Metodu bbażat fuq il-Popolazzjoni Biex Tiddetermina L-Attività Integrata fil-Ħin fir-Radjuterapija Molekulari
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Birra3, u Gerhard Glatting2,3*
Astratt
Sfond:Il-kalkolu tal-attivitajiet integrati fil-ħin (TIAs) għal tumuri u organi huwa meħtieġ għad-dożimetrija fir-radjuterapija molekulari. L-eżattezza tat-TIAs ikkalkulati hija dipendenti ħafna fuq il-funzjoni ft magħżula. L-għażla ta' funzjoni adegwata hija għalhekk ta' importanza kbira. Madankollu, l-għażla tal-mudell (jiġifieri l-funzjoni) taħdem b'mod aktar preċiż meta tkun disponibbli aktar data bijokinetika milli normalment tinkiseb f'pazjent wieħed. F'din l-analiżi retrospettiva, aħna, għalhekk, żviluppajna metodu għall-għażla tal-mudell ibbażat fuq il-popolazzjoni li jista 'jintuża għad-determinazzjoni ta' attivitajiet individwali integrati fil-ħin (TIAs). Il-metodu huwa muri fuq eżempju ta '[177Lu]Lu-PSMA-I&Tkliewibijokinetika. Hija bbażata fuq it-twaħħil tal-popolazzjoni u hija speċifikament vantaġġuża għal każijiet b'numru baxx ta' dejta bijokinetika disponibbli għal kull pazjent.
Metodi:Intużaw il-bijokinetiċi renali ta' [177Lu]Lu-PSMA-I&T minn tlettax-il pazjent b'kanċer tal-prostata metastatiku reżistenti għall-kastrazzjoni miksuba permezz ta' immaġni planari. Għoxrin funzjoni esponenzjali ġew derivati minn parametrizzazzjonijiet varji ta 'funzjonijiet mono u bi-esponenzjali. Il-parametri tal-funzjonijiet ġew imwaħħla (b'kombinazzjonijiet differenti ta' parametri kondiviżi u individwali) mad-dejta bijokinetika tal-pazjenti kollha. It-tajjeb tat-twaħħil ġie preżunt bħala aċċettabbli abbażi ta' spezzjoni viżwali tal-kurvi mwaħħla u l-koeffiċjenti tal-varjazzjoni CVs<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Riżultati:Il-funzjoni A1 e−(- 1 plus -Phys)t flimkien ma' A1(1 − )e−(Phys)t b'parametru kondiviż intgħażlet bħala l-funzjoni l-aktar appoġġjata mid-dejta b'piż Akaike ta' 97 fil-mija . Il-parametri A1 u -1 ġew imwaħħla individwalment għal kull pazjent filwaqt li l-parametru twaħħal bħala parametru kondiviż fil-popolazzjoni li ta valur ta' 0.9632±0.0037. Konklużjonijiet: L-għażla tal-mudell ippreżentata bbażata fuq il-popolazzjoni tippermetti għadd ogħla ta 'parametri ta' funzjonijiet ft investigati li jwassal għal aġġustamenti aħjar. Tnaqqas ukoll l-inċertezza tal-piżijiet Akaike miksuba u l-aħjar funzjoni tal-ft magħżula bbażata fuqhom. L-użu tal-parametru kondiviż determinat mill-popolazzjoni għal pazjenti futuri jippermetti t-twaħħil ta' funzjonijiet aktar xierqa wkoll għal pazjenti li għalihom hemm disponibbli biss numru baxx ta' data individwali.
Kliem ewlieni:TIAs, Doża assorbita, Għażla tal-Mudell
Kuntatt: ali.ma@wecistanche.com
Sfond
L-ippjanar individwali tat-trattament huwa mixtieq għat-terapija radjonuklidi biex timmassimizza d-doża assorbita tat-tumur filwaqt li tiffranka l-organi f'riskju [1-3]. Id-dożi assorbiti huma determinati għall-akbar parti mill-attivitajiet integrati fil-ħin (TIAs) [4, 5]. It-TIAs huma ugwali għan-numru ta' diżintegrazzjoni tar-radjunuklide użat fl-organu kkunsidrat. Biex tikkalkula t-TIAs, l-ewwel titwaħħal funzjoni matematika mad-dejta bijokinetika mkejla miksuba minn immaġini 2D jew 3D f'punti ta' ħin multipli [6–9], u din il-funzjoni mbagħad tiġi integrata minn ħin żero sa infinità. Il-valuri TIA kkalkulati bbażati fuq dan il-metodu ta' twaħħil jiddependu fuq il-funzjoni ft magħżula [10]. Għalhekk, l-użu tal-funzjoni ft "ottimali" [11] huwa kruċjali għad-determinazzjoni preċiża u preċiża tat-TIAs u sussegwentement id-dożi assorbiti. Kriterji rilevanti għal funzjoni ft ottimali huma li.
(1) il-funzjoni investigata taqbel mad-dejta, jiġifieri t-tajjeb tal-adegwatezza huwa sodisfaċenti, u
(2) il-funzjoni hija l-aktar appoġġjata mid-dejta osservata. "Il-biċċa l-kbira" hawnhekk tirreferi għal sett ta' funzjonijiet raġonevoli definiti mill-investigatur.
