Trażmissjoni mibdula ta' norepinephrine wara li t-Tagħlim Spazjali tfixkel il-konsolidazzjoni tal-memorja medjata mill-irqad fil-firien

L-użu terapewtiku ta 'drogi noradrenerġiċi jagħmel l-evalwazzjoni ta' l-effetti tagħhom fuq il-konjizzjoni ta 'prijorità għolja. Norepinephrine (NE) huwa newromodulatur importanti għal varjetà ta 'proċessi konjittivi u jista' jikkontribwixxi b'mod importanti għall-konsolidazzjoni tal-memorja medjata mill-irqad. It-trażmissjoni NE tvarja mal-istat tal-imġieba u/jew tal-moħħ u tinfluwenza l-attività newrali assoċjata. Hawnhekk, ivvalutajna l-effetti ta 'trażmissjoni mibdula ta' NE wara li tgħallimna kompitu dipendenti mill-ippocampal fuq l-attività newrali u l-memorja spazjali fil-firien irġiel adulti.

Aktar u aktar studji juru li norepinephrine hija relatata mill-qrib mal-memorja. Norepinephrine huwa newrotrasmettitur li għandu rwoli importanti fil-ġisem, li wieħed minnhom qed jippromwovi l-formazzjoni u l-ħażna tal-memorja.

Il-funzjoni ewlenija tal-epinephrine hija li tistimula s-sistema nervuża u ttejjeb il-konċentrazzjoni u l-viġilanza. Dawn huma karatteristiċi relatati mill-qrib mal-memorja. Meta nkunu f'sitwazzjoni stressanti, il-livelli tal-adrenalina jogħlew, u jpoġġu l-moħħ fi stat ta 'twissija ħafna u jagħmilha aktar faċli biex tiftakar informazzjoni importanti.

Barra minn hekk, l-epinephrine jista 'jkollu effetti fit-tul fuq il-formazzjoni tal-memorja. Riċerka reċenti sabet li meta l-memorji jiġu attivati ​​ripetutament, il-livelli tal-epinephrine jogħlew, u dan jgħin biex itejjeb il-preservazzjoni u l-persistenza tal-memorja.

Minbarra l-effetti ta 'hawn fuq, l-epinephrine jista' wkoll jaffettwa l-formazzjoni u l-ħażna ta 'memorji billi jaffettwa l-interazzjoni bejn in-newroni fil-moħħ. Dan l-effett jista 'jippromwovi l-formazzjoni u l-preservazzjoni ta' memorji billi jirregola l-konnettività ta 'netwerks newrali.

Fil-qosor, l-epinephrine għandha relazzjoni importanti mal-memorja. Għandna nżommu attitudni pożittiva u niffukaw fuq l-eżerċizzju tal-ġisem u l-moħħ tagħna biex inżidu l-livelli ta 'adrenalina, u b'hekk intejbu l-memorja u l-abbiltajiet konjittivi tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja tal-laħam ikkapuljat ġejja mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu, il-polisakkaridi, il-flavonoids, eċċ. Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ b'diversi modi.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Amministrajna clonidine (0.05 mg/kg, ip; n= 12 firien) jewpropranolol (10 mg/kg, ip; n= 11) wara kull waħda mis-seba’ sessjonijiet ta’ tagħlim ta’ kuljum fuq 8-labirint radjali tad-driegħ. Meta mqabbel mal-grupp tal-melħ (n= 9), il-firien ittrattati bid-droga wrew rati ta' tagħlim aktar baxxi. Biex nevalwaw l-effetti tad-drogi fuq l-attività kortikali u tal-ippokamp, ​​irreġistrajna EEG prefrontali u potenzjali tal-kamp lokali mis-subfield CA1 tal-ippokampus dorsali għal 2 sigħat wara kull sessjoni ta 'tagħlim jew amministrazzjoni tad-droga. Iż-żewġ mediċini naqqsu b'mod sinifikanti n-numru ta 'ripples ta' l-ippocampal għal mill-inqas sagħtejn. Punteġġ ta 'rqad ibbażat fuq l-EEG wera li clonidine għamel il-bidu ta' l-irqad aktar mgħaġġel filwaqt li jtawwal il-kwiet.

Propranolol żied il-qawmien attiv għad-detriment ta 'l-irqad mhux mgħaġġel ta' moviment ta 'l-għajnejn (NREM). Clonidine naqqas l-okkorrenza ta 'oxxillazzjonijiet bil-mod (SO) u magħżel tal-irqad waqt l-irqad NREM u bidlet l-akkoppjar temporali bejn il-magħżel SO u l-irqad. Għalhekk, l-alterazzjoni farmakoloġika tat-trażmissjoni NE pproduċiet stat tal-moħħ subottimali għall-konsolidazzjoni tal-memorja. Ir-riżultati jissuġġerixxu li l-NE ta 'wara t-tagħlim jikkontribwixxi għall-effiċjenza tal-komunikazzjoni hippocampal-cortical li hija sottostanti l-konsolidazzjoni tal-memorja.

L-użu kliniku ta 'drogi noradrenerġiċi jevalwa l-effetti tagħhom fuq funzjonijiet konjittivi ta' importanza għolja1,2.Clonidine u propranolol huma fost l-aktar mediċini preskritti b'mod komuni. Clonidine jintuża bħala kontra l-pressjoni għolja u analġetiku iżda huwa wkoll preskritt għall-medikazzjoni ta 'disturbi fl-irqad, u minn dan l-aħħar it-trattament ta' disturb ta 'defiċit ta' attenzjoni iperattività (ADHD) u l-marda ta 'Parkinson1,3,4. Propranolol jintuża għat-trattament ta 'diversi kundizzjonijiet kardjovaskulari u ansjetà5.

Minkejja l-benefiċċji ovvji għas-saħħa, l-alterazzjoni farmakoloġika tal-livelli ta’ norepinephrine (NE) tista’, bħala effett sekondarju, tfixkel il-kapaċitajiet konjittivi tal-pazjenti. 7.Studji preċedenti enfasizzaw l-importanza tal-NE wkoll waqt stati mitluf minn sensih (jew 'multa') bħall-irqad8–10 meta jseħħu l-modifiki molekulari, sinaptiċi u taċ-ċirkwit ikkawżati mit-tagħlim11. Matul l-irqad ta 'wara t-tagħlim, inizjalment, traċċi tal-memorja labili jistabbilizzaw permezz ta' riattivazzjoni ta 'rappreżentazzjonijiet newrali li jikkodifikaw il-memorja fl-ippokampus (HPC) u sussegwentement huma integrati fin-neokortex għal ħażna fit-tul12.

