Miri Alternattivi Biex Tiġġieled il-Marda ta' Alzheimer: Iffoka Fuq Astroċiti Parti 4

Studji reċenti identifikaw it-transducer tas-sinjal Janus kinase 2-u attivatur tat-traskrizzjoni 3 (JAK2-STAT3) mogħdija bħala mogħdija ewlenija għall-induzzjoni u ż-żamma tar-reattività tal-astroċiti.

L-attivaturi tat-traskrizzjoni huma klassi ta 'proteini li jippromwovu l-espressjoni tal-ġeni, u għandhom rwol importanti fil-qasam tan-newroxjenza. Aktar u aktar studji wrew li l-attivaturi tat-traskrizzjoni għandhom ukoll rwol importanti fil-memorja tagħna.

L-ewwel, l-attivaturi tat-traskrizzjoni jistgħu jgħinu liċ-ċelloli tal-moħħ biex jistabbilixxu u jsaħħu konnessjonijiet sinaptiċi ġodda. Dawn il-konnessjonijiet sinaptiċi huma l-bażi tat-trażmissjoni tal-informazzjoni newrali u l-pedament tat-tagħlim u l-memorja tagħna. Għalhekk, ir-rwol tal-attivaturi tat-traskrizzjoni jista 'jgħinna nikkontrollaw aħjar għarfien u esperjenza ġodda.

It-tieni, l-attivaturi tat-traskrizzjoni jistgħu wkoll jgħinuna nżommu l-memorji tagħna. Studji wrew li billi nattivaw attivaturi tat-traskrizzjoni, nistgħu nagħmlu xi memorji aktar stabbli u aktar faċli biex niftakru. Dan huwa importanti ħafna għal informazzjoni li rridu niftakru fil-ħajja tagħna ta’ kuljum, bħal numri tat-telefon, rotot, eċċ.

Fl-aħħarnett, attivaturi tat-traskrizzjoni jistgħu wkoll jgħinu biex jipprevjenu u jtaffu xi disturbi fil-memorja, bħal mard bħall-marda ta 'Alzheimer. Dan il-mard spiss iwassal għal apoptosi taċ-ċelloli tal-moħħ u s-sinapsi, li jwassal għal telf ta 'memorja. Billi nattivaw attivaturi tat-traskrizzjoni, nistgħu ngħinu liċ-ċelloli tal-moħħ u s-sinapsi jżommu aħjar il-vitalità, u b'hekk nipprevjenu u ttaffi dawn id-disturbi tal-memorja.

Għalhekk, nistgħu naraw li l-attivaturi tat-traskrizzjoni u l-memorja huma inseparabbli. Nistgħu nżidu l-attività tagħhom permezz ta 'xi metodi, bħall-eżerċizzju u d-dieta, biex intejbu l-memorja tagħna. Ejja naffaċċjaw din il-problema b'mod pożittiv, u nemmen li se nagħmlu aktar progress f'dan ir-rigward. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola tista' ttejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola hija mediċina tradizzjonali Ċiniża b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effett ta 'Cistanche deserticola ġej mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'ħafna modi.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Bl-użu ta' tekniki ta' konsenja adenovirali, l-awturi jew irregolaw 'l isfel jew irregolaw il-mogħdija JAK2-STAT3 speċifikament fl-astroċiti tal-hippocampal. Huma sabu li l-mogħdija JAK2-STAT3 hija meħtieġa u suffiċjenti biex tiskatta reattività tal-astroċiti fl-ippokampus tal-ġrieden APP transġeniċi, li tikkontrolla wkoll l-espressjoni tal-ġeni ta' varjetà ta' ġeni, li ħafna minnhom jinvolvu l-proċess infjammatorju.

Ir-regolazzjoni 'l isfel ta' din il-mogħdija naqqset ukoll id-depożiti A u tejbet it-tagħlim spazjali tal-ġrieden iżda mhux l-irkuprar tal-memorja. Min-naħa l-oħra, ir-regolazzjoni 'l fuq tal-passaġġ JAK2-STAT3 irriżulta riżultati opposti u ta' ħsara [207].

