin, kien hemm 41,745 dijanjosi ġdida ta' kanċer, 23,525 mewt minn kwalunkwe kawża li minnhom 11,674 kienu mwiet tal-kanċer.

4.1. Distribuzzjoni tal-fatturi ta' riskju ta' referenza skont il-kategoriji tal-eGFR

Id- dejta ta ' referenza skond l- istadju CKD tista ' tinstab fit- Tabella 1 (eGFRcys), tabelli ta ' Dejta Supplimentari 1 (eGFRcr) u 2 (eGFRcr- cys). B'mod ġenerali, 53.4% kienu nisa, l-età medjana b'mod ġenerali kienet ta '57.0 (IQR 50.0- 63.0) snin u 94.2% kienu ta' etniċità bajda (2.0% Asja t'Isfel u 1.6% Iswed). Bl-eGFR li qed jonqos, il-fatturi ta' riskju kardjometaboliċi kellhom it-tendenza li jiżdiedu: meta mqabbla mal-grupp ta' referenza, il-parteċipanti b'CKD G3- 5 kienu akbar (età medjana ta' 64 (IQR 61 67) kontra 52 (IQR 46 59) sena, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Rati ta' avvenimenti tal-kanċer skont il-kategorija eGFR

Ir-rati u l-inċidenza tal-avvenimenti tal-kanċer għal kull 100,000 parteċipant u għal kull 100,000 sena ta' persuna jintwerew b'mod ġenerali, skont is-sottotip tal-kanċer, u skont il-kategoriji tal-eGFR fit-Tabelli Supplimentari 3 (eGFRRcys), 4 (eGFRcr)u 5 (eGFRcr-cys). Fit- tliet miżuri kollha, ir- rata ta ' inċidenza tal- kanċer b' mod ġenerali u fis- sottotipi tal- kanċer żdiedet bi tnaqqis fl- eGFR. Dan kien aktar evidenti għall-eGFRcys u l-eGFRcr-cys.

4.3. Analiżi tas-sopravivenza

Ir-riskju ta' inċidenza tal-kanċer u mewt tal-kanċer jintwerew grafikament fl-ispettru kollu tal-eGFRcr, l-eGFRcys, u l-eGFRcr-cys. Ir-relazzjoni bejn l-eGFR u ż-żewġ riżultati tal-kanċer kienet fil-biċċa l-kbira lineari u negattiva taħt ~ 90 ml / min / 1.73m2 għall-eGFRcys u l-eGFRcr-cys, u taħt ~ 75 ml / min / 1.73m2 għall-eGFRcr, li tissuġġerixxi li l-eGFRRcys u l-eGFRcr-cys jistgħu jiskopru r-riskju akbar ta 'kanċer fi stadju aktar bikri. Madankollu, kien hemm relazzjoni f'forma ta ' J għall- eGFRcr u l- eGFRcr- cys, b' riskju għoli ta ' inċidenza ta ' kanċer u mewt >90 ml / min/ 1. 73m2. Dan kien aktar evidenti għall-eGFRcr. Għal kull tnaqqis fl-eGFR b'10 ml/min/1.73m2 jew b'devjazzjoni standard waħda, kien hemm assoċjazzjoni aktar b'saħħitha bejn l-inċidenza tal-kanċer u l-mewt b'mod ġenerali mal-eGFRcr jew l-eGFRcr-cys (Tabella 2). Iż-żieda fl-UACR kienet assoċjata b'mod pożittiv mar-riskju taż-żewġ riżultati tal-kanċer, u b'livell ogħla ta' uACR ~90 mg/mmol għall-inċidenza tal-kanċer u ~80 mg/mmol għall-mewt tal-kanċer.