Ġie muri li l-alternanza farmakoloġika tal-livell NE wara t-tagħlim affettwat il-konsolidazzjoni tal-memorja fl-annimali13–18 u l-bnedmin9,10,19,20. Barra minn hekk, l-istudji tal-farmakoloġija tal-imġieba huma konsistenti ma 'rwol ta' faċilitazzjoni tal-NE għall-plastiċità sinaptika21-25. Minkejja evidenza estensiva pprovduta mill-psikofarmakoloġija dwar ir-rwol tal-kodifikazzjoni u l-konsolidazzjoni tal-memorja NEfor, id-dinamika ta 'wara t-tagħlim tat-trażmissjoni NE ma ġietx ikkaratterizzata b'mod sistematiku. Studji reċenti billi jimmonitorjaw ir-rilaxx ta' NE f'riżoluzzjoni temporali għolja fi ġrieden li jġibu ruħhom b'mod spontanju komplew irfinaw ix-xogħol preċedenti u pproponew rwol ta' rilaxx ta' NE għall-kontinwità ta' irqad mhux rapideye movement (NREM) u konsolidazzjoni tal-memorja medjata mill-irqad NREM26,27

L-oxxillazzjonijiet bil-mod neokortikali (~1 Hz) (SO), il-magħżel tal-irqad talamokortikali (10-16 Hz), u l-ippocampalripples (~150 Hz) huma l-karatteristiċi tal-irqad NREM u ġew identifikati bħala l-oxxillazzjonijiet ewlenin li jippermettu l-livell tas-sistemi li jiddependu mill-irqad. konsolidazzjoni tal-memorja28. L-impatt ta 'NE f'attività kkoordinata temporalment fi ħdan netwerk kortiko-hippocampal li jappoġġja l-memorja għadu mhux mifhum biżżejjed11. Microdialysismeasurement tar-rilaxx prefrontal NE fil-far skopra żieda temporanja ~ 2 sigħat wara diskriminazzjoni riħa filwaqt li jimblokka l-prefrontal -adrenoreceptors wara t-tagħlim ikkawża defcit29 memorja. Fl-HPC dorsali, l-attivazzjoni ta '-adrenoreceptors hija meħtieġa għall-konsolidazzjoni effiċjenti tal-memorja emozzjonali u spazjali30,31. Iż-żewġ riċetturi, 1- u -adrenerġiċi huma involuti fil-ġenerazzjoni ta 'magħżel ta' l-irqad u ripples ta 'l-ippocampal26,32,33.Preċedentement, iddokumentajna attività elevata tan-newroni noradrenerġiċi Locus Coeruleus (LC) waqt l-irqad NREM wara t-tagħlim34 u kkoordinat tagħhom34. sparar b'SO35. Fl-istudju reċenti tagħna, urejna li fil-firien anestetizzati l-attivazzjoni fażika LC modulat id-dinamika tal-popolazzjoni kortikali fuq l-iskala temporali ta 'ċiklu singleSO. Fl-aħħarnett, l-alterazzjoni ta 'mudelli naturalistiċi ta' attività LC waqt l-irqad NREM wasslet għal defcit37,38 tal-memorja.

Fl-istudju preżenti, għaqqadna defiċjenza ta 'tagħlim spazjali ma' attività newrali mibdula fin-netwerk li jappoġġa l-memorja. Biex nibdlu t-trażmissjoni NE, użajna clonidine u propranolol, żewġ mediċini klinikament rilevanti. Clonidine irażżan l-isparar tan-newroni LC-NE permezz tal-attivazzjoni ta' 2-adrenoreceptors u jnaqqas ir-rilaxx ta' NE mit-terminali LC39. Propranolol jimblokka t-trażmissjoni NE billi jeħel ma' -adrenoreceptors u wara kura ripetuta f'doża moderata (< 40 mg/kg) inhibits the LC activity40,41. We report that the alteration of NE transmission during the post-acquisition period impaired spatial learning. The reduction of SO, sleep spindles, and hippocampal ripples together with the appearance of high voltage spike-and-wave patterns (HVS) was indicative of a pharmacologically induced switch to a brain state that was likely suboptimal for memory consolidation. Our results further support the view that NE transmission during NREM sleep importantly contributes to information processing within the thalamocortical and hippocampal-cortical networks, which are thought to mediate systems-level memory consolidation.

Riżultati

Ir-riżultati nkisbu mill-adulti (300—400 g) firien maskili Sprague-Dawley (n=38) maqsuma b'mod każwali fi tliet kundizzjonijiet tad-droga (clonidine, propranolol, u salina). Il-kundizzjonijiet għal kull far u l-inklużjoni/esklużjoni tad-dejta huma elenkati fit-Tabella Supplimentari S1.

Il-clonidine u l-propranolol wara t-tagħlim jikkawżaw defiċit tal-memorja spazjali.

Aħna mħarrġa total ta '32rats fuq kompitu ta' memorja spazjali matul seba 'sessjonijiet ta' kuljum (Fig. 1a; ara Metodi Supplimentari għad-dettalji). hippocampus (ara Metodi għad-dettalji). 6 firien addizzjonali kienu intatti (mhux impjantati) iżda segwew l-istess protokoll ta' taħriġ/droga. Importanti, ma kien hemm l-ebda differenza fir-rata ta 'tagħlim bejn il-firien impjantati u mhux impjantati (Figura Supplimentari S1). Immedjatament wara kull sessjoni ta' tagħlim il-firien irċevew clonidine (0.05 mg/kg, ip; n=12), propranolol (10 mg/kg, ip; n=11 ), jew salina (1 ml/kg, ip; n=9). Fl-ewwel sessjoni ta 'tagħlim (mingħajr droga), ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi minn kwalunkwe varjabbli ta' mġiba (Tabella Supplimentari S1). Fil-kors tat-tagħlim, il-firien kollha daħlu b'mod attiv f'armi tal-labirint differenti (Fig. 1b) u ġabru l-premjijiet kollha f'kull prova (Fig. 1c); dan il-mudell ta 'mġieba indikat l-ebda differenza bejn il-gruppi fl-attività lokomotriċi ġenerali jew motivazzjoni ta' l-ikel. Il-biċċa l-kbira tal-varjabbli fl-imġiba rriflettew id-dinamika tat-tagħlim. L-eżattezza tal-prestazzjoni tal-kompiti kienet qed tiżdied gradwalment (miżuri ripetuti ANOVA, F (3.7,106.6)=12.0, p<0.0001; Fig. 1d) with the between-group difference approaching a significance level (F (2,29)=3.33, p=0.05). The overall number of errors was significantly higher in the drug-treated rats (Fig. 1e). There was a significant effect of repetition (F (5,145)=11.0, p<0.001) and between-group difference by the number of errors (F(2,29)=7.34, p=0.003). The post-hoc comparisons confirmed a higher number of errors in the drug-treated groups (clonidine: p=0.031, propranolol: p=0.002; Bonferroni post-hoc comparisons vs. saline). Notably, propranolol-treated rats made the most errors during the first trial (Fig. 1f); the latter was indicative of a memory retrieval defect. To further explore the nature of spatial memory deficit, we split the errors into working memory (WM, re-entering the maze arm within a trial) and reference memory (RM, entering unbaited maze arm) errors. There was a significant between-group difference by both WM (F (2, 29)=8.0, p=0.002) and RM (F (2, 29)=5.0, p=0.014). The posthoc comparisons showed that drug-treated rats committed significantly more RM errors (Fig. 1g). Besides, the propranolol-treated rats also made more WM errors (Fig. 1g). Despite obvious spatial memory deficit at the early stages of learning, all rats reached a similar performance level by the end of the learning period (Fig. 1d,e). The trial time was decreasing (F (3.5, 102.4)=16.1, p<0.0001), yet equally in all groups (time: F (2,29)=0.43, p=656). Finally, we used the K-means cluster analysis to split rats according to their learning speed (see Methods for details). Indeed, individual rats learned the task at different rates (Fig. 1h). Remarkably, the proportion of 'slow' learners was much higher among the drug-treated rats (Fig. 1i).