Filwaqt li l-oġġett (1) jista’ jiġi ċċekkjat faċilment billi jiġu applikati kriterji standard bħal spezzjoni viżwali tal-graff imwaħħal, valutazzjoni kwantitattiva bl-użu tal-koeffiċjent tal-varjazzjonijiet tal-parametri mwaħħla (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
L-għażla tal-mudell għandha żewġ inputs: Min-naħa waħda s-sett ta 'mudelli u min-naħa l-oħra d-dejta osservata sottostanti. L-ewwel, madankollu, jiddependi fuq l-aħħar, peress li ftit dejta tippermetti biss l-użu ta 'mudelli (jew funzjonijiet korrispondenti) bi ftit parametri.
Fil-mediċina nukleari, il-kejl tal-bijokinetika ħafna drabi jitwettaq biss fi ftit punti ta 'żmien. Għalhekk, minflok ma tintuża d-dejta ta’ pazjent wieħed biss, jiġifieri l-għażla tal-mudell ibbażata fuq l-individwu (IBMS), inkluża d-dejta ta’ pazjenti addizzjonali bl-istess marda kkurati bl-istess radjufarmaċewtika tista’ tkun importanti biex tiġi ddeterminata l-aħjar funzjoni tal-ft (oġġett ( 2) hawn fuq). Tali għażla tal-mudell ibbażata fuq il-popolazzjoni (PBMS) iżżid il-proporzjon tan-numru ta 'dejta osservata użata bħala input man-numru ta' parametri stmati u b'hekk tnaqqas l-inċertezza fl-għażla tal-mudell. Barra minn hekk, tippermetti l-użu ta 'sett ta' mudell estiż, peress li jsiru possibbli funzjonijiet b'numru ogħla ta 'parametri. Barra minn hekk, informazzjoni dwar il-forma funzjonali tal-kurva tal-ħin-attività ta 'pazjenti preċedenti tista' tintuża għal pazjenti futuri.
F'dan ix-xogħol, aħna, għalhekk, nippreżentaw metodu ġenerali biex ittejjeb il-kalkolu tat-TIAs bl-użu ta 'dejta bijokinetika ta' popolazzjoni minflok pazjent wieħed biss. Il-metodu jwettaq l-għażla tal-mudell meħtieġ ibbażat fuq approċċ PBMS u huwa ppreżentat bl-eżempju takliewibijokinetiċi fit-terapija radjoligand [177Lu] Lu-PSMA-I&T. Għal dan il-għan, sett ta 'mudelli jew funzjonijiet matematiċi huwa definit, jitwettaq ft ibbażat fuq il-popolazzjoni u l-funzjoni l-aktar appoġġjata mid-dejta tintgħażel bl-użu tal-metodu tal-piżijiet Akaike. Il-metodu żviluppat jista 'jintuża biex jiddetermina TIAs individwali ta' pazjenti futuri bl-użu tal-aħjar funzjoni miksuba minn popolazzjoni mkejla qabel.
Materjal u metodi
Dejta bijokinetika ta' [177Lu]Lu-PSMA-I&T fil-kliewi
Tlettax-il pazjent b'kanċer tal-prostata metastatiku reżistenti għall-kastrazzjoni ġew inklużi f'din l-analiżi retrospettiva [13, 14]. Il-pazjenti kollha għaddew minn terapija radjoligand [177Lu]Lu-PSMA-I&T (RLT) u scintigrafiji planari tal-ġisem kollu post-terapewtiku. Id-dejta bijokinetika (id-dejta tal-ħin-attività) ta' [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT fikliewiġew ikkalkulati mill-kliewireġjuni ta 'interess bl-użu tal-medja ġeometrika ta' għadd ta 'quddiem u ta' wara b'korrezzjonijiet fl-isfond. Minn tlettax-il pazjent, 3 pazjenti kellhom 5-dejta tal-punti tal-ħin, pazjent 1 kellu 4-dejta tal-punti tal-ħin u 9 pazjenti kellhom 3-dejta tal-punti tal-ħin. Id-dejta bijokinetika nkisbet f'(1.1±0.7) h, (20.7±2.3) h, (51.0±10.1) h, (92.3±47.2) h, (163.8±2.3) h. 2.1) h pi
Sett investigat ta' funzjonijiet esponenzjali
Intużaw somom ta' funzjonijiet esponenzjali b'kumplessità dejjem tikber fis-sett ta' mudell investigat, peress li funzjonijiet matematiċi bħal dawn huma komunement użati biex jiddeskrivu proċessi bijoloġiċi [6–9]:
fejn fia hija funzjoni ft b'parametri I, l-Ai Akbar minn jew ugwali għal 0 huma l-prefatturi, Phys hija l-kostanti tat-tħassir fiżiku tar-radjonuklide kkalkulata mill-half-life T1/2 ta' 177Lu {{5} }Fiżi=ln (2)/T1/2- u -1 u -2 jiddeskrivu r-rati ta' tneħħija bijoloġika tar-radjufarmaċewtiku. Barra minn hekk, intużaw ukoll il-funzjonijiet li ġejjin li ġew definiti b'analoġija għall-każ ta' valuri eigen deġenerati għal oxxillatur imtaffi (innota l-fattur addizzjonali t):
It-tliet funzjonijiet (10)–(12) huma derivati mill-Eq. (9) billi tnaqqas in-numru ta 'parametri ft. Minbarra l-funzjonijiet fl-Eqs. (1)–(12), aħna eżaminajna l-funzjonijiet hawn taħt bl-użu tad-dejta bijokinetika kollha tal-popolazzjoni tal-pazjenti u approċċ ta 'parametri kondiviżi. Il-parametri kondiviżi huma preżunti li huma l-istess għall-pazjenti kollha u huma stmati għad-dejta kollha fil-popolazzjoni tal-pazjenti flimkien. Il-parametri l-oħra ġew stmati individwalment mid-dejta. Il-funzjonijiet kollha li ġejjin huma derivati mill-funzjoni f3a (Eq. (6)) b'parametri kondiviżi differenti (Eq. (13)–(15)) u parametrizzazzjonijiet differenti (Eq. (16)–(18)):
