Progress tar-Riċerka Klinika AKI fl-2022

korriment akut fil-kliewi mikroambjent interċellulari

Komunikazzjoni "Interattiva".

Ħsara akuta fil-kliewi (AKI) hija marda serja b'morbidità u mortalità għolja. Wara l-AKI, huwa akkumpanjat mill-infiltrazzjoni ta 'diversi ċelluli immuni u infjammatorji, u t-tipi ta' ċelluli, ċitokini, u l-istruttura tat-tessut fit-tessut renali jgħaddu minn bidliet kbar. Ġie stabbilit mikroambjent kumpless, u l-mekkaniżmu molekulari ta 'komunikazzjoni ta' informazzjoni bejniethom ma ġiex spjegat bis-sħiħ. L-esplorazzjoni u l-fehim tal-interazzjoni u l-komunikazzjoni bejn iċ-ċelloli huma ta 'sinifikat kbir għall-patoġenesi tal-AKI.

Ikklikkja għall-benefiċċji tas-saħħa ta' cistanche għal AKI

Il-kawża ewlenija ta 'AKI f'pazjenti morda b'mod kritiku hija sepsis. Privratsky u riċerkaturi oħra sabu li l-knockout tal-makrofaġi F4/80hi fil-kliewi tal-ġrieden transġeniċi aggrava b'mod sinifikanti l-AKI settiku. 6) biex tnaqqas ir-rispons infjammatorju u l-ħsara fit-tessut fit-tessut renali. Is-sejbiet jissuġġerixxu li l-immirar tal-assi tar-regolazzjoni immuni taċ-ċelluli makrofagi-endoteljali jista 'jipprovdi ideat ġodda għat-trattament ta' AKI1 settiku.

Semaphorin 3C (Sema3C) hija glikoproteina ta '85kDa li tappartjeni għas-superfamilja tal-proteini tas-sinjalar u oriġinarjament kienet maħsuba li hija involuta f'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni assonali. Il-proteini tas-sinjalar huma ġeneralment marbutin b'mod predominanti mal-membrana, iżda l-proteina tas-sinjalar tal-klassi III Sema3C teżisti bħala molekula solubbli. Studji preċedenti sabu li Sema3C jikkontrolla l-formazzjoni ta 'vaskulatura ġdida u anormali.

Sema3C jaġixxi permezz ta 'kumpless ta' riċettur, li r-riċetturi tiegħu jinkludu s-subunitajiet li jorbtu mal-ligand newron 1 (NRP1) u newron 2 (NRP2). Cai et al. uża żewġ mudelli ta 'ħsara fil-kliewi akuta - mudelli AKI ta' iskemija-riperfużjoni (IR) u nefrotossiċità ta 'aċidu foliku (FA) u bnew ġrieden knockout SEMA3C biex jesploraw l-effett ta' Sema3C fuq AKI.

Studji sabu li Sema3C huwa espress fil-kliewi embrijoniċi bikrija u m'għadux espress fl-età adulta, iżda l-espressjoni tiegħu hija elevata b'mod anormali f'mudelli IR-AKI u FA-AKI, u s-sit ewlieni tal-espressjoni tiegħu jinsab fit-tubuli tal-kliewi kortikali, iżda r-riċetturi tiegħu. NRP1 u NRP2 huma espressi fil-vaskolatura tal-kliewi, li jissuġġerixxu li Sema3C imnixxi minn tubuli bil-ħsara jista 'jaġixxi fuq il-vaskulatura renali b'mod parakrinu.

L-espressjoni ta 'Sema3C fid-demm u l-awrina tal-ġrieden żdiedet wara AKI. Knockout tal-ġene SEMA3C jista 'jtaffi b'mod sinifikanti l-ħsara fit-tessut AKI, ittejjeb il-funzjoni renali, u ttaffi l-apoptożi, infiltrazzjoni tan-newtrofili, aggregazzjoni tal-makrofagi, tnixxija kapillari, edema interstizjali u konġestjoni mikrovaskulari.

Dan l-istudju jiffoka fuq l-alterazzjoni proposta tal-permeabilità vaskulari bħala patoġenesi importanti ta 'AKI. Dan l-istudju jiżvela interazzjoni ġdida tubulari-vaskulari ta 'ħsara, li żżid il-fehim tagħna tal-patoġenesi ta' AKI2.

Wara korriment akut tal-kliewi (AKI), ċelluli tubulari jistgħu jistimulaw fibroblasti b'mod parakrini, li jwassal għal fibrożi interstizjali, iżda l-bażi molekulari tal-fatturi parakrini u r-regolamentazzjoni tagħhom f'dan l-ambjent għadha mhux ċara.