Clonidine u propranolol jrażżnu l-ippocampal ripples.

Aħna vvalutajna l-effetti tal-clonidine andpropranolol fuq ir-ripples tal-hippocampal bħala l-elementi ewlenin tal-konsolidazzjoni tal-memorja12. Analiżi retrospettiva wriet li f'14 minn 26 firien, li inizjalment ġew impjantati u mħarrġa fil-labirint, ir-ripledetection ma kinitx affidabbli minħabba diversi fallimenti tekniċi. Għalhekk, biex jiżdied id-daqs tal-kampjun, l-EEG u l-LFPs tal-hippocampal ġew irreġistrati minn 6 firien addizzjonali, li ġew ittrattati b'mediċini, iżda mhux ittestjati fuq themaze (Figura Supplimentari S1). Għalhekk, l-effetti tad-drogi fuq l-ippocampal ripples ġew ittestjati f'24 firien (clonidine, n=8; propranolol, n=9, u salina, n=7; Tabella Supplimentari S1). Iż-żewġ mediċini naqqsu b'mod sinifikanti r-rata ta' tmewwiġ għal mill-inqas sagħtejn wara l-injezzjoni (F(2, 23) =13.27, p=0.0002; Fig. 2a–d). Il-klassifikazzjoni tal-imġieba tal-firien f'wakefulness attiv (AW), wakefulness kwiet (QW) u rqad NREM (ara Metodi għad-dettalji) żvelat li l-aktar effett evidenti taż-żewġ mediċini seħħew waqt l-irqad NREM meta mqabbla ma 'episodji AW u QW (Tabella 1). Jiġifieri, meta mqabbel mal-grupp tal-melħ (n=7), il-grad ta' soppressjoni ta' tmewwiġ matul ir-rqad NREM varja minn 40.1% għal 91.3% wara clonidine (n=8) u minn 2.3% għal 86 .6% wara injezzjoni ta' propranolol (n=9). Minbarra tnaqqis impressjonanti fir-rata ta' tmewwiġ, ma ġew żvelati l-ebda effetti tad-droga fuq il-proprjetajiet intrinsiċi tar-ripple (amplitudni: F(2, 23)=1. 12, p=0.34; qawwa: F(2, 23)=3.3, p{=0.056; frekwenza intra-ripple: (F(2, 23){{ 45}}.40,p=0.11), ħlief għal tul ta' żmien itwal ta' tmewwiġ wara klonidina (F(2, 23)=11.47, p=0.0004; Fig. 2d–f).

Effetti ta 'clonidine u propranolol fuq l-istat tal-imġieba u oxxillazzjonijiet EEG assoċjati mal-irqad. Wara l-esklużjoni ta' data EEG invalida (n{{0}} firien), l-analiżi bbażati fuq EEG saru bl-użu ta' total ta' 21 sett ta' data (clonidine, n{=6; propranolol, n{{4} }, u salina, n=6; Tabella Supplimentari S1). Minbarra l-effetti fuq l-attività tal-popolazzjoni ta 'l-ippocampal, iż-żewġ mediċini affettwaw il-mudell ta' mġiba spontanja. Kien hemm differenza bejn il-gruppi fil-ħin totali mqatta' f'kull stat ta' mġiba (AW: F(2, 20)=4.09, p=0.034; QW:F(2, 20){{ 16}}.84, p=0.021;NREM: F(2, 20)=4.66, p=0.023). Speċifikament, matul il-perjodu ta 'osservazzjoni ta' wara l-injezzjoni ta '2 h, clonidine tawwal QW filwaqt li propranolol tawwal AW u qassar l-irqad NREM (Figura Supplimentari S2). L-ebda droga ma affettwa t-tul medju tal-epoka fi kwalunkwe stat tal-imġieba (F(2, 20) ⩽ 2.57,p ⩾ 0.10 għal kulħadd). Effett sedattiv ħafif ta 'clonidine kien rifless minn bidu ta' rqad aktar mgħaġġel (Figura Supplimentari S2).

Barra minn hekk, l-EEG prefrontal kien affettwat b'mod speċifiku għall-mediċina (Fig. 3a-c). Speċifikament, clonidine żied il-qawwa sigma (10-16 Hz) waqt AW u QW filwaqt li tnaqqasha waqt l-irqad NREM (Fig. 3d-f). Barra minn hekk, waqt l-irqad NREM fil-firien ittrattati bid-droga, id-delta (< 2 Hz) power was decreased and the power within the 5–7 Hz frequency range was increased due to the appearance of HVS (Fig. 3f). Te observed changes in the EEG power spectrum reflected drug-induced modulation of the oscillatory events like SO and sleep spindles (Figs. 3a–c and 4). In clonidine-treated rats, the SO was less frequent (Table 1) and of smaller amplitude (Supplementary Figure S3). There was no effect on the SO (half-wave) duration (F(2, 20)=2.55, p=0.11). The effect of clonidine on SO was almost immediate and lasted at least for 2 h (Fig. 4d). In clonidine-treated rats, the spindles were more frequent during AW and QW, while their occurrence was decreased during NREM sleep (Table 1). Notably, the effect of clonidine was delayed (Fig. 4h). Te spindle power was significantly decreased by clonidine (Supplementary Figure S3). No change was detected in the spindle length (F(2, 20)=0.08, p=0.92) or the intra-spindle frequency (F(2, 20)=1.09, p=0.36). Te clonidine-induced effects persisted across repeated drug treatments (Supplementary Figure S3). The SO and sleep spindles were unaffected by propranolol (Fig. 4d,h, and Supplementary Figure S3).

Sussegwentement ivvalujna l-effett tad-droga fuq l-akkoppjar temporali bejn SO u żarżuri ta 'rqad, fenomenu stabbilit sew li ġie ssuġġerit bħala mekkaniżmu tal-koordinazzjoni tan-netwerk sottostanti fineconsolidation42-44. Għal dan il-għan, għażilna episodji ta 'rqad NREM u magħżel estratti li jseħħu fi ħdan ± 1.5 madwar il-quċċata SO negattiva. B'mod ġenerali, madwar 1/3 tal-magħżel kienu SO-akkoppjati (F(2, 20)=1.03, p=0.38); madankollu, il-grupp tal-magħżel madwar il-quċċata SO negattiva maqsuma bejn il-gruppi (Fig. 4i-l). Fil-firien ittrattati bil-melħ u propranolol, iż-żarżuri seħħew b'mod preferenzjali tul il-fażi axxendenti ta 'SO laħqu l-massimu ms wara l-quċċata negattiva ta' SO filwaqt li fil-firien ittrattati bil-klonidina, iż-żarżuri miġbura madwar il-quċċata negattiva tas-SO (Fig. 4l).