fejn il-parametri huma l-kontribuzzjonijiet frazzjonali tal-esponenzjali korrispondenti b'valuri ristretti bejn 0 u 1. L-indiċi S jirreferi għal parametru kondiviż. Għall-kompletezza, ġew analizzati wkoll il-funzjonijiet esponenzjali li ġejjin b'parametri stmati wieħed u erba':
Twaħħil tad-dejta Il-funzjonijiet kollha (Eqs. (1)–(20)) ġew imwaħħla mad-dejta bijokinetika ta'kliewibl-użu tal-approċċi IBMS u PBMS bil-parametri kollha jkunu kostretti għal valuri pożittivi. Il-fittings saru bl-użu tas-software ta 'analiżi u mmudellar ta' simulazzjoni SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Intużaw is-settings komputazzjonali li ġejjin għall-fittings: Algoritmu Rosenbrock, kriterju ta' konverġenza 10–4, u mudell ta' varjanza bbażat fuq l-assoluta b'devjazzjoni standard frazzjonali ta' 0.15 [15].
It-tajjeb tas-serq ġie ċċekkjat permezz ta' spezzjoni viżwali tal-grafiċi mwaħħla, il-koeffiċjent tal-varjazzjoni CV tal-parametri mwaħħla (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Għażla tal-mudell
Biex tagħżel liema funzjoni hija l-aktar appoġġjata mid-dejta, il-Kriterju tal-Informazzjoni Akaike ikkoreġut AICc, li huwa kkoreġut għal proporzjon baxx tan-numru ta 'dejta N għan-numru ta' parametri K, jiġifieri N/K<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
fejn P hija l-funzjoni oġġettiva stmata minimizzata għat-twaħħil, AICcmin hija l-valur AICc l-aktar baxx tal-funzjonijiet kollha mwaħħla, i hija d-differenza bejn l-AICci tal-funzjoni I u AICcmin, F hija n-numru totali ta’ funzjonijiet investigati u l-mod kif CCI hija l- Akaike piż tal-funzjoni i. Il-piżijiet Akaike jindikaw il-probabbiltà li l-mudell huwa l-aħjar fost is-sett kollu ta 'mudelli kkunsidrati [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 intgħażlu bħala l-aktar funzjonijiet appoġġjati mid-dejta. Dawn intużaw biex tiġi ddeterminata l-erja taħt il-kurva tal-kurva tal-ħin-attività ta' [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT f'kliewi.
Fluss tax-xogħol
Fil-metodu PBMS propost, il-parametri tal-Eqs. (1)–(12) ġew imwaħħla mal-kliewidejta bijokinetika tal-popolazzjoni (13-il pazjent). Biex jiġi investigat jekk id-dejta tal-pazjenti setgħetx tiġi deskritta b'parametri kondiviżi, it-twaħħil tal-popolazzjoni sar biex jiġu stmati l-parametri tal-funzjonijiet f'Eqs. (13) sa (18) bi stima kondiviża tal-parametri. L-għażla tal-mudelli twettqu bl-użu tal-piżijiet Akaike ("Fitting tad-Data").
Minbarra l-metodu PBMS, wettaqna wkoll il-metodu IBMS [8, 9] bl-użu tal-funzjonijiet fl-Eqs. (1)–(12) għall-pazjenti P1, P3, u P4, li għalihom huma disponibbli ħames punti tad-dejta tal-kejl bijokinetiku. In-numru minimu ta' punti tad-dejta għall-għażla tal-mudell ibbażat fuq AICc huwa ugwali għan-numru ta' parametri aġġustabbli Kmax flimkien ma' 2 kif jidher mill-Eq. (21). Għalhekk, għal dawn it-3 pazjenti biss, il-funzjonijiet kollha b'sa 3 parametri jistgħu jintużaw. L-aħjar mudell miksub mill-metodu IBM ta 'dawn il-pazjenti mbagħad intuża biex jiġu kkalkulati t-TIAs tal-[ 177Lu] Lu-PSMA-I&T fit-tlettax-il pazjent kollha. Il-prestazzjoni tal-funzjonijiet magħżula bħala l-aktar appoġġjati mid-dejta bl-użu tal-approċċ PBMS u IBMS, rispettivament, ġiet evalwata abbażi tal-ispezzjoni viżwali tal-graffs imwaħħla. Barra minn hekk, id-devjazzjoni relattiva RD bejn it-TIAs miż-żewġ approċċi kienet ukoll imqabbla u analizzata. Il-metodu Jackknife intuża biex janalizza l-istabbiltà tal-aħjar mudell magħżul permezz tal-għażla tal-mudell [11, 16]: Għal dan il-għan, il-metodu leave-one-out ġie applikat 13-il darba bi 12-il pazjent biss għall-kalkolu tal-piżijiet Akaike. Te Jackknife ġie applikat biex jiċċekkja jekk l-output tal-għażla tal-mudell kemm mill-PBMS kif ukoll mill-IBMS kienx jinbidel għal sett differenti ta’ dejta (jiġifieri tħalli pazjent wieħed barra 13-il darba) użata fl-analiżi.