L-astroċiti huma involuti kemm fil-produzzjoni kif ukoll fit-tneħħija ta' ROS, li jaqblu mal-istress ossidattiv misjub fl-AD, li t-tnaqqis tiegħu ġie ttestjat bħala effett terapewtiku potenzjali. Interessanti, il-kampijiet elettromanjetiċi (EMF) ta' frekwenza tar-radju tat-telefon ċellulari intwerew li jnaqqsu kemm il-produzzjoni ta' ROS indotta minn A u H2O2-f'astroċiti primarji tal-bniedem u tal-firien, kif ukoll il-ko-lokalizzazzjoni bejn iċ-ċitosoliċi (p47-phox). ) u subunitajiet tal-membrana (gp91-phox) ta 'NADPH oxidase, li jindikaw is-soppressjoni tal-attività tagħha [212].

Komposti oħra antiossidanti tal-antoċjanin ġew investigati reċentement [277]. Fosthom, pelargonidin, li jaġixxi bħala agonist tar-riċettur tal-estroġenu, ġie ttestjat fil-firien li rċevew injezzjoni intrahippocampal ta 'A (25-35).

It-trattament ta 'Pelargonidin irriżulta fit-titjib tal-prestazzjoni tat-test tal-labirint tal-ilma Morris. Instabu attivitajiet ogħla ta' catalase andacetylcholinesterase tal-hippocampal, akkumpanjati minn espressjoni tal-proteina GFAP aktar baxxa, iżda l-ebda bidla f'nitric oxide synthase inducibbli (iNOS), meta mqabbla ma 'annimali ta' kontroll [213].Riċentement, il-kompost monascin instab li jattiva l-espressjoni ta 'diversi ġeni antiossidattivi. bħal SOD-1, SOD-2, SOD-3, u HSP16.2 u tnaqqas it-tossiċità A fir-razza C. elegans [214], li tissuġġerixxi l-potenzjal antiossidant tagħha.

Barra minn hekk, resveratrol [278], tocotrienol [279], epicatechins [280], H-1,2-dithiole-3-thione [281], curcumin, andepigallocatechin-3-gallate [282] wrew proprjetajiet anti/ossidanti in vitro u in vivo diversi mudelli ta 'tossiċità medjata minn A u AD. Bħala regolaturi fundamentali tal-omeostasi tal-moħħ, l-astroċiti jirregolaw ukoll il-konċentrazzjoni intraċellulari ta' Ca2+ permezz ta' konduttanza intermedja attivata bil-kalċju kanal tal-potassju, KCa3.1.

Dan il-kanal huwa involut b'mod attiv fil-bidla fenotipika tal-astroċiti waqt l-astrogliożi osservata f'AD. Bl-użu ta 'ġrieden knockout KCa3.1, defiċits ta' memorja, telf newronali, attivazzjoni glial, fosforilazzjoni tau, u defiċits ta 'sinjalazzjoni ta' l-insulina ġew imtejba meta mqabbla ma 'annimali ta' kontroll, u għamlu dan il-kanal mira farmakoloġika interessanti f'AD [215].

Matul il-proċess newroinfjammatorju, ATP u ADPare rilaxxati madwar plakek, li jwasslu għall-attivazzjoni tal-purinoreceptors P2Y1 metabotropiċi (P2Y1Rs) espressi minn astroċiti, li jżid ir-rata ta 'avvenimenti spontanji tal-kalċju [283].

Infużjoni kronika intraċerebroventrikulari ta 'inibituri P2Y1R irriżulta f'restawr strutturali u funzjonali ta' astroċiti u l-preservazzjoni ta 'defiċits tal-memorja [216]. Peress li l-pazjenti AD juru livelli miżjuda ta' inastroċiti tar-riċettur A2A ta 'adenosine akkoppjat Gs, Orr et al. studja in vivo l-ablazzjoni tar-riċetturi astroċitiċi A2A li juri li ssaħħaħ il-memorja fit-tul [284].

It-ton tal-adenosine fuq l-A2Areceptors astroċitiċi ġie wkoll modulat permezz ta 'inibitur ġdid ta' nucleosidetransporter ekwilibrattiv (ENT) permeabbli għal BBB, J4, ittestjat fil-ġrieden APP/PS1.