Fl-aħħarnett, l-amministrazzjoni ta 'clonidine ippromwoviet HVS, oxxillazzjonijiet temporanji ta' amplitudni għolja li rarament iseħħu kundizzjonijiet ħielsa mid-droga (Tabella 1 u Figura Supplimentari S4). L-ewwel HVS deher malajr daqs 8.4 ± 1.0 min (medda: 5.4 – 11.3 min) wara injezzjoni ta’ clonidine, li kienet ħafna aktar kmieni milli wara salina (24.6±2.3 min) (medda: 16.6 – 30.7 min) jew propranolol (27.6 ± 6.2 min) (medda: 7.7 – 62.2 min).

B'mod notevoli, f'5 minn 6 (83.3%) firien ittrattati bil-klonidina u 5 minn 9 (55.5%), firien ittrattati bil-propranolol l-HVS ġew skoperti waqt l-istat AW, filwaqt li l-HVS kienu assenti matul AW f'5 minn 6 salina. -firien ittrattati. Fil-firien ittrattati bil-klonidina, l-HVSrate kien ogħla matul l-ewwel siegħa ta’ wara l-injezzjoni u dan l-effett baqa’ matul il-jiem (Figura Supplimentari S4). Barra minn hekk, clonidine żied it-tul ta 'HVS (Figura Supplimentari S4) u naqqas il-frekwenza inter-HVS (F (2, 20) =7.94, p=0.003). Il-qawwa HVS ma kinitx affettwata mill-klonidina (F(2, 20)=2.28, p=0.13). Ma kien hemm l-ebda effetti skoperti ta 'propranolol fuq l-HVS (Figura Supplimentari S4).

Diskussjoni

Fl-istudju preżenti, urejna li l-għoti ripetut ta' clonidine (0.05 mg/kg, ip) u propranolol (10 mg/kg, ip) wara espożizzjoni ta' kuljum għal 8-kompitu tal-labirint radjali tad-driegħ konsolidazzjoni indebolita tal-memorja spazjali fil-firien irġiel adulti. In-nuqqas ta 'memorja spazjali fil-firien ittrattati bid-droga kien evidenti f'numru ogħla ta' żbalji WM u RM. Studji preċedenti indikaw effett ta 'benefiċċju ta' l-irqad NREM fuq WM, possibbilment minħabba SOattività mtejba u t-tisħiħ ta 'netwerks prefrontali-awtonomija45,46. Tabilħaqq, l-attività parasimpatetika tiżdied waqt l-irqad NREM u x'aktarx tippromwovi r-rilaxx ta 'NE mill-LC permezz ta' inputs vagali45. Tus, couleur-SOcoupling waqt irqad NREM35 jista 'jappoġġa l-prestazzjoni tal-WM prefrontal-dipendenti tal-jum li jmiss45. Ir-riżultati tagħna jappoġġjaw b'mod indirett din l-ipoteżi peress li t-trażżin farmakoloġiku tal-attività LC-NE matul il-perjodu ta 'wara t-tagħlim jista' tabilħaqq affettwa l-funzjoni prefrontali li hija essenzjali għall-kapaċità WM. L-eżattezza aktar baxxa tal-memorja spazjali li kienet riflessa fl-iżbalji RM indikat l-effett tad-drogi fuq il-komunikazzjoni kortikali tal-hippocampal medjata mir-ripple, komponent ewlieni tal-konsolidazzjoni fil-livell tas-sistemi28. Fl-aħħarnett, l-iktar defiċit tal-memorja b'saħħtu kmieni fit-tagħlim indika l-importanza tat-trażmissjoni NE għall-ipproċessar fin ta 'informazzjoni riċevuta ġdida8-10.

Rata ta' tagħlim aktar baxxa fil-maġġoranza tal-firien ittrattati bid-droga x'aktarx kienet relatata ma' attività tal-moħħ assoċjata mal-irqad mibdula. Tabilħaqq, l-alterazzjoni farmakoloġika tat-trażmissjoni NE affettwa n-newraldinamiċi assoċjati mal-irqad fin-netwerks tal-talamokortikali u tal-ippokampju li huma implikati fil-konsolidazzjoni tal-memorja fil-livell tas-sistemi28. Speċifikament, iż-żewġ mediċini naqqsu b'mod drammatiku l-okkorrenza ta 'ripples tal-hippocampal, li huma maħsuba li jimmedjaw l-istabbilizzazzjoni ta' assemblaġġi ta 'ċelluli li jikkodifikaw il-memorja12,47. Ir-riżultati tagħna wrew li l-mekkaniżmu li jiġġenera t-tripple jeħtieġ livell ottimali ta 'NE, filwaqt li kemm l-LC-NEattività msaħħa kif ukoll imnaqqsa hija sfavorevoli għal ripples. Għalhekk, is-soppressjoni tat-tmewwiġ indotta mid-droga matul il-perjodu ta 'wara t-tagħlim jista' jispjega d-defiċit tal-memorja spazjali. Dan ir-riżultat huwa konsistenti ma 'difett ta' tagħlim prodott mis-soppressjoni ta 'ripple elettriku48,49. Sa fejn nafu, l-effetti noradrenerġiċi fuq ir-ripples ta 'l-ippocampal għadhom ma ġewx ikkaratterizzati f'annimali li jġibu ruħhom. Minbarra l-effett tiegħu fuq l-ippocampal ripples, clonidine, butnot propranolol, SO mrażżna u magħżel irqad, li huwa konsistenti mal-letteratura eżistenti50,51; hija wkoll mibdula SO-magħżel akkoppjar.

Għalkemm perjodu ta 'osservazzjoni relattivament qasir (~ 2 h) ma jippermettix il-karatterizzazzjoni taċ-ċiklu ta' rqad/qawmien, l-effetti tad-droga fuq l-EEG prefrontali kienu ġeneralment konsistenti mal-letteratura eżistenti50,51. Aħna osservajna effetti speċifiċi għad-droga fuq il-mudell ta 'rqad/qawmien u l-ispettru tal-qawwa EEG. Jiġifieri, clonidine ikkawża slightsedation billi aċċellera l-bidu tal-irqad u jtawwal il-QW, filwaqt li propranolol żied l-AW għad-detriment tal-irqad NREM. Iż-żewġ mediċini naqqsu l-qawwa EEG f'livell baxx (<2 Hz) frequency range and increased 5–7 Hz power during NREM sleep due to the appearance of the HVSs; clonidine also reduced the sigma (10–16 Hz) power. The effects of clonidine were overall more pronounced, lasted for at least 2 h, and were consistent across daily injections. Of note, the aforementioned effects were observed during the dark (active) phase of the rat circadian cycle, while the drug-induced effects may differ during the light (inactive) phase as well as during the extended post-administration period.