4.3.1. Inċidenza tal-kanċer-globali

Fuq analiżi multivarjabbli, żieda fl-età, sess maskili, BMI ogħla, proteina C-reattiva, tipjip u storja ta 'alkoħol, etniċità, żieda fit-tneħħija, kolesterol totali u LDL, mediċini li jbaxxu l-kolesterol u kontra l-pressjoni għolja, u l-istorja tad-dijabete tat-tip 2 kienu kollha assoċjati b'mod indipendenti ma' riskju ogħla ta 'inċidenza ta' kanċer (p<0.05 for="">

Wara aġġustament multivarjabbli, kien hemm żieda żgħira iżda li tista ' tinstab fl- inċidenza tal- kanċer f' persuni b' eGFRcys60- 89 (HR 1. 04(95% CI 1. 02- 1. 07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Mewt tal-kanċer b'mod ġenerali

Żieda fl-età, sess maskili, BMI ogħla, proteina C-reattiva, tipjip u storja ta 'alkoħol, etniċità, żieda fil-privazzjoni, uACR, proteina C-reattiva, pressjoni tad-demm sistolika, mediċini għall-kolesterol u l-pressjoni tad-demm, kolesterol totali u LDL, u storja ta' dijabete tat-tip 2 u mard kardjovaskulari kienu kollha assoċjati b'mod indipendenti ma 'riskju ogħla ta' mewt tal-kanċer (p<0.05 for="">

Wara l- aġġustament, kien hemm żieda moderata fil- mewt tal- kanċer f' persuni b' eGFRRcys60- 89 (HR 1. 15 (1. 10- 1. 21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Kien hemm interazzjoni multiplikattiva misjuba bejn l-età u s-sess għall-miżuri kollha tal-eGFR kemm bl-inċidenza tal-kanċer kif ukoll mal-mewt tal-kanċer (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Iż-żieda ta' eGFRcys u eGFRcr-cys, iżda mhux eGFRcr, mudell imtejjeb ta' għarajjes għall-inċidenza tal-kanċer b'mod ġenerali (SupplementaryTables 7 u 8). L-akbar titjib kien osservat bl-AGFRcys.

4.3.3. Sottotipi dwar l-inċidenza tal-kanċer

eGFRcys60 89 kien assoċjat ma ' riskju akbar ta ' tumuri malinni ematoloġiċi (HR 1. 24 (1. 14 1. 33): 25. 25)), renali (HR 1.11 (1.01-1.21)) u passaġġi respiratorji (HR 1.11 (1.03-1.20)), u dan ir-riskju ġie miżjud għal kull wieħed minn dawn is-sottotipi tal-kanċer meta eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Iż- żieda ta ' eGFRRcys tejjeb il- mudell ta ' fifit għall- inċidenza tal- kanċer fis- sistemi respiratorji u renali, organi solidi addominali, u kanċers ematoloġiċi iżda mhux kanċers tar- ras u l- għonq, apparat diġestiv, kanċers speċiċi maskili/ femminili, jew melanoma (Tabella Supplimentari 7).

4.3.4. Sottotipi tal-mewt tal-kanċer

eGFRcys60 89 kien assoċjat ma ' żieda fir- riskju ta ' mewt minn tumuri malinni ematoloġiċi (HR 1. 40 (1. 20 1. 64): 20.<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Iż-żieda ta' eGFR cys tejbet il-mudell tal-fifit għall-mewt minn kanċers diġestivi, respiratorji, addominali, tar-ras u tal-għonq, ematoloġiċi u tal-passaġġ renali (Tabella Supplimentari 8).

4.3.5. Riżultati esklużi parteċipanti b'kanċer tal-mjeloma multipla jew tal-passaġġ renali

Wara l- esklużjoni ta ' 4524 parteċipant iddijanjostikati b' kanċers multiplimieloma jew tal- passaġġ renali, l- eGFRcys baqgħu assoċjati ma ' żieda fir- riskju ta ' inċidenza ta ' kanċer (eGFRRcys 60- 89: HR 1. 03(1. 01- 1. 05), p = 0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Analiżi importanti ta' sena

Wara l- esklużjoni ta ' 6386 parteċipant li ġew iddijanjostikati b' kanċer jew li mietu fi żmien sena mir- reġistrazzjoni, l- eGFRcys baqgħu assoċjati ma ' riskju akbar ta ' inċidenza ta ' kanċer (eGFRcys 60 89: HR1. 04 (1. 02 1. 07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Perjodi ta' avvanz tar-rata

Wara aġġustament multivarjabbli, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Diskussjoni