Riżultati
Bl-użu tal-approċċ PBMS, il-parametri tal-funzjonijiet esponenzjali fl-Eqs. (1)– (20) ġew imwaħħla mad-dejta bijokinetika tal-kliewifil-pazjenti kollha. Il-fittings ma għaddewx mill-kriterji ta' goodness-of-ft għal 14 mill-funzjonijiet investigati, jiġifieri t-twaħħil falla abbażi tal-ispezzjoni viżwali tal-graff imwaħħal jew goodness inadegwat ta' pied (Tabella 1). Il-funzjoni f4 b'4 parametri ma setgħetx titwaħħal għal pazjenti li jkollhom dejta dwarhom
{{0}}punti ta’ ħin biss. Mill-5 funzjonijiet li jifdal, f3aS4 intgħażlet bħala l-funzjoni l-aktar appoġġata mid-dejta fl-approċċ PBMS ibbażat fuq il-piż Akaike ta '97 fil-mija (Tabella 1). Il-valur stmat ta' , li twaħħal bħala parametru kondiviż fil-pazjenti kollha, huwa (0.9632±0.0037). Ibbażat fuq il-metodu Jackknife, ir-riżultat tal-metodu PBMS għall-funzjoni f3aS4 kien stabbli ħafna (piż Akaike medjan ta '97 fil-mija b'firxa ta' 33 fil-mija -100 fil-mija, Tabella 1).
Bl-użu tal-approċċ tal-IBM, il-parametri tal-funzjonijiet esponenzjali fl-Eqs. (1)– (12) ġew imwaħħla individwalment mad-dejta bijokinetika ta'kliewif'pazjenti P1, P3, u P4. Il-kriterji tal-adegwatezza ma ġewx mgħoddija għal 8 funzjonijiet (Tabella 2). Il-funzjoni f2b intgħażlet bħala l-aħjar mudell fl-approċċ tal-IBM ibbażat fuq il-valuri tal-piżijiet Akaike ta '100 fil-mija, 60 fil-mija, u 100 fil-mija, għal P1, P3, u P4, rispettivament (Tabella 2). Il-metodu Jackknife ma twettaqx għat-teknika IBMS minħabba li t-tnaqqis tan-numru ta 'dejta għal 4 għall-pazjenti P1, P3, u P4 ippermetta l-kalkolu tal-piż AICc biss għal funzjonijiet b'2 parametri (Eq. (21)).
Il-Figura 1 turi t-tqabbil tal-funzjoni f3aS4 miksuba mill-approċċ PBMS u l-funzjoni f2b mill-approċċ tal-IBM fl-ispjegazzjoni tad-dejta bijokinetika investigata ta 'kliewi. Spezzjoni viżwali tal-graffs f'Fig. 1 turi li l-funzjoni f3aS4 għandha prestazzjoni relattivament aħjar jew għall-inqas ekwivalenti bħala funzjoni f2b. Il-Figura 2 tippreżenta l-attivitajiet korrispondenti integrati fil-ħin (TIAs).
Diskussjoni
F'dan ix-xogħol, applikajna għażla ta 'mudell ibbażata fuq il-popolazzjoni biex nikkalkulaw TIAs individwali, li d-determinazzjoni preċiża tagħhom hija importanti għad-dożimetrija individwali u l-ippjanar tat-trattament. L-użu ta' proċedura ta' għażla ta' mudell huwa vantaġġuż għaliex iżid ir-riproduċibbiltà tar-riżultati billi tagħżel b'mod oġġettiv funzjoni ft minn sett ta' funzjonijiet (mudelli), b'kuntrast mal-applikazzjoni tar-regola ġenerali [7] jew sempliċiment guessing tal-utent. L-għażla ta' mudell matematiku tajjeb (jiġifieri funzjoni) għall-kalkolu tat-TIAs hija importanti, peress li l-użu ta' funzjoni mhux xierqa jinvalida jew għall-inqas jiddeterjora r-riżultat. Għalhekk, l-għażla tal-mudell hija aspett importanti u kritiku tal-analiżi tad-dejta xjentifika [12].
Id-dejta tal-popolazzjoni disponibbli fil-mediċina nukleari hija ġeneralment eteroġenja u skarsa. Il-metodu ppreżentat jista 'jintuża għal din is-sitwazzjoni komuni. Informazzjoni farmakokinetika ta' dejta eteroġenja tista' tiġi derivata minn popolazzjoni u introdotta għall-adattament individwali. Il-vantaġġi tal-metodu tagħna jinkisbu billi ntejbu ż-żewġ inputs, jiġifieri (1) id-dejta u (2) is-sett ta 'mudelli li minnhom jintgħażel l-aħjar wieħed. Dan imbagħad itejjeb ukoll ir-riżultat.