Studji farmakoloġiċi preċedenti wrew ripetutament li l-modulazzjoni tat-trasmissjoni ta 'NE wara t-tagħlim affettwat is-saħħa tal-memorja13-15,18,29,52,53. L-attività LC-NE ogħla matul stati viġilanti qanqlet riċerka dwar ir-rwol tagħha fl-ipproċessar tal-informazzjoni onlajn6,7, filwaqt li r-rwol tal-modulazzjoni noradrenerġika tan-netwerks tal-moħħ waqt stati ta 'viġilanza baxxa, bħall-irqad, ilu għal żmien twil barra mill-fokus. Diversi studji enfasizzaw l-importanza ta 'NE li jaġixxi permezz ta' -adrenoreceptors30,31 għall-konsolidazzjoni tal-memorja dipendenti mill-ippocampal10,37,38,54,55.Huwa stabbilit sew li NE jippromwovi plastikità sinaptika fit-tul21-25 li sseħħ ta 'spiss. Fl-istudju preċedenti tagħna, irrappurtajna li kalma relattiva tan-newroni LC-NE waqt l-irqad NREM ġiet interrotta minn attakki ta 'attività temporanja, li kienu aktar probabbli li jseħħu wara t-tagħlim. Alterazzjoni optoġenetika tal-LCactivity waqt l-irqad NREM imfixkel il-prestazzjoni tal-far fuq kompitu tal-memorja dipendenti mill-hippocampus. Tworecent studji billi tkejjel ir-rilaxx kortikali NE wrew l-akkoppjar LC-magħżel fuq l-iskala infra-slowtemporal.

Minbarra ż-żidiet ta 'wara t-tagħlim ta' attività noradrenerġika29,34, ingaġġ ikkoordinat temporalment tan-newroni LC-NE jista 'jinfluwenza n-netwerks tal-offine. Għalkemm il-mekkaniżmu eżatt li jirregola d-dinamika tal-attività tal-LC waqt l-irqad mhuwiex magħruf, jeżistu relazzjonijiet temporali bejn il-livell NE u l-oxxillazzjonijiet assoċjati mal-irqad. Ir-rata ta 'tmigħ tan-newroni LC-NE tiżdied waqt il-magħżel tal-irqad u tonqos qabel il-bidu tal-magħżel57.Aħna wrejna qabel akkoppjar temporali bejn l-isparar tan-newroni LC-NE u fażi ta' SO35.

Fl-istudju reċenti tagħna fil-firien taħt anestesija ta 'l-uretan, aħna wrejna li l-attivazzjoni LC phasic tawwal il-corticalstate ta' eċċitabbiltà mtejba u żiedet ir-rata ta 'sparar ta' newroni prefrontali36. Preċedentement irrapurtajna li l-istimulazzjoni elettrika LC attivata mir-ripple pproduċiet difett fil-memorja spazjali, x'aktarx minħabba interferenza mal-mudell ta 'attività LC endoġenu. Fl-istudju preżenti tagħna, is-soppressjoni indotta mill-klonidina tar-rilaxx ta 'NE affettwat in-netwerk tal-ġenerazzjoni tal-magħżel li x'aktarx ifixkel l-akkoppjar tal-LC-magħżel. Minkejja l-oriġini kortikali ta' SO, l-inputs subkortikali mit-thalamus58 u nuklei newromodulatorji59, inkluż l-LC36,60, jaffettwaw id-dinamika spazjotemporali SO. Il-modulazzjoni medjata minn NE tad-dinamika SO hija kkorroborata aktar mis-sejbiet preżenti. Speċifikament, urejna li l-clonidine irażżan il-ġenerazzjoni ta 'SO, naqqas is-SOamplitude, u affettwa l-akkoppjar SO-magħżel. L-episodji tal-akkoppjar SO-magħżel huma maħsuba li jindikaw l-attivazzjoni tal-kontenut tat-tagħlim, bil-preċiżjoni tal-akkoppjar tbassar is-saħħa tar-riattivazzjoni li hija ta 'benefiċċju għall-memorja61-63. Għalhekk, akkoppjar temporali transreġjonali, li huwa element ewlieni tal-konsolidazzjoni fil-livell tas-sistemi, jista 'jeħtieġ livell NE ottimali. Is-saħħa ta 'l-akkoppjar SO-magħżel u magħżel-immewweġ tista' tiddependi fuq il-mudell ta 'l-isparar ta' newroni LC-NE u ż-żmien tar-rilaxx NE. L-alterazzjoni temporali u spazjali tat-trażmissjoni NE tista' tirriżulta f'ipproċessar inqas effiċjenti u defiċits tal-memorja. Hemm ħtieġa urġenti biex tesplora aktar l-implikazzjonijiet funzjonali ta 'din ir-relazzjoni temporali rfinata bejn l-isparar tan-newronali LC-NE u l-oxxillazzjonijiet assoċjati mal-irqad. L-aktar importanti, il-kawżi għal tifqigħ koordinat ta 'attività newromodulatorja waqt l-irqad għad iridu jiġu determinati.

B'mod ġenerali, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li livell ottimali ta 'NE huwa meħtieġ għall-ipproċessar effiċjenti tal-informazzjoni ofine.Evidenza sperimentali akkumulata u s-sejbiet preżenti tagħna jappoġġjaw il-fehma li r-rilaxx ta' NE matul finestates jippromwovi kemm il-konsolidazzjoni tal-livell sinaptiku kif ukoll tas-sistemi8,11. L-alterazzjoni tat-trażmissjoni NE affettwat essenzjalment l-oxxillazzjonijiet talamokortikali u tal-ippokampju kollha implikati fil-konsolidazzjoni tal-memorja fil-livell tas-sistemi. prefrontal, andlimbic fejn SO, sleep spindles, u ripples joriġinaw12,65,66. Studji futuri għandhom jesploraw f'aktar dettall il-mekkaniżmi noradrenerġiċi sottostanti l-emerġenza, il-manutenzjoni u r-riattivazzjoni ta' netwerk fuq skala kbira li jappoġġja l-memorja.