Aħna wrejna li riskji akbar ta ' inċidenza ta ' kanċer u mewt tal- kanċer jistgħu jiġu osservati kmieni fil- CKD, u jinstabu aktar faċilment bl- użu ta ' eGFRcys, li huwa aktar sensittiv u intuwittivament lineari mill- eGFRcr jew l- eGFRcr- cys. l- eGFRcys u l- UACR huma assoċjati ma ' riskju akbar ta ' kanċer ematoloġiku, renali, respiratorju u addominali spekulattiv fis- sit. l-eGFRcys jidhru li javvanzaw ir-riskju ta 'inċidenza ta' kanċer u mewt tal-kanċer sa grad simili bħal fatturi oħra ta 'riskju magħrufa, bħal dijabete tat-tip 2, BMI ogħla, privazzjoni akbar, u tipjip preċedenti.

Sa fejn nafu aħna, dan huwa l-ewwel studju li jqabbel l-eGFRcr, l-eGFRcys, u l-eGFRcr-cys għar-riskju tal-kanċer. B'kuntrast ma' studji li vvalutaw l-assoċjazzjoni bejn l-eGFRcr[3,5,7 11,27] jew l-eGFRcr-cys [4] bl-inċidenza tal-kanċer u l-mewt, aħna wrejna li l-eGFRcys 60 89 ml/min/1.73m2 huma assoċjati ma' żidiet żgħar iżda li jfissru fl-inċidenza tal-kanċer, u assoċjazzjoni aktar qawwija mal-mewt tal-kanċer.

L- assoċjazzjoni qawwija bejn il- CKD u l- kanċers ematoloġiċi [10] tista ' tkun minħabba fatturi ta ' riskju komuni li jinkludu infezzjonijiet virali (epatite B, Ċ, HIV, Epstein- Barr, u cytomegalovirus) u l- effetti ta ' l- immunosoppressjoni [28]. Xi tumuri malinni ematoloġiċi (eż., majeloma multipla) jistgħu jikkawżaw direttament insuffiċjenza tal- kliewi: disfunzjoni tal- kliewi li qed tonqos tista ' tirrappreżenta manifestazzjoni bikrija ta ' tumur malinn. Aħna wettaqna analiżijiet tas-sensittività (esklużi parteċipanti li żviluppaw kanċers tal-passaġġ renali u majeloma multipla, u analiżi importanti ta' sena) f'tentattiv biex nivvalutaw u ntensu l-impatt tal-kanċer presakizzat fuq il-miżuri tal-eGFR. Il-konklużjonijiet tagħna ma nbidlux, iżda naċċettaw li għad hemm potenzjal li xi wħud mill-fifindings tagħna jkunu marbuta mal-kawżalità inversa.

Assoċjazzjoni aktar konsistenti hija osservata bejn CKD u kanċers tal- passaġġ urinarju [1,3,7 9,29], li jaqsmu fatturi ta 'riskju komuni, bħas-sindromu metaboliku, it-tipjip, in-nefistomija preċedenti, il-kundizzjonijiet ġenetiċi (bħal sklerożi tuberuża), esponimenti okkupazzjonali, u l-użu ta' mediċini. Korriment akut fil- kliewi (AKI) huwa magħruf li jikkontribwixxi għall- iżvilupp ta ' CKD [30] u huwa aktar probabbli li jseħħ f' dawk b' CKD. Intwera li l- ħsara fiċ- ċelluli kkawżata minn AKI tippromwovi l- proliferazzjoni klonali ta ' proġenituri renali bħala parti mir- rispons tal- fejqan, li jwassal għall- iżvilupp ta ' sottotipi ta ' karċinomi taċ- ċelloli renali inkluż mard metastatiku [31]. Strateġiji għall- prevenzjoni kemm ta ' AKI kif ukoll ta ' CKD (bħala fattur ta ' riskju għal AKI) jistgħu jnaqqsu direttament ir- riskju ta ' kanċers tal- passaġġ renali f' din il- popolazzjoni.