(1) Id-dejta ta' popolazzjoni minflok pazjent wieħed biss tintuża għall-proċedura tal-għażla tal-mudell. Fit-terapija radjoligand [ 177Lu] Lu-PSMA-I&T bħala l-eżempju tagħna, l-użu tal-funzjoni f2b huwa l-każ li għalih kemm l-approċċi PBMS u IBMS huma identiċi. Kif jidher mit-Tabella 1, il-piż Akaike, jiġifieri l-probabbiltà li f2b tkun l-aħjar funzjoni, hija aktar baxxa b'fattur ta 'akbar minn 3247 meta mqabbla mal-funzjoni f3aS4, li tindika jaqbel aħjar b'mod sinifikanti. Ukoll, f2b hija l-funzjoni bl-inqas probabbiltà tal-funzjonijiet kollha bi tjubija aċċettabbli ta 'ft. L-istima tal-istabbiltà tal-proċedura tal-għażla tal-mudell teħtieġ l-applikazzjoni tal-metodu Jackknife [11, 16]: Għall-PBMS aħjar funzjoni f3aS4, it-tneħħija ta 'pazjent wieħed li jkollhom 5, 4, jew 3 punti tad-dejta jirriżulta fi proporzjonijiet N/K ta '41/25≈1.64, 42/25≈1.68, 43/25≈1.72, rispettivament. Dawn il-proporzjonijiet ivarjaw ftit biss minn dawk tal-popolazzjoni totali tal-pazjenti: N/K=46/27≈1.70. Għall-aħjar funzjoni f2a tal-IBMS, punt wieħed tad-dejta tal-pazjent taħt konsiderazzjoni għandu jitneħħa għall-valutazzjoni tal-istabbiltà. Għalhekk, it-tneħħija ta' punt wieħed tad-dejta għal pazjenti li għandhom 5, 4, jew 3 punti tad-dejta tirriżulta fi proporzjonijiet N/K ta' 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, rispettivament. Madankollu, mill-Eq. (21), isegwi għall-kalkolu ta' AICc li Kmax=N−2. Għalhekk, il-valutazzjoni tal-istabbiltà tal-metodu IBMS issir impossibbli għal pazjenti li għandhom biss 4 jew 3 punti tad-dejta u x'aktarx instabbli għal pazjenti b'5 punti tad-dejta disponibbli.
Din l-istabbiltà ogħla tar-riżultati tal-PBMS meta mqabbla mal-IBMS tidher ukoll meta jitqabblu r-riżultati fit-Tabelli 1 u 2: Billi għall-metodu PBMS il-piż Akaike għall-aħjar funzjoni huwa 97.4 fil-mija (Tabella 1) b’medjan ta’ 97 fil-mija u firxa minn 33 sa 100 fil-mija, għall-metodu IBMS l-aħjar funzjoni ft ta 'pazjent wieħed (P3, Tabella 2) hija pjuttost inċerta b'piż ta' 60 fil-mija biss u—aktar importanti—il-metodu Jackknife biex tikkalkula l-inċertezza għall-piżijiet Akaike huwa impossibbli għat-tliet pazjenti kollha. (2) Is-sett ta' mudelli, li minnhom jintgħażel l-aħjar wieħed, huwa wkoll kostrett minn Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Għalhekk, fl-eżempju tagħna, il-metodu PBMS fil-prinċipju jippermetti li jiġu inklużi fis-sett tal-mudell funzjonijiet b'sa 44 parametru. B'mod ċar, funzjonijiet aktar u aktar kumplessi fil-funzjoni jippermettu riżultat aħjar tal-għażla tal-mudell u b'hekk jirriflettu aħjar ukoll il-bijokinetika vera. B'kuntrast, l-għażla tal-mudell individwali (eż. għal pazjenti bi tliet punti tad-dejta) hija possibbli biss għal funzjonijiet li jiddependu fuq parametru wieħed biss. Dawn il-funzjonijiet madankollu ma jkunux jistgħu jirriflettu b'mod adegwat il-bijokinetiċi.
Vantaġġ ieħor tal-metodu PMBS huwa l-possibbiltà li jintużaw funzjonijiet b'parametri kondiviżi fil-popolazzjoni. Għall-popolazzjoni tal-pazjenti tagħna, tajna funzjoni għall-istima ta 'kliewiTIAs bi =0.9632. Dan ir-riżultat jista' jiġi applikat għal pazjenti futuri billi jintuża l-parametru kondiviż bħala parametru fiss u jiġi stmat A1 u -1 biss għall-pazjenti sussegwenti. Għalhekk, ladarba l-aħjar mudell ikun ġie identifikat, dan il-mudell jista 'jintuża għal pazjenti sussegwenti b'parametri fissi korrispondenti. Anke pazjenti li għandhom inqas dejta jistgħu jitwaħħlu bl-użu ta' parametri kondiviżi bħal parametri fissi.
Problema ġenerali fid-dożimetrija klinika hija li mhuwiex ċar liema funzjoni taqbel mad-dejta. Dan huwa saħansitra veru għal każijiet b'ħafna dejta għal kull organu, iżda saħansitra aktar rilevanti għal dawk il-każijiet bi ftit dejta biss. Din hija wkoll kwistjoni ta' riproduċibbiltà, peress li kull utent possibbilment juża funzjoni oħra li tagħti riżultati differenti ħafna. Il-metodu propost tagħna madankollu se jkun ferm aktar riproduċibbli minħabba żewġ raġunijiet: l-ewwel, nużaw ħafna funzjonijiet u nagħżlu l-aħjar (għażla tal-mudell): Dan diġà jnaqqas il-varjabbiltà fir-riżultati miksuba minn utenti differenti. It-tieni, ukoll l-għażla tal-mudell għandha inċertezza, li tista 'tkun saħansitra impossibbli li tiġi kkalkulata kif nuru għall-IBMS fl-eżempju tagħna jekk tiġi applikata għad-dejta ta' pazjent wieħed biss. Din l-inċertezza titnaqqas ħafna fl-approċċ PBMS billi tiżdied l-informazzjoni li tinsab fil-popolazzjoni ta 'pazjenti simili (Tabelli 1, 2).
