Mutazzjoni ġdida Omozigota KLHL3 Bħala Kawża ta Psewdoipoaldosteroniżmu Awtosomali Reċessiv Tip II Iddijanjostikat tard fil-Ħajja Ⅱ
Nov 02, 2023
Riżultati
Rapport tal-Każ
Is-suġġett, mara ta’ oriġini Torka, kienet riferuta fl-età ta’ 58 sena lill-klinika outpatient tad-Dipartiment tan-Nefroloġija, l-Isptar Universitarju Düsseldorf, għal iperkalemija persistenti (dijanjostikata l-ewwel darba fl-età ta’ 47 sena), suspett ta’ aċidożi tubulari renali tat-tip IV f’ il-preżenza ta 'mard kroniku tal-kliewi (CKD) (G3a A2, KDIGO), ċirrożi tal-kliewi tax-xellug, nefrolitiasi bi storja ta' tneħħija ta 'ġebel kirurġiku fl-età ta' 17-il sena, infezzjonijiet rikorrenti fl-apparat urinarju, u pressjoni għolja (dijanjostikata għall-ewwel darba fl-età ta '41 sena snin). L-istorja medika tal-passat tagħha kienet sinifikanti għal mard koronarju tal-qalb, bi status wara infart mijokardijaku b'elevazzjoni tas-segment mhux ST fl-età ta '47 sena, impjanti multipli ta' stent, u infart mijokardijaku b'elevazzjoni ST 5 xhur qabel ir-riferiment. Wara t-tieni infart mijokardijaku, il-livelli tal-potassju fis-serum kienu żdiedu sa 7.3 mmol/L, u kien beda uġigħ qawwi fil-muskoli. Il-pazjent irrapporta wkoll fibrillazzjoni atrijali paroxysmal, iperkolesterolemija, u allerġija għal aġenti ta 'kuntrast. Mediċini kienu jinkludu bisoprolol 2.5 mg bid, calcium polystyrene sulfonate 15 g bid, sodium hydrogen carbonate 3 g tid, phenprocoumon, atorvastatin 40 mg qd, aspirina 100 mg qd, pantoprazole 40 mg qd, L-thyroxin 25 ug qd 75 ug qd, u . It-twaqqif temporanju tat-terapija b'statina ma ttaffix l-uġigħ fil-muskoli. It-twaqqif ta' antagonist tar-riċettur AT1 li kien fuq il-kors tagħha kif ukoll dieta baxxa fil-potassju ma wasslux għal titjib fl-iperkalemija.
L-istorja tal-familja kienet sinifikanti għall-konsanwinità tal-ġenituri (kuġini ta 'grad I), pressjoni għolja fiż-żewġ ġenituri, puplesija fatali f'ommha fil-bidu ta' 60 sena, u mard tal-arterja koronarja f'missierha. Ħuha kien miet minn mard tal-kliewi ta’ oriġini mhux ċara fit-Turkija fil-50 sena tiegħu (muri fil-Fig. 1 a).
Fiż-żmien tal-evalwazzjoni, il-pressjoni tad-demm kienet 148/87 mm Hg, u r-rata tal-qalb tagħha kienet 60/min. L-eżami kliniku ma kienx notevoli, apparti edema ħafifa tal-estremitajiet t'isfel, ematomi multipli, u striae distensae.
IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB FORMULAZZJONI TAL-ĦEJAR TA' CISTANCHE GĦALL-KLIEI
Eżami tal-laboratorju wera iperkalemija (potassju fis-serum ta' 5.3 mmol/L [normali 3.6–4.8]), sodju fis-serum normali (139 mmol/L, normali 135-145), iperkloremija (107 mmol/L, normali 95). –105), ipomanjeżemija f'0.55 mmol/L (normali 0.73–1.00), krejatinina fis-serum elevata f'1.18 mg/dL (normali<0.90) with an estimated glomerular filtration rate of 51 mL/min (CKD-EPI [40], normal 90–140), elevated urea of 47 mg/dL (normal 21– 43), suppressed renin concentration (<1.0 pg/mL [normal 1.7–23.9]), and aldosterone of 157 pg/mL (normal 12–236). Serum calcium and phosphate were normal (2.31 mmol/L [normal 2.10–2.42] and 0.95 mmol/L [normal 0.84–1.45], respectively). Venous blood gas analysis revealed pH 7.33 (normal 7.35–7.43), standard bicarbonate 19.8 mmol/L (normal 24–30), and standard base excess −5.3 mmol/L (normal −2 to +3). Spot urinary potassium was low (6.5 mmol/L [normal 10–200]), whereas spot urinary calcium was normal (0.36 mmol/L); urinary creatinine was 24.2 mg/dL. There was no detectable albuminuria or proteinuria.