F'mudell tal-ġurdien ta 'AKI iskemiku, l-awtofaġija hija attivata b'mod persistenti fiċ-ċelloli tubulari tal-kliewi. Livingston et al. bena mudell tal-ġurdien ta 'defiċjenza ta' awtofaġija tubulari renali - ġrieden knockout Atg7 speċifiċi għat-tubulari (iRT-atg7-KO), u d-difett ta 'awtofaġija tubulari renali f'ġrieden iRT-atg7-KO inibit b'mod sinifikanti t-tiswija renali wara iskemija Fibrożi interstizjali fil-proċess.

Studji wrew li fil-mikroambjent ta 'AKI, ċelluli tubulari renali fattur tat-tkabbir tal-fibroblast paracrine 2 (FGF2) jinduċi bidliet fibrotiċi sinifikanti fil-fibroblasti, u d-difett tal-awtofaġija taċ-ċelluli tubulari renali jinibixxi b'mod sinifikanti l-produzzjoni ta' FGF2. Ir-riżultati ta 'hawn fuq jissuġġerixxu li FGF2, ċitokina dipendenti fuq l-awtofaġija prodotta minn tubuli renali, tippromwovi fibrożi interstizjali renali permezz ta' effett paracrine fuq fibroblasti.

AKI u infjammazzjoni immuni

Bl-iżvilupp ta 'teknoloġija ta' sekwenzar ta 'ċellula waħda, ir-riċerkaturi jistgħu jużaw algoritmi speċifiċi biex jissimulaw attivitajiet bijoloġiċi bħal kimotassi, reklutaġġ, u trasformazzjoni fenotipika ta' monoċiti u makrofaġi in vivo. Yao et al. identifika sottotip ta 'makrofagi infiltranti derivati ​​minn mononukleari—S100a8/a9hiLy6Chi—b'tekniki ta' sekwenzar ta 'ċellula waħda f'diversi tessuti u organi, li ġie rreklutat għal tessut tal-kliewi danneġġjat bħala chemoattractant taċ-ċelluli mobilizzati bikrija, Ibda u kaskata r-rispons infjammatorju renali.

Fl-istess ħin, ir-riċerkaturi osservaw ukoll l-infiltrazzjoni ta 'S100a8/a9 flimkien ma' makrofaġi f'kampjuni kliniċi ta 'bijopsija renali, u l-grad ta' infiltrazzjoni kien relatat mal-grad ta 'ħsara fit-tessut renali. L-immirar ta 'S100a8/a9 inaqqas b'mod sinifikanti l-infiltrazzjoni tal-makrofagi u jtejjeb il-funzjoni renali u l-ħsara renali1.

Dipeptidase 1 (DPEP1), bħala enzima modifikata bil-glycosylation, hija espressa ħafna fuq il-bord tal-pinzell taċ-ċelloli epiteljali tat-tubuli prossimali u kapillari għal kull tubu, u l-funzjoni importanti tagħha hija li idrolizza d-dipeptidi. riċettur tal-adeżjoni tal-granuloċiti. F'korriment akut fil-kliewi, ir-reklutaġġ kimotattiku tan-newtrofili u tal-monoċiti-makrofagi fil-kliewi tal-ġrieden knockout DPEP1 kien imnaqqas b'mod sinifikanti, u l-ħsara renali tjiebet; l-imblukkar ta 'din il-mogħdija b'inibituri DPEP1 jista' jinibixxi l-adeżjoni, ir-Reklutaġġ, u l-attenwazzjoni ta 'korriment renali, huwa mistenni li jsir mira ġdida għat-trattament ta' ħsara akuta fil-kliewi2.

Iż-żewġ studji t'hawn fuq ġew ippubblikati fil-ġurnal Science Advances din is-sena. Ir-riċerkaturi ffukaw fuq il-kjarifika tal-mekkaniżmu ta 'ħsara akuta fil-kliewi mill-perspettiva tal-kimotassi taċ-ċelluli immuni-infjammatorji u r-reklutaġġ.

Pan et al. sabet li l-makrofaġi li jsolvu l-infjammazzjoni huma kkaratterizzati minn espressjoni għolja ta 'cyclooxygenase-2 (COX-2). Wara korriment akut fil-kliewi, il-makrofagi jesprimu b'mod selettiv ħafna COX-2, u jħabbtu l-ġene COX-2 fiċ-ċelloli majelojdi jistgħu kontinwament jattivaw makrofaġi pro-infjammatorji, jinibixxu t-tiswija tat-tessuti, u jaggravaw il-fibrożi renali; Prostaglandin ċellulari E2 (PGE2) jew riċettur ta 'prostaglandin tat-tip E 4 (EP4) jistgħu jirriproduċu l-fenotip ta' ħsara fil-kliewi msemmi hawn fuq tal-ġrieden knockout; aktar studji ta 'riżultati ta' esperimenti ta 'ċelluli in vitro juru li l-attivazzjoni EP4 medjata minn PGE2-jinduċi l-fattur ta' traskrizzjoni makrofaġi MafB Expression, regolazzjoni 'l fuq ta' ġeni anti-infjammatorji filwaqt li ripressjoni ta 'ġeni pro-infjammatorji.