Minkejja l-mekkaniżmi differenti ta 'azzjoni, iż-żewġ mediċini ġew murija li jnaqqsu l-attività LC. Notevolment, l-effett inibitorju tal-clonidine in vitro kien aktar b'saħħtu fuq l-LC-NEneurons li jipprojeġu l-ippocampal versus il-prefrontali68. Clonidine prinċipalment irażżan ir-rilaxx presinaptic NE permezz ta' 2-adrenoreceptors u propanolol blocksNE trażmissjoni permezz ta' riċetturi –adrenerġiċi. Barra minn hekk, propranolol jista' jinibixxi t-teħid mill-ġdid ta' NE, isaħħaħ it-trażmissjoni ta' NE f'1-adrenoreceptors, u jnaqqas it-trażmissjoni dopaminerġika minħabba l-inibizzjoni tal-catecholaminesynthesis69; jista' wkoll jaffettwa t-trażmissjoni serotonerġika minħabba l-affinità tiegħu mar-riċetturi ċentrali 5-HT70. L-effetti konverġenti ta 'żewġ mediċini noradrenerġiċi klinikament rilevanti, minkejja li jaġixxu fuq adrenoreceptors differenti, jissuġġerixxu li t-trażmissjoni ta' NE mibdula farmakoloġikament matul il-perjodu ta 'wara t-tagħlim tista' tinterferixxi man-netwerk li jappoġġa l-memorja u tikkawża effett sekondarju konjittiv tal-użu terapewtiku ta 'dawn il-mediċini.

Metodi

Aħna użajna 38 firien Sprague–Dawley maskili (300 – 400 g, Charles Rivers Laboratories, Sulzfeld, il-Ġermanja). Il-faċilità tal-annimali kellha kundizzjonijiet ikkontrollati mill-ambjent: ċiklu ta 'dawl/dlam ta' 12-il siegħa (dwal mitfija fit-8:00 AM), temperatura ta '20-23 grad, u umdità ta' 40-60%. Il-firien kienu miżmuma f'pari jew individwalment, u kellhom aċċess ad libitum għall-ikel u l-ilma, ħlief għal restrizzjoni tal-ikel (~ 15 g ta 'gerbub tal-ikel għal kull far kuljum) matul l-esperiment tat-tagħlim. Il-piż tal-far kien ikkontrollat ​​kuljum biex jiġi żgurat li ma kienx inqas minn 85% tal-piż tal-far fil-libitum. L-esperimenti kollha twettqu f'konformità sħiħa mad-Direttiva 2010/63/UE tal-Parlament Ewropew, l-Att Ġermaniż dwar il-Benessri tal-Annimali (TierSchG), u l-Ordinanza tal-Annimali tal-Laboratorju tal-Benessri tal-Annimali (TierSchVersV). L-istudju ġie rivedut mill-kumitat reġjonali tal-benessri tal-annimali skont §15 tal-Att Ġermaniż dwar il-Benessri tal-Annimali (Kommission nach §15 des Tierschutzgesetzes), il-kummissjoni tal-etika (§15 TierSchG), u approvat mill-awtorità tal-istat (Regierungspräsidium, Tübingen, Baden-Württemberg). , il-Ġermanja, Referat 35, Veterinärwesen). L-istudju preżenti huwa magħmul minn linji gwida ARRIVE (https://arriveguidelines.org).

Kirurġija u reġistrazzjonijiet elettrofiżjoloġiċi. Il-proċeduri kirurġiċi u ta' reġistrazzjoni ġew deskritti fid-dettall x'imkien ieħor 38,71. Fil-qosor, far anestetizzat bl-isoflurane (5% għall-induzzjoni, ~ 2% għall-manutenzjoni) ġie ffissat f'qafas stereotassiku (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) b'angolu tar-ras aġġustat f'zerodegrees. Anestetiku lokali (Lidocard 2%, B. Braun, Melsungen, il-Ġermanja) ġie injettat taħt il-ġilda qabel kraniotomies għall-inserzjoni tal-elettrodu. Għall-elettroenċefalogramma (EEG), żewġ viti tal-istainless steel (0.{86 mmdijametru) ġew iffissati 'l fuq mill-kortiċi prefrontali u ċ-ċerebellum. Żewġ elettrodi tal-platinu-iridju singoli (FHC Inc., Bowdoin, ME) inkollati flimkien b'distanza ta' 100 sa 200 µm bejn it-truf ġew immuntati fuq drive mobbli magħmul mid-dar u impjantati fl-HPC dorsali ( AP=-3.5 mm, L=2.0 mm, DV{=2.0 mm). Il-monitoraġġ onlajn tal-attività newrali żgurat immirar preċiż taż-żona CA1 tal-HPC dorsali matul l-elettrodeimplantation. Id-drajv mobbli ppermetta aġġustament addizzjonali tal-fond tal-elettrodu għal reġistrazzjoni ottimali tat-tmewwiġ waqt it-taħriġ tal-labirint. Għall-elettromiografija (EMG), elettrodu tal-wajer tal-fidda ġie mdaħħal fil-muskolu tal-għonq. Qafas tal-plastik stampat 3D imqabbad ma 'malja tar-ram għall-protezzjoni tal-wajers tal-elettrodu u iżolament mill-istorbju elettriku kien imwaħħal mal-kranju. It-temperatura tal-ġisem (~ 37 grad), ir-rata tal-qalb, u l-ossiġenazzjoni tad-demm ('il fuq minn 90%) ġew immonitorjati. Matul ġranet 5-7 ta 'rkupru wara l-kirurġija, il-firien ġew ittrattati b'antibijotiku (10 mg/kg,ip, Baytril, Bayer) u analġeżiku (5 mg/kg, ip, Rymadil, Zoetis).

Wara l-irkupru ta 'wara l-kirurġija, il-firien ġew abitwati mal-kaxxa ta' l-irqad (Plexiglas iswed, 20×20 × 80 cm) u proċedura ta 'cableconnection. L-impjant kien imqabbad mas-sistema ta’ akkwist Neuralynx Digital Lynx (Neuralynx, Bozeman, MT) permezz ta’ stadju ta’ 32-channel head (Neuralynx, Bozeman, MT) u adapter magħmul apposta (SSD10-SS- GS, Omnetic, Minneapolis, MN). Sinjali extraċellulari broadband (0.1 Hz—8 kHz) minn EEG u HPCelectrodes ġew diġitizzati fi 32 kHz. It-tqegħid tal-elettrodu fl-HPC ġie ottimizzat għall-iskoperta tal-immewweġ mill-inqas 24 siegħa qabel ma bdiet ir-reġistrazzjoni. Kull sessjoni ta 'reġistrazzjoni bdiet fl-istess ħin għal kull annimal u damet għal sagħtejn. Dan il-perjodu ta' osservazzjoni ntgħażel abbażi ta' evidenza preċedenti li l-fażi bikrija ta' konsolidazzjoni fin hija dipendenti min-NE8. Ir-reġistrazzjoni saret f'dawl baxx u matul il-fażi attiva (dlam) tar-ritmu ċirkadjan, li huwa l-aktar ottimali għat-taħriġ tal-firien.

Kompitu tal-memorja spazjali.