Għall-eżempju tagħna, nistgħu naraw b'mod ċar mill-graffs f'Fig. 1 li l-funzjoni f3aS4 miksuba mill-approċċ PBMS għandha prestazzjoni aħjar jew simili meta mqabbla mal-funzjoni f2b li hija ppreferuta mill-approċċ tal-IBM. Figura 2 turi l-effett kbir li l-funzjoni ft magħżula jista' jkollha għat-TIAs ta' xi pazjenti (eż. P6).
Il-vantaġġi kbar tal-użu tal-PBMS fuq l-IBMS jippresupponu li l-kinetika fil-popolazzjoni għandha komunitajiet xierqa li huma skoperti b'mod korrett mill-PBMS. Għal dan, huwa partikolarment meħtieġ li jiġu inklużi l-funzjonijiet "korretti" fis-sett ta 'funzjonijiet eżaminati. Pereżempju, kieku ma nkludewx il-funzjoni f3aS4 fis-sett tagħna ta 'funzjonijiet, il-funzjoni f3aS3 kienet tkun magħżula bħala l-aħjar funzjoni b'piż Akaike ta' 98.1 fil-mija (li huwa saħansitra ogħla mill-funzjoni f3aS4). Għalhekk, ibbażat fuq il-piż Akaike biss, ma nistgħux diġà nikkonkludu li funzjoni hija tajba ħafna. Konsegwentement, għandha ssir enfasi kbira fuq l-inklużjoni tal-funzjonijiet rilevanti kollha fis-sett tal-mudell.
Data bijokinetika ta'kliewifit-terapija radjoligand [177Lu]Lu-PSMA-I&T intużaw biex juru l-proċedura. Madankollu, il-metodu jista 'jintuża u jiġi implimentat għal organi differenti u wkoll għal tumuri. L-unika parti tal-proċedura li forsi teħtieġ li tiġi adattata għal organi differenti hija relatata mas-sett ta' funzjonijiet, peress li dan is-sett għandu jkun fih funzjonijiet xierqa li jistgħu jiddeskrivu tajjeb il-bijokinetiċi tal-organu in konsiderazzjoni. Pereżempju, jekk it-tumuri jkollhom fażi ta 'akkumulazzjoni twila, wieħed ikollu jinkludi funzjonijiet xierqa fis-sett ta' funzjonijiet sabiex allura l-funzjoni l-aħjar appoġġata mid-dejta fil-fatt tiddeskrivi sew il-bijokinetiċi korrispondenti.
L-input, l-ipproċessar u l-ħruġ tal-metodu PBMS propost f'dan l-istudju għandhom il-limitazzjonijiet li ġejjin.
Għall-input tal-PBMS:
1. L-inċertezza tad-dejta kwantitattiva tista' taffettwa l-għażla tal-mudell. Intwera li data kwantitattiva preċiża u preċiża hija essenzjali bħala input għall-kalkolu tat-TIAs [17] u japplikaw il-prinċipji ta' "żibel ġewwa żibel barra". Peress li l-għan ewlieni ta’ dan l-istudju huwa li jintroduċi l-metodu PBMS, l-implimentazzjoni tal-metodu għal ċerti każijiet, eż. implimentazzjoni f’organi differenti jew l-analiżi tal-effett tal-kwantifikazzjoni tal-immaġni, hija lil hinn mill-ambitu ta’ dan l-istudju.
2. In-numru ta' data użata fl-istudju tagħna huwa relattivament baxx. F'dan id-dokument, nippreżentaw metodu li huwa prinċipalment meħtieġ f'każijiet fejn ma jkunx hemm ħafna dejta disponibbli. Għalhekk, huwa konsegwentement importanti li l-metodu jiġi ppreżentat għal pazjenti b'dejta limitata biss. Naturalment, aktar dejta twassal għal riżultati aktar preċiżi u preċiżi. Għalkemm in-numru baxx ta 'dejta naturalment jillimita s-sinifikat tar-riżultati tagħna, min-naħa l-oħra, ir-riżultati juru li l-approċċ tagħna jaħdem.
3. L-għażla tal-mudell użata fl-istudju tagħna hija bbażata fuq metodu speċifiku, jiġifieri l-AICc. Jeżistu wkoll metodi oħra għall-għażla tal-mudelli bħall-F-Test [11, 18] u l-Kriterju tal-Informazzjoni Bayesian (BIC, [11, 19]). Madankollu, il-metodu AICc intwera li huwa approċċ effettiv u effiċjenti, applikabbli għal mudelli nested u nonned [11].