L-ultrasound tal-kliewi wera kilwa tal-lemin żgħira (8.5 ċm fit-tul) b'parenkima rqiqa u mhux omoġenja, suspett ta' ċikatriċi, u ċista tonda definita sew ta' 12-mm. Il-kliewi tax-xellug kienet ta’ daqs normali (tul ta’ 10 cm), bi ħxuna parenkimali normali, ċista tonda definita sew ta’ 22-mm, u ċista tonda kkumplikata ta’ 12-mm definita sew b’septum suspettat. . Ma kien hemm l-ebda evidenza ta 'hydronephrosis.
Il-preżenza ta 'aċidożi metabolika iperkalemika b'eskrezzjoni ta' potassju fl-awrina inadegwatament baxxa, li ma kinitx spjegata minn CKD waħdu, pressjoni għolja ta 'renin baxx b'aldosterone li kienet baxxa b'mod inadegwat għal iperkalemija, u konsanwinità tal-ġenituri wasslitna biex nikkunsidraw PHA II. Il-bidu tat-terapija b'hydrochlorothiazide 25 mg qd wassal għal tnaqqis fil-potassju fis-serum għal 4.2 mmol/L fi żmien ġimgħa, u l-pressjoni tad-demm innormalizzata. Calcium polystyrene sulfonate u sodium hydrogen carbonate twaqqfu malajr. Tnaqqis temporanju ta' hydrochlorothiazide għal 12.5 mg qd wassal għall-dehra mill-ġdid ta' aċidożi iperkalemika. Iponatremja seħħet wara terapija b'hydrochlorothiazide u ssolviet b'dieta b'ħafna melħ. Xahrejn wara l-ewwel żjara fil-klinika tagħna, l-uġigħ fil-muskoli rrappurtat inizjalment kien solvut. Uġigħ żgħir li kien deskritt bħala differenti fil-karattru kien attribwit għal terapija b'statina fil-preżenza ta' CK ħafif (153 U/L, normali<145) and LDH (250 U/L, normal <147) elevation. A review of prior therapy for hypertension revealed a regimen of valsartan plus hydrochlorothiazide (12.5 mg) prior to myocardial infarction, after which hydrochlorothiazide had been discontinued, apparently unmasking electrolyte abnormalities and causing muscle pain.