B'mod partikolari, J4 inibixxi r-riċiklaġġ ta 'adenosine mill-ispazju extraċellulari magħmul minn ENTs, li jirriżulta fil-prevenzjoni tat-tnaqqis fil-memorja spazjali, karatteristika komuni f'pazjenti AD [217]. Barra minn hekk, istradefylline, antagonist selettiv tar-riċetturi A2A, tejjeb il-prestazzjoni fit-testijiet tal-imġieba fi ġrieden APP transġeniċi [218].

3.7. Modulazzjoni tal-Astroċiti Skont l-Istat Morfofunzjonali Tagħhom: Il-Każ ta' Palmitoylethanolamide

Fl-AD, bħal f'disturbi newrodeġenerattivi oħra, l-astroċiti jgħaddu minn bidliet morfoloġiċi, bijokimiċi, metaboliċi u traskrizzjonijiet, kif ukoll remodeling fiżjoloġiku.

Dawn ir-riarranġamenti kollha jistgħu jwasslu jew għal qligħ jew telf ta 'funzjoni waħda jew aktar [126]. Għalhekk, bidliet patoloġiċi fl-astroċiti m'għandhomx jirreferu biss għall-ipertrofija. Tabilħaqq, ukoll l-atrofija morfoloġika tista 'tikkontribwixxi għal fallimenti sinaptiċi bikrija u defiċits konjittivi [126,285]. Għal dawn ir-raġunijiet, molekuli kapaċi jimmodulaw il-morfoloġija u l-funzjonijiet tal-astroċiti skont l-istatus reattiv jew atrofiku tagħhom jistgħu jkunu terapewtiċi potenzjalment siewja.

Sa fejn nafu tagħna, l-unika molekula li s'issa wriet xi indikazzjonijiet biex teżerċita effetti bħal dawn hija palmitoylethanolamide (PEA). PEA hija amide naturali ta' etanolamid u aċidu palmitiku, l-ewwelnett iżolat minn leċitina tas-sojja, isfar tal-bajd u ikla tal-karawett. Jaġixxi bħala messaġġier tal-lipidi li jimita diversi azzjonijiet immexxija mill-endokannabinojdi, minkejja li ma jorbotx mar-riċetturi tal-kannabinojdi [286].

Aħna u gruppi oħra wrejna li l-PEA jeżerċita proprjetajiet anti-infjammatorji u newroprotettivi f'diversi mudelli prekliniċi ta 'tossiċità u AD indotta minn A [287]. PEA in vitro attenwa l-espressjoni tal-astroċiti A indotta ta 'GFAP u S100Band ir-rilaxx ta' molekuli pro-infjammatorji [273,288]. F'mudell kirurġiku ta 'A newrotossiċità, it-trattament PEA naqqas l-ipertrofija tal-astroċiti u l-markaturi tal-infjammazzjoni, inklużi iNOS, cyclooxygenase (COX)-2, IL-1, u TNF- [289].

PEA wriet ukoll il-kapaċità li tipproteġi l-vijabilità u t-telf newronali mnaqqsa indotta minn A in vitro, ex vivo, u in vivo [208,209,286,289,290]. Dawn ir-riżultati ġew ikkonfermati wkoll f'astroċiti primarji derivati ​​mill-kortiċi prefrontali tal-ġrieden 3xTg-AD, li fihom PEA ippromwoviet il-vijabbiltà newronali [210]. Dawn ir-rapporti kollha qablu biex juru li l-PEA eżerċita dawn l-effetti permezz tal-PPAR bl-użu ta 'antagonisti selettivi, ikkorroborati minn esperimenti f'mudelli fejn ir-riċettur kien ġenetikament imneħħi [291-293].

Madankollu, studji wrew li l-effetti PEA jistgħu jinvolvu wkoll ir-riċettur orfni akkoppjat mal-proteini G55 [294], u l-kanal tat-tip 1 tal-vanilloid potenzjali tar-riċettur temporanju [295].