Il- kanċer tal- pulmun qabel kien assoċjat ma ' eGFR imnaqqas [3] u b' mod aktar konsistenti ma ' albuminuria [3 5, 14]. Dan l- effett huwa kemmxejn attenwat meta titqies l- istorja tat- tipjip [4, 14], li tissuġġerixxi li l- albuminurja tista ' tkun markatur tas- suxxettibilità għall- kanċer jew ħsara fit- tessut assoċjata mat- tipjip. Il- kanċer u l- albuminurja ġew assoċjati ma ' stati inflammanti [32, 33], u l- albuminurija tista ' sempliċement tkun markatur ta ' żieda fl- inflammazzjoni u disfunzjoni endoteljali. Madankollu, l- albuminurja baqgħet assoċjata mar- riskju ta ' ematoloġija ektoloġika ġenerali u spekulattiva mas- sit, addominali, renali, u respiratorja u assoċjata b' mod aktar dgħajjef ma ' kanċers diġestivi u tar- ras u ta ' l- għonq, anke wara aġġustament għall- proteina C- reattiva bħala markatur ta ' inflammazzjoni. Aktar esplorazzjoni tal-mekkaniżmi sottostanti għal din l-assoċjazzjoni hija ġġustifikata.

Il-CKD huwa assoċjat ma' mard kardjovaskulari: ir-riskju akbar jinstab aktar kmieni u b'mod aktar qawwi mill-eGFRcys jew l-eGFRcr-cys meta mqabbel mal-eGFRcr [2,16,34]. Studji ta 'randomizzazzjoni mendeljana juru li l-assoċjazzjoni bejn cystatin C elevat u mard ta' l-arterja koronarja mhix kawżali, iżda hija medjata mill-eGFR [35]. Il-kanċer, il-mard kardjovaskulari, u l-mard tal-kliewi jaqsmu fatturi ta 'riskju komuni bħal żieda fl-età, it-tipjip, l-inflammazzjoni, u s-sindromu metaboliku. l-eGFRcys jidher li jaqbad il-profil metaboliku u infjammatorju aggregat assoċjat ma 'mard kroniku b'mod li huwa klinikament rilevanti u sempliċi għall-kliniċisti biex jittestjaw u jinterpretaw. Minħabba r-riskji akbar ta' mard kardjovaskulari u kanċer, it-titjib tal-għarfien dwar il-funzjoni tal-kliewi jista' jgħin fl-istratifikazzjoni tar-riskju u l-ippjanar tal-kura tas-saħħa, b'mod partikolari f'kundizzjoni li fil-biċċa l-kbira hija asintomatika sa tard fil-kors tal-marda.

Hemm diversi spjegazzjonijiet possibbli għall-mewt eċċessiva tal-kanċer osservata fil-CKD. Nies b'CKD jistgħu jiġu djanjostikati bil-kanċer fi stadju aktar invażiv, jew permezz ta 'rikonoxximent tas-sintomi subottimali jew mard aktar aggressiv. Persuni b'CKD huma sistematikament sottorappreżentati fi provi kliniċi dwar il-kanċer [36 38]: il-bażi tal-evidenza għat-trattament tal-kanċer fil-CKD hija inqas stabbilita sew, u pazjenti b'CKD jistgħu jirċievu korsijiet ta' trattament tal-kanċer li huma inqas effettivi jew inqas aggressivi. F' CKD, effetti sekondarji (speċjalment effetti sekondarji renali inkluż AKI [39]) jistgħu jkunu aktar komuni, u pazjenti b' CKD jistgħu ma jkunux jistgħu jittolleraw id- doża jew it- tul ta ' terapija kontra l- kanċer għal trattament effettiv. Mediċini użati fit-trattament ta 'CKD jistgħu jinteraġixxu ma' terapiji sistemiċi kontra l-kanċer, u jillimitaw l-effettività tagħhom. L-esplorazzjoni ta 'dawn il-kwistjonijiet hija ġġustifikata f'settijiet ta' dejta b'informazzjoni aktar granulari dwar it-twaqqif tal-kanċer u t-trattamenti f'parteċipanti b'CKD.