Analiżi Ġenetika
Minħabba s-suspett kliniku ta 'PHA II, għamilna sekwenzar PCR u Sanger tal-ġeni KLHL3, CUL3, WNK1, u WNK4 (ara l-Metodi). Ma ġew identifikati l-ebda varjanti fil-ġeni WNK1, WNK4 u CUL3. Madankollu, varjant omozigoti chr5:g.136973013 G > A (GRCh37) ġie identifikat fil-ġene KLHL3, li rriżulta f'mutazzjoni missense p.Arg431Trp (NP_059111.2) mbassra bħala probabbli li tagħmel ħsara minn PolyPhen [41] , ta 'ħsara minn SIFT [42] u li jikkawża mard minn MutationTaster [43] (muri fil-Fig. 1b). Dan il-varjant huwa preżenti darba fi stat eterozigoti fost 251,436 alleli f'gnomAD (frekwenza alleli 4 × 10−6) [44] u darba fi stat eterozigoti fost 21,366 alleli fil-Proġett ALFA (www.ncbi.nlm. nih.gov/ snp/docs/gsr/alfa/; frekwenza alleli 5 × 10−5). Huwa elenkat fid-dbSNP bħala rs769995865 u ma ġiex irrappurtat f'ClinVar. L-arginina fil-pożizzjoni umana 431 hija kkonservata kompletament fost 100 vertebrat (http://genome.ucsc. edu/cgi-bin/hgTrackUi?db=hg19&g{=multiz100way, bl-eċċezzjoni taż-żiemel, li għalih l-ebda sekwenza mhi disponibbli), f'C. intestinalis (tunikat tal-vażun), D. melanogaster (flyfly), u C. elegans (dudu tan-nematodu) (muri fil-Fig. 1c). Minn 41 proteina paraloga, l-arginine hija kkonservata f'17, bl-ebda wieħed mill-paralogi ma juri tryptophan f'din il-pożizzjoni (suppl online Fig. 1). Is-sejba ta 'varjant omozigot fl-issettjar ta' konsanwinità, flimkien mar-rarità tagħha fil-popolazzjoni ġenerali u l-konservazzjoni evoluzzjonarja tar-residwu affettwat, wasslitna biex inqisu l-mutazzjoni KLHL3 p.Arg431Trp bħala kandidat għall-kawżalità tal-mard. Il-varjant jinsab fir-repetizzjoni 3 bħal Kelch (muri fil-Fig. 1d). Varjant omozigot p.Arg431Gln fil-fdal identiku ġie deskritt qabel f'individwu wieħed [12] (Tabella 1).
Analiżi Strutturali
Id-dominju Kelch (muri fil-Fig. 2a) huwa magħmul minn sitt "xfafar tal-iskrun" stabbilizzati minn bonds tal-idroġenu bejn ix-xafra [45]. Studji ta 'simulazzjoni preċedenti ta' mutazzjonijiet tal-wiċċ tad-dominju Kelch wrew interazzjoni mnaqqsa mal-peptide WNK4 iżda sabu ftit tfixkil tar-rabta Kelch-WNK4 minn mutazzjonijiet fil-qalba tal-proteina [46]. Hawnhekk, użajna simulazzjonijiet ta 'dinamika molekulari ta' ekwilibriju biex niddeterminaw il-konsegwenzi strutturali u dinamiċi tal-mutazzjoni tal-qalba R431W. R431W huwa pożizzjonat fl-interface bejn it-tielet (K3) u r-raba' (K4) xfafar tal-iskrun, li jinsabu direttament taħt is-sit tal-irbit tal-WNK4-( muri fil-Fig. 2a). Il-kalkolu tad-differenza fil-varjazzjonijiet kwadrati medji (kejl ta' varjanza fl-istruttura tal-proteina) bejn simulazzjonijiet R431W u WT wera b'mod riproduċibbli li t-tfixkil fid-dinamika tal-proteini kkawżata mill-mutazzjoni tippropaga tul il-proteina kollha, b'dinamika strutturali miżjuda b'mod qawwi fil-K3– Interface K4 u r-reġjun K3-K5 tal-madwar, iżda wkoll naqset id-dinamika f'siti aktar imbiegħda (muri fil-Fig. 2b). Kalkoli RMSD globali indikaw żieda żgħira fl-instabilità strutturali tal-mutant fuq is-simulazzjonijiet 1.1-µs – kalkoli RMSD ffukati tal-interface K3–K4 (residwi 425–465) u s-sit tal-irbit WNK4- (residwi 339, 355, 360, 386, 402, 407, 432, 449, 451, 481, 498, 528, u 577), li jissuġġerixxu tfixkil ta 'struttura terzjarja fil-mutant R431W (muri, e; ara 2c. hawn taħt).
Għal aktar kwantifikazzjoni tal-interazzjoni bejn ix-xfafar K3 (residwi 425-441) u K4 (residwi 442-465), in-numru ta 'bonds tal-idroġenu (h-bonds) u d-distanza COM bejn iż-żewġ gruppi ġew ikkalkulati. L-interface WT iżomm, bħala medja, seba 'hbonds aktar milli fil-mutant R431W. R431 innifsu jipparteċipa biss f'4-5 h-bonds - li jammontaw għal ~ 27% tal-K3-K4 h-bonds - li jindika li l-mutazzjoni R431W tfixkel l-interface kollu (muri fil-Fig. 2d, e). Barra minn hekk, il-mutant R431W juri distanza COM miżjuda bejn iż-żewġ sub-dominji (muri fil-Fig. 2d), li jikkorrobora l-analiżi tal-h-bond.