Barra minn hekk, PEA jista 'jeżerċita attivazzjoni indiretta ta' riċetturi tal-kannabinojdi, permezz tal-hekk imsejjaħ entourageeffect [296], li jaħdem bħala sottostrat falz għall-amide hydrolase tal-aċidu xaħmi, enzima involuta fil-metaboliżmu tal-endocannabinoid anandamide (AEA) [297]. Tabilħaqq, minħabba t-tnaqqis tal-kataboliżmu tagħha, il-livelli tal-AEA jogħlew. Għalhekk, min-naħa tagħha, l-AEA tista 'torbot ma' riċetturi tal-kannabinojdi.

Karatteristika partikolari oħra tal-PEA hija l-kapaċità tagħha li taġixxi bħala antagonist tal-ħsara lokali autacoid, u b'hekk inaqqas iċ-ċelluli mast li issa huma kkunsidrati bħala effetors kritiċi matul il-progressjoni tal-AD [298].

B'dan il-mod, il-PEA tikkontribwixxi biex tipproteġi n-newroni mill-eċċitotossiċità [297]. Interessanti, il-modulazzjoni tat-taħdit inkroċjat bejn iċ-ċelluli mast u ċ-ċelluli gliali qed toħroġ bħala approċċ siewi għat-trattament ta 'bosta patoloġiji newroinflammatorybrain, inkluż AD [299]. Xi artikli jippreżentaw reviżjoni estensiva tal-funzjonijiet PEAbijoloġiċi fis-CNS [296,297,300].

Ġew sintetizzati formulazzjonijiet differenti ta 'PEA biex itejbu l-bijodisponibilità u l-effikaċja tiegħu, inklużi l-forom ultramikronizzati (um-PEA) u PEA-oxazoline kif ukoll il-kombinazzjoni ta' PEA ma 'luteolin (Lut), kompost antiossidant, ultramikronizzat flimkien (ko-ultra PEA/ Lut). It-trattament minn qabel b'um-PEA ta 'flieli tal-hippocampal tal-firien sfidadacutely b'A 42 naqqas b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' iNOS u GFAP [301].

Irrestawra wkoll il-vijabbiltà taċ-ċelluli tal-glijoma u n-newroblastoma indebolita minn trattament ta' lipopolysaccharide u interferon-gamma, u naqqas l-espressjoni tal-proteini kemm ta' iNOS kif ukoll ta' COX-2 [211]. Um-PEA wriet il-bijodisponibilità orali u l-amministrazzjoni kronika tagħha naqqsu l-markaturi newroinfjammatorji u wrew effetti newroprotettivi fil-ġrieden 3xTg-AD [210,219,302,303].

Meta tqabbel l-ippocampi ta' 6-xhur ma' ġrieden ta' 12-xahar 3xTg-AD, l-annimali iżgħar ma wrewx ipertrofija tal-astroċiti (imkejla bħala żieda fl-immunoreattività tal-GFAP) iżda wrew proċess newroinfjammatorju intens kontinwu bi livelli għoljin ta' iNOS, TNF-, chemokines, u interleukins, filwaqt li ġrieden anzjani wrew atrofija sinifikanti ta' astroċiti mingħajr elevazzjoni f'markaturi newroinfjammatorji.

Pretrattament kroniku taħt il-ġilda b'um-PEA għal 3 xhur impedixxa l-istabbiliment tal-proċess phlogistic fl-ippocampi ta' ġrieden 3xTg-AD ta' 6-xahar, meta mqabbla ma' dawk ittrattati bil-vettura. u naqqset il-formazzjoni A u l-fosforilazzjoni tal-proteina tau fl-ippokampus [219].

L-ipertrofija tal-astroċiti ġiet skoperta fil-kortiċi ta' ġrieden ta' 6-xhur ittrattati bil-vettura, u t-trattament kroniku um-PEA naqqas kemm l-espressjoni tal-mRNA tal-GFAP kif ukoll tal-proteina [210]. Interessanti, ġrieden 3xTgAD li rċevew amministrazzjoni taħt il-ġilda um-PEA għal 3 xhur, qabel ma ġew ittestjati fl-età ta '12-il xahar, urew immunoreattività GFAP tal-astroċiti restawrati għal-livell ta' kontrolli mhux Tg, u tejbu wkoll ir-riżultat tagħhom fil-valutazzjoni tal-imġieba tal-memorja għal żmien qasir [219] .