Aħna nirrikonoxxu xi limitazzjonijiet għal dan ix-xogħol. L- ewwel, il- funzjoni tal- kliewi hija stmata bbażata fuq valur wieħed tal- linja bażi tal- krejatinina jew ċistitin C, mingħajr informazzjoni dwar il- progressjoni tal- marda tal- kliewi maż- żmien. It-tieni, il-Bijobank tar-Renju Unit ma jkollux dejta dwar is-sintomi tal-kanċer, it-twaqqif fid-dijanjosi, jew il-modalitajiet tat-trattament, għalhekk ma nistgħux nivvalutaw l-impatt tal-markaturi CKD fuq it-trattamenti u r-riżultati. It-tielet, il-kawża tal-mewt ġiet aċċertata mir-rabta mar-rekords tar-reġistru tal-mewt, aktar milli bħala punti ta' tmiem aġġudikati: huwa possibbli li setgħet seħħet klassifikazzjoni ħażina tal-kawża tal-mewt li wasslet għal stima żejda jew sottovalutazzjoni tar-riskju assoċjat mal-eGFR jew mal-albuminurja. Ir-raba ', aħna ma aġġustajniex għal inflwenzi ormonali fin-nisa, madankollu, CKD huwa assoċjat ma' tfixkil fis-sinjalar ormonali u l-fertilità [40] u l-miżuri tal-eGFR setgħu qabdu wħud minn dawn l-inflwenzi. Barra minn hekk, il-profili tal-ormoni mhux se jitkejlu regolarment fil-kura primarja. Il-ħames, hemm inqas parteċipanti bl-eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Hemm riskju żejjed ta 'inċidenza ta' kanċer u mewt tal-kanċer fil-CKD li jinstab aktar kmieni u aktar faċilment mill-eGFRcys milli mill-miżuri attwali. Ir-riskju akbar assoċjat mal-eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Fondi

Uffiċjal Kap tax-Xjenzat; ANID Becas Ċili; Kunsill tar-Riċerka Medika; Assoċjazzjoni Medika Brittanika; British Heart Foundation.