Biex nivvalutaw l-effetti tal-mutazzjoni għall-irbit ta' WNK4, aħna kkalkulajna l-elettrostatika tal-but tal-irbit matul is-simulazzjoni ta' 1.1-µs. Il-mutazzjoni R431W tinduċi bidla moderata fl-elettrostatiċi tal-but tal-irbit lejn vultaġġi negattivi (muri fil-Fig. 2d). Għalkemm modest, il-potenzjal pożittiv imnaqqas fil-but tal-irbit ikun sfavorevoli l-assoċjazzjoni tal-motiv aċiduż WNK4 iċċarġjat b'mod negattiv.
Analiżi Funzjonali
Biex nistudjaw aktar il-patofiżjoloġija assoċjata ma 'KLHL3 p.Arg431Trp, ksibna plasmidi li jikkodifikaw 3x WNK4 uman b'tagged FLAG fil-vettur pTRE2hyg u KLHL3 uman b'Tagged Halo fil-vettur pFN21A [47]. Introduċejna l-mutazzjoni p.Arg431Trp għall-plasmid WT KLHL3 billi tuża mutaġenesi diretta lejn is-sit u esprimejna b'mod eterologu l-plażmidi korrispondenti fiċ-ċelloli COS7. Meta koespressa WT u mutant KLHL3 ma 'WT WNK4, Western blots b'antikorpi primarji kontra l-Halotag żvelaw meded WT KLHL3. Madankollu, trasfezzjonijiet ripetuti ta' żewġ kloni indipendenti KLHL3 p.Arg431Trp inizjalment ma rriżultawx f'meded li jistgħu jinstabu (intensità relattiva normalizzata b'espressjoni ta' -actin, 0.761 ± 0.144 f'WT vs. {{25} }}.0{{3{{40}}}}9 ± 0.0{02 f'p.Arg431Trp, p < { {60}}.0001, t=12.81). Livelli ta 'espressjoni ta' WNK4, determinati minn Western blot anti-FLAG, kienu ogħla b'mod sinifikanti fiċ-ċelloli li jesprimu KLHL3 p.Arg431Trp milli f'ċelloli li jesprimu WT KLHL3 (intensità relattiva normalizzata b'espressjoni -actin, 0.721 ± 0.137 b'WT vs. , p=0.005, t=3.546). Il-valuri kollha huma mogħtija bħala medja ± SEM, u t-tqabbil sar permezz ta 'test t ta' żewġ denbu proporzjon-paired, df=11 (muri fil-Fig. 3a, b). Biex nevalwaw jekk KLHL3 p.Arg431Trp kienx espress fi kwantitajiet aktar baxxi, aħna trasfettajna ammonti dejjem jiżdiedu (0, 0.5, 1, 2, 4, u 8 µg) ta 'WT u plasmidi mutanti. Bi 8 µg, osservajna żieda fil-letalità (dejta mhux murija), iżda b'espressjoni ta '4 µg plasmid mutant, nistgħu niskopru faxxa dgħajfa fid-daqs mistenni (innota l-ħin ta' espożizzjoni itwal meta mqabbel ma 'WT, muri f'Fig. 3c). Biex nevalwaw jekk l-istabbiltà tal-proteini mnaqqsa tistax tikkawża livelli ta 'espressjoni mnaqqsa tal-proteina mutanti, għamilna analiżi ta' cycloheximide chase. KLHL3 p.Arg431Trp ġie degradat aktar malajr minn WT (muri fil-Fig. 3d).