Kollettivament dawn ir-rapporti juru li um-PEA aġixxa biex jipprevjeni jew ipertrofija tal-astroċiti jew atrofija. Dan jindika li l-PEA ġab ruħu bħala modulatur tal-morfoloġija tal-astroċiti u l-istat tar-reattività taċ-ċelluli. Dan billi l-vista kurrenti tara r-reattività tal-astroċiti bħala proċess li jevolvi u riversibbli ikkawżat minn estrinsictriggers [126,304].

Formulazzjoni oħra li tgħaqqad l-effetti tal-PEA imsemmija qabel ma 'l-azzjonijiet antiossidanti ta' Lut ġiet ittestjata f'mudelli AD prekliniċi. Ko-ultra PEA/Lut wera effetti anti-infjammatorji u antiapoptotiċi fi slices tal-hippocampal tal-firien A 42-sfidati u ċelluli newroblastoma [301].

In vivo, amministrazzjoni ko-ultra PEA/Lut għal ġimgħatejn fil-firien li rċevew infużjoni waħda intrahippocampal ta 'A 42 ipprevjeni l-ipertrofija A -inducedastrocyte, kif ukoll ir-regolazzjoni 'l fuq fl-espressjoni tal-ġene ta' ċitokini pro-infjammatorji u enzimi misjuba fil-firien ittrattati b' vettura. Barra minn hekk, ko-ultra PEA/Lut ipprevjeni t-tnaqqis medjat minn A fl-espressjoni tal-ġeni kemm ta 'newrotrofini derivati ​​mill-glial kif ukoll derivati ​​mill-moħħ [35].

Minkejja li għandhom dawn il-karatteristiċi promettenti, l-ebda studji għadhom ma spjegaw il-mekkaniżmi sinerġiċi tal-azzjonijiet tal-assoċjazzjoni tal-PEA ma 'Lut. Indipendentement, peress li l-amministrazzjoni ko-ultra PEA/Lut bdiet fl-istess jum tal-fużjoni kirurġika, biex timmudella l-ewwel fażi ta' A 42. akkumulazzjoni bħal fl-istadju prodromali tal-AD, l-istudju rrappurtat hawn fuq imita intervent terapewtiku potenzjali fl-aktar stadju bikri tal-marda. Ir-riżultati jappoġġjaw it-teżi li l-immirar tal-astroċiti fil-bidu tal-patoloġija jista 'jkollu impatt pożittiv.

Studji oħra reċenti ħafna japprovaw din il-fehma. Rapporti mill-grupp ta' Dr. Escartin modulaw l-attivazzjoni ta' astroċiti fi ġrieden 9-xhur 3xTg-AD ta' xahar. Ir-regolazzjoni 'l isfel tal-mogħdija JAK2-STAT3 irrestawra kompletament il-ġrieden alterazzjonijiet sinaptiċi bikrija u ta' potenzjalment fit-tul [207], tejbet il-memorja għal żmien qasir, u naqqset l-imġieba ta 'ansjetà [176], u b'hekk tappoġġja l-ipoteżi li l-astroċiti fil-mira fl-istadji bikrija ħafna. ta’ AD jista’ jkun ta’ benefiċċju.

Il-valur translazzjonali potenzjali tal-PEA ultramikronizzat jew ko-mikronizzat bħala strateġija terapewtika preventiva fl-AD huwa kkorroborat mis-sikurezza u t-tollerabilità tiegħu, peress li huwa diġà fis-suq uman u veterinarju bħala ikel għal skopijiet mediċi speċjali u għalf kumplimentari, rispettivament.

Saru xi studji umani ta' każijiet singoli jew ta' ftit każijiet li wrew riżultati favorevoli fit-titjib tal-MCI u d-dimenzja frontotemporal [305,306], fl-irkuprar minn puplesija [307], u fil-ġestjoni tal-uġigħ newropatiku assoċjat man-newroinfjammazzjoni [308].

4. Konklużjonijiet

Minkejja r-riċerka bażika u medika spasmodika u l-eżistenza ta 'terapiji approvati, hemm ħtieġa klinika mhux sodisfatta enormi għal terapiji effettivi għall-AD, speċjalment trattamenti li huma maħsuba biex jindirizzaw il-bażi bijoloġika tal-patoloġija biex jimmodifikaw b'mod favorevoli l-kors fit-tul tagħha. Mediċini approvati bħalissa ma jimmirawx għall-patoloġija sottostanti ta 'AD peress li jipprovdu biss effetti ta' benefiċċju modesti għal sottogrupp żgħir ta 'pazjenti.