Referenzi
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Mard kroniku tal-kliewi u r-riskju tal-kanċer: meta-analiżi ta' dejta tal-pazjent individwali ta' 32,057 parteċipant minn sitt studji prospettivi. Kanċer tal-BMC 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Rata ta ' filtrazzjoni glomerulari b' miżuri differenti, albuminurja u tbassir ta ' mard kardjovaskulari, mortalità u mard tal- kliewi fl- aħħar stadju. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Awtur korrezzjoni fi: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Assoċjazzjoni bejn il-funzjoni tal-kliewi u r-riskju tal-kanċer: riżultati mill-istudju lonġitudinali tas-saħħa u l-irtirar taċ-Ċina (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminurja, funzjoni tal- kliewi, u riskju ta ' kanċer fil- komunità. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Assoċjazzjoni ta ' miżuri ta ' mard tal- kliewi ma ' mortalità speċifika għall- kawża: l- istudju tal- qalb Koreana. PLos ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Riskju tal-kanċer assoċjat ma 'mard kroniku u markaturi tal-mard: studju prospettiv ta' koorti. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD u r-riskju ta' kanċer tal-inċidenti. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalità speċifika għall-kanċer f'mard kroniku tal-kliewi: segwitu lonġitudinali ta' koorti kbir. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Assoċjazzjoni bejn mard kroniku tal- kliewi u mortalità fil- kanċer ta ' l- istadju IV. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Riskju ta ' kanċer f' mard kroniku tal- kliewi ta ' qabel id- dijalisi: studju bbażat fuq il- popolazzjoni mal- pajjiż kollu bi grupp ta ' kontroll imqabbel. Res tal-Kliewi Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Assoċjazzjoni ta ' kanċer b' indeboliment moderat tal- funzjoni renali fil- linja bażi f' koorti kbir, rappreżentattiv ibbażat fuq il- popolazzjoni segwit sa 30 sena. Int J Kanċer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Rata stmata ta ' filtrazzjoni glomerulari u r- riskju ta ' kanċer. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Assoċjazzjoni ta ' albuminurja u mortalità mill- kanċer. Kanċer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Assoċjazzjoni ta ' albuminurja u inċidenza tal- kanċer. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Stima tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari mill-krejatinina fis-serum u ċ-ċistitin C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et al. Cystatin C kontra l-kreatinina fid-determinazzjoni tar-riskju ta' € ing ibbażat fuq il-funzjoni tal-kliewi. N engl J med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: status attwali u xi jfisser għall-epidemjoloġija. Politika tas-Saħħa Technol 2012;1:123–6.
[18] Biobank tar-Renju Unit. Biobank tar-Renju Unit: Protokoll għal riżorsa epidemjoloġika prospettiva fuq skala kbira tar-Renju Unit Biobank Coordinating Centre Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. Il-protokoll tal-immaniġġjar u l-ħażna tal-kampjuni tal-Bijobank tar-Renju Unit għall-ġbir, l-ipproċessar u l-arkivjar tad-demm u l-awrina tal-bniedem. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] Biobank tar-Renju Unit. Vetrina tal-Biobank tar-Renju Unit. ġbir, ipproċessar u trasport ta' kampjuni tad-demm. (2011).
[21] Biobank tar-Renju Unit. Vetrina tal-Biobank tar-Renju Unit. manwal bijospecimens: ġabra ta ' kampjuni bijoloġiċi, ipproċessar u ħażna. (2011).
[22] Biobank tar-Renju Unit. Vetrina tal-Biobank tar-Renju Unit. dokument ta' akkumpanjament li jakkumpanja d-dejta tal-bijomarkatur tas-serum. Verżjoni 1.0. (2011).
[23] Mard tal-Kliewi: Titjib tal-Grupp ta' Ħidma dwar it-Trapjanti tar-Riżultati Globali (KDIGO). Kapitolu 1: definizzjoni u klassifikazzjoni ta' CKD. Int tal-Kliewi Suppl 2013;3: 19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Saħħa u ċaħda: inugwaljanza u t-Tramuntana. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Perjodi ta' avvanz tar-riskju u tar-rata bħala miżuri ta' impatt ta' esponiment fuq l-okkorrenza ta' mard kroniku. Epidemjoloġija 1993;4:229–36.
[26] R Core Team. R: lingwa u ambjent għall-informatika statistika R Found. Stat. Computing 2020 Vienna,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Assoċjazzjonijiet ta ' status ta ' vitamina K b' mortalità u avvenimenti kardjovaskulari f' pazjenti b' dijalisi peritoneali. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et al. Mortalità tal-kanċer f'riċevituri tat-trapjanti tal-kliewi: studju ta 'koorti bbażat fuq il-popolazzjoni Awstraljana u ta' New Zealand, 19802013. l-Int J Kanċer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Assoċjazzjoni ta 'CKD u riskju tal-kanċer fl-anzjani. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Mard kroniku tal-kliewi wara korriment akut fil-kliewi: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Kliewi Int 2012;81:442–8. JJ Lees et al. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] AJ għaqqad, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Korriment akut fil- kliewi jippromwovi l- iżvilupp ta ' adenoma taċ- ċelluli renali papillari u karċinoma minn ċelluli proġenituri renali. Sci Transl Med 2020;
[32] Coussens L, Werb Z. Infjammazzjoni u kanċer. Natura 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Assoċjazzjoni ta' proteina C-reattiva u mikroalbuminurja (mill-istħarriġ nazzjonali ta' l-eżami tas-saħħa u n-nutrizzjoni, 1999 sa 2004). Jien J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Rata ta ' filtrazzjoni glomerulari b' miżuri differenti, albuminurja u tbassir ta ' mard kardjovaskulari, mortalità u mard tal- kliewi fl- aħħar stadju. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F € arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cystatin C mhuwiex relatat b'mod kawżali mal-mard tal-arterja koronarja. PLos ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. It-titjib tal-kura tal-kanċer għal pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Ir-rappreżentazzjoni sesswali fi provi kliniċi assoċjati mal-approvazzjonijiet tal-mediċina tal-kanċer tal-FDA tvarja bejn tumuri malinni solidi u ematoloġiċi. Onkoloġista 2020;25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Rappreżentazzjoni ta' pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi fi provi ta' terapija bil-kanċer. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Ir-rabta bejn il-mard tal-kliewi u l-kanċer: kumplikazzjonijiet u trattament. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Ormoni tas-sess f'nisa b'mard tal-kliewi. Trapjant tal-Arloġġ Nefrli 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Tqabbil ta 'assoċjazzjonijiet ta' fattur ta 'riskju fir-Renju Unit € Biobank ma' studji rappreżentattivi bbażati fuq il-popolazzjoni b'rati ta 'rispons konvenzjonali: studju prospettiv ta' koorti u meta-analiżi ta 'parteċipanti individwali. BMJ 2020;368:m131.