Fig. 3. A Rappreżentanti Western blots ta 'lysates taċ-ċelluli trasfettati b'WNK4 u vojt vettur, WT jew p.Arg431Trp (R431W) KLHL3. b Plottijiet tal-kaxxa u tal-whisker (Tukey) bil-kwantifikazzjoni tar-riżultati minn 12-il esperiment, bl-użu ta' żewġ kloni indipendenti ta' kull plasmid. **, p=0.0046; ****, p < 0.0001 (testijiet t b'pari ta' proporzjon b'żewġ denbu). c Blots tal-Punent rappreżentattivi ta 'lysates taċ-ċelluli trasfettati b'ammonti dejjem jiżdiedu ta' WT jew R431W KLHL3. Innota l-ħinijiet ta' espożizzjoni differenti għal WT u R431W. Il-meded pożittivi għal HaloTag t'isfel u ta 'fuq jistgħu jirriflettu l-monomeru u d-dimer KLHL3, rispettivament. d Western blots rappreżentattivi ta' ċelluli trasfettati b'2 µg WT jew 4 µg plasmid R431W KLHL3, ittrattati b'cycloheximide u lysed fil-punti taż-żmien indikati. Innota l-ħinijiet ta 'espożizzjoni differenti. Analiżi ta' 2 repliki bijoloġiċi b'2 repliki tekniċi kull waħda turi stabbiltà mnaqqsa ta' proteina mutanti, normalizzata għal beta-actin u punt ta' ħin 0 h (medja ± SD). Fi 12-il siegħa, hemm preżenti ferm inqas R431W minn proteina WT (test Mann-Whitney, *, p=0.029).
Diskussjoni/Konklużjoni
Fl-età ta' 58 sena, il-pazjent irrappurtat hawn ġie djanjostikat aktar tard f'ħajtu minn kwalunkwe każ irrappurtat qabel b'mutazzjoni KLHL3 reċessiva. L-aktar pazjent anzjan irrappurtat fil-letteratura ġie djanjostikat fl-età ta '56 sena [15]. Madankollu, retrospettivament, pressjoni għolja u iperkalemija kienu ilhom preżenti fil-pazjent tagħna għal diversi snin. L-aċidożi metabolika iperkalemika karatteristika assoċjata ma' PHA II x'aktarx ġiet moħbija bl-għoti ta' dijuretiku thiazide. It-twaqqif ta' hydrochlorothiazide wara infart mijokardijaku kien il-kawża probabbli ta' aċidożi iperkalemika massiva assoċjata ma' uġigħ fil-muskoli u pressjoni għolja li eventwalment wasslu għad-dijanjosi ta' PHA II. Għalhekk nissuġġerixxu li l-preżenza ta' aċidożi metabolika iperkalemika li mhix adegwata għall-funzjoni tal-kliewi flimkien ma' renin mrażżna għandha tqajjem is-suspett ta' PHA II anke f'pazjenti ta' aktar minn 50 snin. Id-dijanjosi ta 'PHA II tista' tkun ikkumplikata mill-effetti ta 'trattament preeżistenti b'mediċini kontra l-pressjoni għolja li jinfluwenzaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone u jistgħu jwasslu għal valuri ta' renin u/jew aldosterone elevati jew baxxi b'mod spurju [48, 49]. L-iperkalemija minkejja rata normali ta' filtrazzjoni glomerulari ħafna drabi hija deskritta bħala karatteristika karatteristika ta' PHA II [6]. Filwaqt li dan jista 'jkun karatteristika fit-tfal, fl-adulti, bħal fil-pazjent irrappurtat hawn, pressjoni għolja, nefrolitiasi, u infezzjonijiet rikorrenti tal-apparat urinarju jistgħu jwasslu għal funzjoni tal-kliewi indebolita, kif irrappurtat qabel f'pazjent b'mutazzjoni eterozigota [14]. Nefrolitiasi bħal fil-pazjent tagħna ġiet deskritta f'PHA II [50] iżda mhix sejba komuni. Interessanti, kalċju urinarju spot: proporzjonijiet tal-kreatinina ma kinux elevati fil-pazjent tagħna (0.17 u<0.06 mmol/mmol creatinine, respectively), contrary to observations in large kindred with the WNK4 mutation and average urinary calcium of 0.85 ± 0.27 mmol/mmol creatinine [51]. Severe target-organ damage in our patient, including myocardial infarctions and CKD, emphasizes the need for early diagnosis and adequate therapy of PHA II, although hypertension and target-organ damage in our patient's parents may also point to a genetic risk independent of the homozygous PHA II mutation. To prevent delayed diagnosis, after more common causes, such as primary aldosteronism, have been excluded, genetic testing for Mendelian forms of hypertension should be considered by practitioners when patients present with low-renin hypertension in the presence of hormonal and/or electrolyte abnormalities.