4. Intużaw somom ta 'funzjonijiet esponenzjali b'kumplessità dejjem tikber fis-sett ta' mudell investigat, peress li funzjonijiet matematiċi bħal dawn huma komunement użati biex jiddeskrivu proċessi bijoloġiċi [6-9]. Fil-funzjonijiet kollha, it-tħassir fiżiku huwa implimentat bħala fattur, peress li ntwera li tali approċċ jagħti riżultati aħjar jekk I akbar minn jew ugwali għal 0 jiġi preżunt addizzjonalment [20, 21]. Madankollu, m'hemm l-ebda regoli ġenerali li jiffunzjonaw biex jiġu inklużi fis-sett ta' funzjonijiet tal-mudell, ħlief li wieħed għandu juża l-informazzjoni teoretika u empirika kollha disponibbli biex jiddefinixxi sett adegwat ta' mudelli kandidati a priori [11]. Din hija konsegwenza li l-AICc tkun tista' tagħżel biss l-aħjar mudell Kullback–Leibler mill-mudelli kandidati. "Jekk il-mudelli kandidati kollha huma fqar, l-AICc tagħżel l-aħjar mudell approssimattiv, iżda madankollu fqir". [11].
Funzjonijiet addizzjonali (mhux esponenzjali) setgħu ġew miżjuda mas-sett tal-funzjonijiet ittestjati fl-analiżi tagħna. Dan madankollu mhuwiex sostnut minn għarfien empiriku minn qabel peress li l-funzjonijiet esponenzjali huma biżżejjed biex jiddeskrivu l-biċċa l-kbira tal-bijokinetiċi. Ibbażat fuq id-dejta bijokinetika ppreżentata fil-Figura 1, ukoll iż-żieda ta 'somom ta' esponenzjali b'aktar parametri mhux se tkun effettiva. Għalkemm nistgħu niksbu fiduċja ogħla fir-riżultati tal-għażla tal-mudell tagħna billi nittestjaw numru akbar ta 'funzjonijiet, dan iżid l-ammont ta' xogħol li x'aktarx jagħti l-istess riżultat għall-funzjoni li hija l-aħjar appoġġjata mid-dejta.
5. F'dan l-istudju, nipproponu metodu bbażat biss fuq data disponibbli. Ovvjament, l-investigazzjoni ta 'l-effett ta' skedi ta 'ħin differenti fuq it-titjib meta jintuża dan il-metodu tkun ukoll ta' interess iżda hija lil hinn mill-ambitu ta 'dan l-istudju.
Għall-ipproċessar tal-PMBS: Ċertu softwer, jiġifieri SAAMII, intuża għall-analiżi tat-twaħħil. Madankollu, sabiex pied ikun riproduċibbli, l-istess data ta 'input, l-istess funzjoni oġġettiva, u algoritmu arbitrarju, li se ssib il-minimu tal-funzjoni oġġettiva, huma biżżejjed. Għalhekk, kwalunkwe softwer li jkun kapaċi li algoritmu bħal dan jagħti l-istess riżultati. Is-softwer li juża l-istess algoritmu huwa, pereżempju, is-softwer NUKFIT [8], li huwa bla ħlas għall-użu akkademiku. Għall-output tal-PBMS: Fl-agħar każ, l-informazzjoni dwar il-popolazzjoni li tinsab fl-aħjar funzjoni derivata bl-użu tal-metodu PBMS tista’ ma tkunx adattata għad-determinazzjoni preċiża tat-TIA tal-pazjent sussegwenti. Madankollu, dan mhux probabbli li jiġri peress li ntwera f'ħafna studji li l-implimentazzjonijiet tal-informazzjoni dwar il-popolazzjoni jistgħu jtejbu l-eżattezza tal-kalkolu tat-TIAs [3, 22].
Konklużjonijiet
F'din l-analiżi retrospettiva, nipproponu metodu biex titwettaq għażla ta 'mudell għal popolazzjoni ta' pazjenti biex jiġu stmati TIAs individwali għal pazjenti sussegwenti. Bl-użu tal-metodu propost, nistgħu niksbu funzjoni ġġustifikata aħjar għad-determinazzjoni tat-TIAs, peress li l-għażla tal-mudell hija bbażata fuq popolazzjoni ta 'pazjenti, jiġifieri fuq aktar data, minflok fuq pazjent wieħed biss. Aktar dejta, minn naħa waħda, tippermetti numru ogħla ta 'parametri tal-funzjonijiet ft investigati u b'hekk iżid l-ispazju ta' funzjonijiet tajbin li jistgħu jiġu inklużi fis-sett ta 'funzjonijiet għall-għażla tal-mudell. Min-naħa l-oħra, inaqqas l-inċertezza tal-piżijiet Akaike miksuba u għalhekk l-inċertezza fil-funzjoni ft magħżula l-aktar appoġġjata. Dan l-approċċ huwa speċjalment importanti jekk—kif spiss ikun il-każ fil-mediċina nukleari klinika—numru baxx biss ta’ dejta bijokinetika għal kull pazjent ikun disponibbli fil-popolazzjoni tal-pazjenti taħt konsiderazzjoni.
benefiċċji u effetti sekondarji cistanche , ikklikkja hawn biex tkun taf aktar informazzjoni
Abbreviatifuqs
AICc: kriterju ta' informazzjoni Akaike korrett; IBMS: Għażla tal-mudell ibbażata fuq l-individwu; PBMS: Għażla tal-mudell ibbażata fuq il-popolazzjoni; RD: Devjazzjoni relattiva; RLT: Terapija radjoligand; TIA: Attività integrata fil-ħin.