L-istess kompitu tal-labirint u protokoll ta 'taħriġ intużaw kif deskritt fid-dettall x'imkien ieħor38.Il-firien ġew imħarrġa fuq labirint radjali ta' tmien dirgħajn elevati (Fig. 1a). Armi tal-labirint (66 ċm tul × 10 ċm wiesgħa) b'għadma żgħira (1 ċm dijametru) fit-tarf għall-premju tal-ikel (ħalib taċ-ċikkulata) estiż minn pjattaforma ċentrali (30 ċm dijametru). Żewġ indikazzjonijiet viżwali kbar ġew imwaħħla fuq il-purtieri suwed li jdawru l-labirint. Matul l-intervall inter-trial, far tqiegħed fuq stand elevat. L-imġieba tal-firien kienet immonitorjata bil-vidjo. Wara l-abitazzjoni u t-taħriġ minn qabel (Metodi Supplimentari), 3 minn 8 armi tal-labirint ġew lixkati; postijiet ta 'premju ġew assenjati b'mod każwali għal kull far u żammew l-istess għas-sessjonijiet ta' taħriġ kollha (provi 3 kuljum għal ġranet 7). Prova bdiet billi tpoġġi far fuq il-pjattaforma ċentrali u damet sakemm inġabru t-3 premjijiet kollha jew għaddew 5 min. Il-wiċċ tal-labirint kien jintmesaħ wara kull prova biex jimminimizza l-indikazzjonijiet tax-xamm. Il-varjabbli tal-imġieba li ġejjin ġew irreġistrati u analizzati: in-numru ta 'armi tal-labirint miżjura, ħin ta' prova, preċiżjoni tal-għażla (ikkalkulat bħala proporzjon bejn l-armi misjuqa u n-numru totali ta 'armi miżjura), żbalji fil-memorja tax-xogħol (WM) (numru ta' dħul mill-ġdid f'armi miżjura) , żbalji tal-memorja ta' referenza (RM) (entrati f'armi mhux lixkati).

Injezzjonijiet tad-droga

It-trab tal-clonidine u l-propranolol (Sigma Aldrich, Burlington, MA) ġew maħlul insalin u injettati intraperitoneally (ip) f'volum ta' 1 ml/kg immedjatament wara kull sessjoni tal-labirint (clonidine:0.05. mg/kg, ip; propranolol: 10 mg/kg, ip). Il-firien tal-kontroll irċevew salina (1 ml/kg, ip). Clonidine irażżan it-trażmissjoni NE72 u f'doża ta' 0.05 mg/kg (ip) intwera fil-firien li jnaqqas l-attività LC għal 60% livell bażi67. Propranolol, antagonist ta' l-adrenoreceptor, wara kura ripetuta f'doża moderata (<40 mg/ kg) inhibits the LC activity40,41. Besides, propranolol in a dose of 10 mg/kg (i.p.) was shown to modulate NEmediated excitability of the hippocampal neurons73 while it did not affect rat spontaneous behavior74–76. The half-life of clonidine may greatly vary between 6 and 23 h depending on the dosage, chronic use, and metabolism level75,77. Typically, the plasma peak levels are reached 60–90 min after clonidine administration. The plasma half-life of propranolol is 3 to 6 h with a peak of 1–3 h after ingestion76. The elimination half-life of propranolol is approximately 8 h (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Propranolol). This, according to the pharmacokinetics of both drugs, the drug concentration was close to the highest during the observation period of up to 2 h post-injection. Importantly, both drugs are effectively washed out within less than 24 hours.

Perfużjoni u istoloġija.

Il-firien ġew ewtanizzati (100 mg/kg ip, Narcoren, Merial), u mxerrda transkardjali b'0.9% salina segwit minn 4% paraformaldehyde. L-imħuħ ġew imqatta’ (50 µm) bl-użu ta’ mikrotomu ta’ ffriżar orizzontali (Microm HM 440E, Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA). Biex jiġi vverifikat it-tqegħid tal-elettrodu, is-sezzjonijiet tal-moħħ imtebba 'Nissl ġew eżaminati taħt il-mikroskopju (Axiovision, Zeiss, Oberkochen, il-Ġermanja).

Sejbien ta 'avveniment.

Is-SO, il-magħżel tal-irqad, u l-ippocampal ripples ġew skoperti kif deskritt qabel x'imkien71,78. Is-sinjal EEG ġie kampjunat 'l isfel għal 1 kHz u band-pass (0.3 – 4 Hz) iffiltrat. Għall-iskoperta ta' SO, ġew estratti żero qsim ta' EEG iffiltrat li jseħħu f'tieqa ta' żmien ta' 0.4 sa 1-s. Ġew assenjati żewġ żero-crossings konsekuttivi minn negattiv għal pożittiv b'amplitudni massima negattiva taħt 100 μV u amplitudni minn quċċata għal quċċata negattiva għal pożittiva li taqbeż it-120 μV kif SO. Għall-iskoperta tal-magħżel, l-EEG iffiltrat b'pass tal-banda (10-16 Hz) ġie rettifikat u mwittijat. Il-magħżel ġew skoperti minn amplitudni tas-sinjal li taqbeż limitu ta '1.5 devjazzjonijiet standard (SD) tas-sinjal medju matul epoki ta' rqad NREM għal 0.4—2.0 s. Iż-żarżuri li jseħħu f'inqas minn 50 ms ġew imdewweb. Te HVSs ġew skoperti bl-użu tal-istess algoritmu b'parametri aġġustati (band-pass: 5-7 Hz, limitu: 2.5 SD, min / max: 0.7 s / 3 s). Żewġ HVSs li jseħħu f'inqas minn 200 ms ġew magħquda. Biex tiġi evitata l-iskoperta doppja, ġew identifikati magħżel tal-irqad fuq epoki ħielsa mill-HVS. Għall-iskoperta ta 'ripple, HPC LFPwas band-pass (120–250 Hz) iffiltrata, rettifikata, u mwittija. Ir-ripples ġew skoperti minn amplitude tas-sinjal li teċċedi limitu ta '3 sa 5 SDs għal 0.025 sa 0.5 s. Għall-avvenimenti kollha, on- u offsets ġew definiti bħala axxendenti u dixxendenti żero-crossings, rispettivament, bl-użu ta 'limitu 1 SD. Il-qawwa oxxillatorja ġiet ikkalkulata bħala l-integral tal-pakkett tas-sinjal trasformat minn Hilbert bejn l-avveniment mixgħul u l-offset. L-akkoppjar temporali SO-magħżel ġie vvalutat kif deskritt x'imkien ieħor43. Il-quċċata SO negattiva intuża bħala avveniment ta 'referenza (t=0), il-qċaċet u l-ħwat tal-magħżel li jseħħu fi żmien ± 1.5 s ġew estratti u l-istogramma ta' korrelazzjoni tal-avvenimenti ġiet iġġenerata. L-għadd tal-binijiet ġie kkonvertit għar-rata tal-avvenimenti, z-trasformat, u medja tal-grupp.