Kampjuni mill-familja tal-pazjent ma kinux disponibbli għall-analiżi; madankollu, fl-issettjar tal-konsanwinità, huwa probabbli ħafna li ż-żewġ ġenituri kienu trasportaturi eterozigoti tal-mutazzjoni p.Arg431Trp. Informazzjoni dettaljata dwar ħu mejjet tal-pazjent ma kinitx disponibbli. Huwa konċepibbli li hu, ukoll, sofra minn PHA II, li rriżulta f'CKD li eventwalment kienet fatali.
Huwa possibbli li l-mutazzjoni p.Arg431Trp osservata fil-pazjent tagħna tipprevjeni li d-dominju Kelch milli jintwew, konsistenti mal-istabbiltà strutturali mnaqqsa tad-dominju mutat osservat fis-simulazzjonijiet tagħna, fejn is-sostituzzjoni tal-katina tal-ġenb ġiet imdaħħla fil-proteina diġà mitwija. Għaldaqstant, l-analiżi Western blot indikat livelli ta 'espressjoni mnaqqsa b'mod sinifikanti ta' p.Arg431Trp KLHL3 (muri fil-Fig. 3a-c). L-assaġġ ta 'ġiri ta' cycloheximide (inibitur tal-bijosintesi tal-proteini) wera aktar stabbiltà tal-proteina mnaqqsa ta 'p.Arg431Trp KLHL3 (muri fil-Fig. 3d), simili għal osservazzjonijiet preċedenti fil-varjant p.Ser410Leu [52]. Din id-dejta tindika li l-konsegwenza primarja tal-mutazzjoni p.Arg431Trp hija li tiddestabilizza l-istat mitwi tal-proteina, filwaqt li l-interazzjonijiet imnaqqsa ta 'KLHL3 mitwi ma' WNK4 huwa, l-iktar, effett sekondarju. Fi kwalunkwe każ, livelli aktar baxxi ta 'KLHL3 inaqqsu l-ubiquitinylation ta' WNK, li jirriżultaw f'abbundanza ogħla ta 'WNK4 (muri fil-Fig. 3) u huma dedotti li jikkawżaw fosforilazzjoni NCCT ogħla, kif ukoll sekrezzjoni ta' potassju aktar baxxa permezz ta 'ROMK, li tispjega l-patofiżjoloġija sottostanti.
Rikonoxximenti
Nirringrazzjaw lil Dr Shinichi Uchida (Università Medika u Dentali ta 'Tokyo) talli ġentilment ipprovda l-plażmidi pTRE2hyg WNK4 u pFN21A KLHL3, Iana Lukianova għall-appoġġ b'esperimenti Western blot, u Gabriel Stölting għal diskussjonijiet utli.
Dikjarazzjoni ta' Etika
Il-protokoll ta’ riċerka ġie approvat mill-Kumitat tal-Etika tal-Fakultà Medika, Heinrich Heine University Düsseldorf (numru ta’ studju 4330), u nkiseb kunsens infurmat bil-miktub f’konformità mad-Dikjarazzjoni ta’ Ħelsinki mill-parteċipant tar-riċerka għall-istudju tar-riċerka u l-pubblikazzjoni ta’ dan ir-rapport tal-każ .