Fl-aħħarnett, l-awtur permezz tal-agonist ta 'EP4 (ONO-4819) jista' jnaqqas l-infjammazzjoni renali u l-fibrożi. Għalhekk, it-tim skopra mekkaniżmu ġdid li permezz tiegħu mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jinduċu ħsara akuta fil-kliewi billi jinibixxu cyclooxygenase u jirregolaw il-fenotip tal-makrofaġi3.

Membru ieħor tal-familja tar-riċetturi tal-prostaglandin, EP3, għandu rwol oppost fiċ-ċelloli majelojdi. Leng et al. sabet li l-attivazzjoni EP3 fiċ-ċelloli majelojdi tista 'tamplifika l-kaskata nekroinfjammatorja u taggrava l-ħsara renali. L-inibizzjoni mmirata ta 'EP3 minn molekuli żgħar tista' tnaqqas b'mod sinifikanti r-rispons infjammatorju u l-ħsara akuta fil-kliewi. Iż-żewġ studji t'hawn fuq ġew ippubblikati fil-ġurnal Kidney International din is-sena, li jindikaw li l-prostaglandini jirregolaw l-istat ta 'polarizzazzjoni tal-makrofaġi permezz ta' sottotipi differenti ta 'riċetturi EP fuq ċelluli majelojdi, u għandhom rwol importanti fil-proċess ta' ħsara akuta fil-kliewi u fibrożi; mira Biex il-mogħdija tas-sinjalar korrispondenti tista 'tikseb l-iskop tat-trattament ta' ħsara akuta fil-kliewi u fibrożi renali4.

Ir-rwol tal-mogħdijiet tal-mewt taċ-ċelluli bħal necroptosis u piroptosi fiċ-ċelloli infjammatorji immuni mhuwiex ċar. Proteina kinase 3 li interazzjoni mar-riċettur (RIPK3), bħala molekula regolatorja ewlenija ta 'nekrożi programmata, għadha ma ġietx spjegata għar-rwol tagħha fiċ-ċelloli immuni u l-infjammazzjoni.

Permezz ta 'żewġ mudelli ta' infjammazzjoni tal-kliewi - ħsara fil-kliewi akuta kkaġunata mill-aċidu foliku (FA-AKI) u infjammazzjoni renali kkaġunata minn TWEAK, ir-riċerkaturi sabu li r-rispons infjammatorju renali bikri kien jeħtieġ il-parteċipazzjoni ta 'ċelluli immuni derivati ​​mill-mudullun tal-għadam RIPK3, u knockout RIPK3. ġrieden urew infjammazzjoni immuni tal-kliewi mdgħajfa. Studji ulterjuri wrew li: RIPK3 jippromwovi r-rilaxx ta 'ċitokini infjammatorji bħal IL-6 permezz ta' NF-kB biex jimmedja l-infjammazzjoni immuni renali, u dan il-proċess ma jiddependix fuq il-mewt taċ-ċelluli tubulari renali. Immirar speċifiku ta 'RIPK3 derivat minn majelojdi jrażżan l-infjammazzjoni tal-kliewi mingħajr effetti sekondarji possibbli tal-mira ta' RIPK35 sistemiku.

Studju ieħor wera li l-piroptosi tal-makrofaġi tista 'tnaqqas l-infjammazzjoni, tippromwovi t-tiswija tat-tessuti u ttejjeb il-fibrożi wara korriment akut tal-kliewi. AIM2 huwa "sensor" tad-DNA (dsDNA) doppju u molekula ewlenija fir-regolazzjoni tal-piroptosi. F'AKI indotta mir-rabdomijoliżi (RIAKI), it-tħassir tal-ġene AIM2 jinibixxi l-qsim tal-proteina ewlenija tal-piroptożi downstream GSDMD, timblokka l-piroptosi tal-makrofagi, u mbagħad tirrekluta numru kbir ta 'CXCR3 flimkien ma' CD206 flimkien ma' makrofaġi tas-sottotip u tintensifika r-rispons infjammatorju tat-tessut renali, dewmien. .

Studji ulterjuri sabu li wara t-tħassir ta 'AIM2, il-mogħdija tal-piroptosi tal-makrofagi ġiet imblukkata, u minflok attivat is-sinjalar STING-TBK1-IRF3/NF-κB, li wassal għal rispons infjammatorju renali aggravat. Iż-żewġ riżultati ta 'riċerka ta' hawn fuq ġew ippubblikati fil-ġurnali ta 'din is-sena JASN u Cell death u divrenzjar rispettivament, li jiċċaraw ir-rwol u l-mekkaniżmu molekulari ta' mogħdijiet ta 'mewt differenti f'ċelloli infjammatorji immuni, u jipprovdu bażi għall-immirar kliniku ta' mogħdijiet ta 'mewt taċ-ċelluli immuni fit-trattament ta' mogħdijiet akuti. korriment fil-kliewi u Pronjosi mtejba tipprovdi raġunament6.

għal aktar informazzjoni:Ali.ma@wecistanche.com