Authors' cfuqtributifuqs
DH iddisinja l-analiżi retrospettiva, wettaq riċerka, u kiteb il-manuskritt. AR wettaq riċerka u kiteb il-manuskritt. Kont involut fil-ġbir tad-dejta tal-pazjent u ktibt il-manuskritt. NZ, SAP, u AJB ikkontrollaw u kitbu l-manuskritt. PK u GG iddisinjaw l-analiżi retrospettiva u kitbu l-manuskritt. L-awturi kollha qraw u approvaw il-manuskritt finali.
Funding
Finanzjament Aċċess Miftuħ attivat u organizzat minn Projekt DEAL. Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn għotja ta' riċerka kollaborattiva mill-Universitas Indonesia b'Numru tal-Kuntratt NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 u l-Università ta' Ulm, il-Ġermanja bħala sieħeb għal din ir-riċerka . NRRZ jirrikonoxxi b'gratitudni l-finanzjament mid-DAAD (Servizz ta' Skambju Akkademiku Ġermaniż, Għotjiet ta' Riċerka, Programmi ta' Dottorat fil-Ġermanja 2018/19-57381412).
Availability of data u materials
Id-dejta użata hija disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.
Declaratifuqs
Ethics approval u consent to participate
Il-Kumitat tal-Etika tal-Università Teknika ta 'Munich approva l-analiżi retrospettiva (permess 115/18 S), u r-rekwiżit li jinkiseb kunsens infurmat ġie rrinunzjat.
Consent for publicatifuq
L-awturi kollha qraw il-manuskritt u taw il-kunsens tiegħu għall-pubblikazzjoni tiegħu.
Competing interests
L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi li jikkompetu.
Author Dettalji
1 Diviżjoni tal-Fiżika Medika u l-Bijofiżika, Dipartiment tal-Fiżika, Fakultà tal-Matematika u Xjenzi Naturali, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indoneżja. 2 Fiżika tar-Radjazzjoni Medika, Dipartiment tal-Mediċina Nukleari, Università ta' Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, il-Ġermanja. 3 Dipartiment tal-Mediċina Nukleari, Università ta' Ulm, 89081 Ulm, il-Ġermanja. 4 Dipartiment tal-Mediċina Nukleari, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 Munich, il-Ġermanja.
Referenzi
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, Kumitat ED. Dokument ta' gwida tal-Kumitat tad-Dożimetrija EANM: il-prattika tajba tar-rappurtar tad-dożimetrija klinika. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Ippjanar tat-trattament fir-radjuterapija molekulari. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. Ir-rwol tal-ippjanar tat-trattament ibbażat fuq il-pazjent fit-terapija tar-radjonuklidi tar-riċetturi tal-peptidi. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et al. Parametri farmakokinetiċi importanti għall-individwalizzazzjoni tat-terapija 177 Lu-PSMA: analiżi tas-sensittività globali għal mudell farmakokinetiku bbażat fiżjoloġikament. Med Phys. 2021;48(2):556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Impatt tal-varjabbiltà bejn il-pazjenti fuq l-istimi tad-doża tal-organi skont l-iskema MIRD: analiżi tas-sensittività bbażata fuq inċertezza u varjanza. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Immudellar farmakokinetiku. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515–27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. fuljett MIRD Nru. 16: tekniki għall-kisba u l-analiżi tad-dejta tal-bijodistribuzzjoni radjofarmaċewtika kwantitattiva għall-użu fl-istimi tad-doża tar-radjazzjoni tal-bniedem. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. Radjoterapija molekulari: is-softwer NUKFIT għall-kalkolu tal-koeffiċjent tal-attività integrat fil-ħin. Med Phys. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. Is-softwer NUKDOS għall-ippjanar tat-trattament fir-radjuterapija molekulari. Z Med Phys. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. Mill-immaġini għad-dożimetrija u l-effetti bijoloġiċi. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Għażla tal-funzjoni ft ottimali: paragun tal-kriterju ta 'informazzjoni Akaike u t-test F. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Għażla tal-mudell u inferenza multimudell. New York: Springer; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et al. L-effett tal-volum totali tat-tumur fuq id-doża bijoloġikament effettiva lit-tumur ukliewigħal 177 peptidi PSMA ttikkettjati Lu. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et al. Immudellar u tbassir tar-rispons tat-tumur fit-terapija tar-radjuligand. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et al. SAAM II: softwer ta' simulazzjoni, analiżi u mudellar għal studji ta' traċċar u farmakokinetiċi. Metaboliżmu. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. Il-jackknife u l-bootstrap. New York: Springer; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Dożimetrija tal-mediċina nukleari: immaġni kwantitattiva u kalkoli tad-doża. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung statistischer Methoden. 9 ed. Berlin: Springer; 1999. p. 887.
19. Schwarz G. Stima tad-dimensjoni ta' mudell. Ann Stat. 1978;6(2):461–4.
20. Glatting G, Reske SN. Trattament ta' tħassir radjuattiv fl-immudellar farmakokinetiku: influwenza fuq l-istima tal-parametri f'13 N-PET kardijaku. Med Phys. 1999;26(4):616–21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et al. Dwar il-korrezzjoni għat-tħassir radjuattiv fl-immudellar farmakokinetiku. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Dipendenza tal-eżattezza tal-ippjanar tat-trattament fit-terapija tar-radjonuklidi tar-riċetturi tal-peptidi fuq l-iskeda tat-teħid tal-kampjuni. EJNMMI Res. 2016;6(1):30