Dikjarazzjoni ta' Kunflitt ta' Interess
AE, NH, BGH, JPM, u TM m'għandhom l-ebda kunflitt ta' interess x'jiddikjaraw. LCR irċeviet miżati personali għal konsulenzi u impenji ta' taħdit minn Astellas, Baxter, Bayer-Vital, Boehringer, Fresenius, Medtronic, Novartis, u Recor, mingħajr ebda rilevanza għall-karta. UIS huwa elenkat bħala inventur fuq il-privattivi US 10,696,739 u 16/614,401, mingħajr ebda rilevanza għall-karta.
Sorsi ta' Finanzjament
Dan l-istudju kien iffinanzjat mill- Ministerium für Kultur und Wissenschaft der Landes Nordrhein-Westfalen (Rückkehrprogramm), is-Stiftung Charité (BIH_PRO{_406), u l-Fondazzjoni Ġermaniża għar-Riċerka (DFG, SCHO 1386/{ {4}}; project-ID 431984000, CRC 1453), kollha lill-UIS Ġie ffinanzjat mid-Deutsche Forschungsge meinschaft (Fondazzjoni Ġermaniża għar-Riċerka) lil JPM (MA 7525/2- 1, bħala parti mill-unità tar-riċerka GĦAL 5046 , proġett P2) u minn għotja miċ-Ċentru Interdixxiplinarju għar-Riċerka Klinika fi ħdan il-fakultà tal-Mediċina fl-Università RWTH Aachen (IZKF TN1- 3/IA532003). L-awturi jirrikonoxxu bi gratitudni l-ħin tal-kompjuters mogħti permezz tal-JARA fuq is-superkompjuter JURECA fil-Forschungszentrum Jülich. L-aġenziji ta 'finanzjament ma kellhom l-ebda rwol fil-preparazzjoni tal-manuskritt.
Referenzi
1 Kollaborazzjoni NCDRF. Xejriet dinjija fil-pressjoni tad-demm mill-1975 sal-2015: analiżi miġbura ta '1479 studju ta' kejl ibbażat fuq il-popolazzjoni b'19.1 miljun parteċipant. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):37– 55.
2 Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cifkova R, Dominiczak AF, et al. Pressjoni għolja. Nat Rev Dis Primers. 2018 Mar 22;4: 18014.
3 Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Pressjoni għolja arterjali sekondarja: meta, min, u kif tagħmel screen? Eur Heart J. 2014 May;35(19): 1245–54.
4 Athimulam S, Lazik N, Bancos I. Pressjoni għolja ta 'renin baxx. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Diċembru;48(4):701–15.
5 Bao M, Li P, Li Q, Chen H, Zhong Y, Li S, et al. Screening ġenetiku għal pressjoni għolja monoġenika f'individwi bi pressjoni għolja f'ambjent kliniku. J Med Genet. 2020 Awissu;57(8):571– 80.
6 Healy JK. Psewdohypoaldosteronism tip II: storja, argumenti, tweġibiet, u xorta xi mistoqsijiet. Pressjoni għolja. 2014 Apr;63(4): 648–54.
7 Paver WK, Pauline GJ. Pressjoni għolja u iperpotassamja mingħajr mard tal-kliewi f'raġel żgħir. Med J Aust. 1964 22 ta’ Awwissu;2:305– 6.
8 Stokes GS, Gentle JL, Edwards KD, Stewart JH. Sindromu ta' iperkalemija idjopatika u pressjoni għolja b'attività mnaqqsa tar-renin fil-plażma: effetti fuq ir-renin fil-plażma u l-aldosterone tat-tnaqqis tal-livell tal-potassju fis-serum. Med J Aust. 1968 Diċembru 7;2(23):1050–4.
9 Arnold JE, Healy JK. Iperkalemija, pressjoni għolja u aċidożi sistemika mingħajr insuffiċjenza renali huma assoċjati ma' difett tubulari fl-eskrezzjoni tal-potassju. Am J Med. 1969 Settembru;47(3): 461–72.
10 Gordon RD, Geddes RA, Pawsey CG, O'Halloran MW. Pressjoni għolja u iperkalemija severa huma assoċjati mat-trażżin ta 'renin u aldosterone u kompletament imreġġa' lura permezz ta 'restrizzjoni tas-sodju fid-dieta. Australas Ann Med. 1970 Nov;19(4):287–94.
Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