Barra minn hekk, l-ebda trattament ma huwa disponibbli biex jikkontrobattu l-AD fl-istadju l-aktar bikri tiegħu, li jista 'jirrappreżenta l-aħjar punt ta' żmien biex tibda t-terapija. Tabilħaqq, A depożizzjoni fi amylplaques, segwita minn markaturi ta 'newrodeġenerazzjoni, patoloġija tau, u tnaqqis tal-volum tal-moħħ, tibda għexieren ta' snin qabel il-bidu ta 'sinjali kliniċi osservabbli.

Disfunzjoni tal-astroċiti ġew marbuta mal-alterazzjonijiet molekulari osservati fl-AD, u b'hekk jirrappreżentaw mira promettenti għall-ġestjoni tal-mard. Madankollu, bidliet morfofunzjonali li jseħħu fl-astroċiti jvarjaw skont l-istadju tal-patoloġija. Għalhekk, molekuli li kapaċi jikkoreġu disfunzjonijiet tal-astroċiti jistgħu jirrappreżentaw strateġija farmakoloġika promettenti.

Ir-reviżjoni tas-sejbiet tal-letteratura, l-uniku kompost s'issa li jidher li jeżerċita dan l-effett huwa l-PEA.

L-istudju preċedenti tagħna tabilħaqq wera l-abbiltà tal-PEA li jinnormalizza l-alterazzjonijiet tal-astroċiti osservati f'mudell sperimentali ta 'AD, il-ġrieden 3xTg-AD, mogħnija b'validitajiet tal-wiċċ, tal-kostruzzjoni u tat-tbassir, u jġibhom lura għal kundizzjoni omeostatika. Dik u possibbiltajiet oħra ta' approċċi terapewtiċi ġodda jirrappreżentaw tramuntana importanti għall-iżvilupp ta' terapiji għal marda li għadha inkurabbli, bħall-AD.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, CS; riżorsi, CS u LS; kitba-preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, RF, MV, u CS; preparazzjoni ta' figuri u tabelli, GM, RF, u MV; kitba-reviżjoni u editjar, MV, LS, u CS L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Kunflitti ta' Interess: Marta Valenza tiżvela kuntratt preċedenti għal żmien ta' xogħol (2019–2020) ma' Epitech Group SpA, li kien diġà magħluq fiż-żmien tat-tħejjija tal-artikolu ta' reviżjoni preżenti. L-awturi l-oħra ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. FDA. Laqgħa tal-Kumitat Konsultattiv dwar id-Drogi tas-Sistema Nervuża Periferali u Ċentrali (PCNS). 2020. Disponibbli onlajn:https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (aċċessat fis-6 Novembru 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. L-antikorp aducanumab inaqqas il-plakki Abeta fil-marda ta' Alzheimer. Natura 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amyloid: Il-mhux magħrufa. Tixjiħ Res. Rev 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020 fatti u ċifri tal-marda ta' Alzheimer. Dement ta' Alzheimer. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Marda ta' Alzheimer ta' bidu tard vs nonmendelian ta' bidu bikri: Distinzjoni mingħajr differenza? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Ir-reżistenza għall-insulina hija assoċjata mal-patoloġija tal-marda ta 'Alzheimer: L-istudju Hisayama. Newroloġija 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Għarfien indebolit ta 'defiċits fil-marda ta' Alzheimer. Alzheimer Dis. Assoc. Disturb. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Interventi ta 'stil ta' ħajja biex jipprevjenu indeboliment konjittiv, dimenzja, u marda ta 'Alzheimer. Nat. Dun Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Kanun, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Indeboliment ta' espressjoni tal-fattur tat-tkabbir u mekkaniżmi ta' sinjalar li jixbhu l-insulina u l-insulina fil-marda ta' Alzheimer–din id-dijabete tat-tip 3 hija? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Krejn, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Inġenji, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al.Livelli ta' glucose u riskju ta' dimenzja. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com