Punteġġ tal-irqad u analiżi spettrali tal-qawwa tal-EEG. Il-punteġġ tal-irqad kien ibbażat fuq klassifikazzjoni assistita mill-viżi għal epoki konsekuttivi tas-sinjali EEG u EMG79. L-EEG mingħajr artifact ġie kklassifikat bħala wakefulness attiv (AW, EEG mgħaġġel ta 'amplitudni baxxa, u EMG għoli), wakefulness kwiet (QW, EEG mgħaġġel ta' amplitudni baxxa, u EMG baxx), u NREM (EEG bil-mod ta 'amplitudni għolja u EMG baxx). ). L-epoki tal-irqad REM matul ir-reġistrazzjoni ta' 2 h kienu rari u mhux analizzati. L-ispettri tal-qawwa tal-EEG ġew ikkalkulati għal kull stat ta' mġieba bl-użu ta' Matlab (Mathworks, USA) u l-kaxxa tal-għodda FieldTrip 80. Is-sinjal tal-EEG kien segmentat f'{10}}epoki b'0.5-s sovrapposti. It-Trasformazzjoni Fast Fourier ġiet applikata għal segmenti tad-dejta għax-xejn ta' Hanning biex tikkalkula l-ispettru tal-amplitudni fuq naħa waħda. Biex tissepara l-komponenti frattali u oxxillatorji fl-ispettru tal-qawwa EEG, użajna l-proċedura ta 'Analiżi Awto-Spettrali Irregolari-Resampling. Il-plots tal-ħin-frekwenza ġew ġenerati bl-użu ta 'tieqa għax-xejn ta' Hanning li tiżżerżaq u tul ta' 3 ċikli li jiddependi mill-frekwenza. Il-firxa ta 'frekwenza ta' 0.05 sa 20 Hz (pass ta '0.1 Hz) intużat għal SO, magħżel tal-irqad, u HVS, u 50 sa 300 Hz (0.05 Hz stepand 9 ċikli) għall-ippocampal ripples.

Disinn sperimentali u analiżi statistika.

Tnejn u tletin firien ġew imħarrġa fuq il-labirint, minn dawk id-19-il firien ġew impjantati b'elettrodi, u ttrattati jew bi clonidine (n=16), propranolol (n=11), jew salina (n{{4} }) wara kull sessjoni ta' tagħlim. 9 firien addizzjonali ġew impjantati b'elettrodi u użati għall-elettrofiżjoloġija biss. Il-varjabbli ta 'mġieba kienu medja ta' sessjoni u sottomessi għall-analiżi ta 'varjanza ta' miżuri ripetuti (ANOVA) bis-sessjoni ta 'tagħlim bħala fattur ripetut u t-trattament tad-droga bħala fattur tal-grupp. Il-korrezzjoni ta' Greenhouse–Geisser ġiet applikata meta nkisret is-suppożizzjoni ta' sferiċità. Il-K-means clusteranalysis intużat biex tiżvela l-varjabbiltà bejn is-suġġetti fir-rata tat-tagħlim. Speċifikament, aħna ssottomettejna l-eżattezza tal-għażla (kif definita fit-taqsima tal-Metodu tal-kompitu tal-Memorja Spazjali) għas-sessjonijiet kollha ta’ tagħlim u qsamna s-serje taż-żmien f’żewġ gruppi li jvarjaw mid-dinamika tat-tagħlim. Aħna mbagħad ikkalkula l-proporzjon ta 'firien f'kull cluster għal kull grupp sperimentali. Il-varjabbli derivati ​​minn sinjali elettrofiżjoloġiċi bħall-bidu tal-irqad, it-tul tal-epoka, ir-rata tal-avvenimenti, eċċ., ġew sottomessi għal ANOVA one-way bit-trattament tad-droga bħala fattur tal-grupp segwit, meta xieraq, mit-testijiet posthoc Bonferroni. Ir-rata tal-avveniment ta' wara l-injezzjoni tqabbel bl-użu tal-miżuri ripetuti ANOVA b'tieqa ta' ħin ta' siegħa u tul trattamenti ripetuti tad-droga. It-test paired-samplet-test intuża biex jiżvela d-differenza bejn il-gruppi fl-istogrammi peri-avveniment. Is-sinifikat statistiku (-valur) ġie stabbilit għal p=0.05. IBM SPSS Statistics (v.22) intuża għall-analiżi statistika. Il-pakketti tas-software Matlab (R2014a) u Adobe Illustrator® intużaw għall-viżwalizzazzjoni tar-riżultati.

Disponibbiltà tad-dejta

Is-settijiet tad-dejta użati u/jew analizzati matul l-istudju attwali huma disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.

Referenzi

1. Giovannitti, JA, Toms, SM & Crawford, JJ Alpha-2 agonisti tar-riċetturi adrenerġiċi: Reviżjoni tal-applikazzjonijiet kliniċi attwali. Anesth. Prog. 62, 31–39. https://doi.org/10.2344/0003-3006-62.1.31 (2015).

2. Chamberlain, SR & Robbins, TW Modulazzjoni Noradrenerġika tal-konjizzjoni: Implikazzjonijiet terapewtiċi. J. Psychopharmacol. 27,694–718. https://doi.org/10.1177/0269881113480988 (2013).

3. Newcorn, JH, Krone, B. & Dittmann, RW Trattamenti mhux stimulanti għall-ADHD. Tfal Adoleskku. Psikjatri. Clin. N. Am. 31,417–435. https://doi.org/10.1016/j.chc.2022.03.005 (2022).

4. Criaud, M. et al. Noradrenaline u disturbi fil-bidu tal-moviment fil-marda ta' Parkinson: Studju MRI farmakoloġiku funzjonali bi clonidine. Ċelloli https://doi.org/10.3390/cells11172640 (2022).

5. Middlemiss, DN, Buxton, DA & Greenwood, DT Antagonisti ta' Beta-adrenoceptor fil-psikjatrija u n-newroloġija. Pharmacol.Ter. 12, 419–437. https://doi.org/10.1016/0163-7258(81)90089-9 (1981).

6. Berridge, CW & Waterhouse, BD Te locus coeruleus-sistema noradrenerġika: modulazzjoni ta 'stat ta' mġiba u proċessi konjittivi dipendenti mill-istat. Brain Res Brain Res Rev 42, 33–84 (2003).

7. Sara, SJ & Bouret, S. Orjentazzjoni u orjentazzjoni mill-ġdid: Te locus coeruleus timmedja l-konjizzjoni permezz tat-tqanqil. Neuron 76(1), 130–141 (2012).

8. Sara, SJ Locus Coeruleus fil-ħin mal-ħolqien ta 'memorji. Curr. Opinja. Neurobiol. 35, 87–94. https://doi.org/10.1016/j.conb.2015.07.004 (2015).

9. Groch, S. et al. Kontribuzzjoni ta 'norepinephrine għall-konsolidazzjoni tal-memorja emozzjonali waqt l-irqad. Psikoneuroendokrinoloġija 36,1342–1350. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2011.03.006 (2011).

10. Gais, S., Rasch, B., Dahmen, JC, Sara, S. & Born, J. Te funzjoni tal-memorja ta 'attività noradrenerġika fl-irqad mhux REM. J. Cogn.Neurosci. 23, 2582–2592. https://doi.org/10.1162/jocn.2011.21622 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com