Paradigma Preklinika Ġdida għall-Ittestjar tat-Terapewtiċi Kontra l-Aging

Astratt

Ittestjar tad-drogi għaleffetti kontra t-tixjiħstorikament twettqu fi studji tal-ħajja tal-ġrieden, iżda huma għaljin u jieħdu ħafna ħin, u aktarimportanti, diffiċli biex tirrikapitula fil-bnedmin. Barra minn hekk,studji tal-ħajjafil-ġrieden mhumiex adattati tajjeb għalittestjar tad-drogakombinazzjonijiet li jimmirawfatturi multipli involuti fit-tixjiħ. Hemm bżonn ta' paradigmi addizzjonali għall-ittestjar tat-terapewtiċi mmirati biex inaqqsu t-tixjiħ. Paradigma ġdida, nominatabħala l-Geropathology Grading Platform (GGP), hija bbażata fuq sett standardizzat ta’ linji gwida żviluppati biex tiskopri l-preżenza jew in-nuqqas ta’ impatt baxx.leżjonijiet istopatoloġiċi u biex jiddeterminaw il-livell ta 'severità ta' leżjonijiet b'impatt għoli f'organi minn ġrieden età. Il-GGP jiġġenera apunteġġ numeriku għal kull leżjoni relatata mal-età f'organu, miġbura għal leżjonijiet totali, u medja fuq ġrieden multipli biex tinkiseb leżjoni kompostapunteġġ (CLS). Studji preliminari juru li l-pjattaforma tiġġenera CLSs li jiżdiedu mal-età tal-ġrieden b'mod dipendenti fuq l-organi. Il-Is-CLSs huma sensittivi biżżejjed biex jiskopru bidliet li jirriżultaw minn interventi li jestendu l-ħajja tal-ġurdien, u għalhekk jgħinu biex jivvalidaw il-GGP bħala għodda ġdidabiex titkejjel it-tixjiħ bijoloġiku. Filwaqt li bħalissa huwa ottimizzat għall-ġrieden, il-GGP jista 'jiġi adattat għal kwalunkwemudell ta 'annimali prekliniċi. 

Kliem ewlieni:Pjattaforma tal-Gradazzjoni tal-Geropatoloġija — Tixjiħ —Leżjonijiet li qed jixjieħu fil-ġrieden—Ittestjar prekliniku tad-droga—Terapewtiċi kontra t-tixjiħ

Ikklikkja Hawn Biex Tkun Taf Herba Cistanche Għall-Anti-Aging

Bħalissa, l-ittestjar prekliniku ta 'interventi terapewtiċi biex jonqosit-tixjiħ isir fil-biċċa l-kbira billi titkejjel il-ħajja bħala riżultat fil-ġrieden.Madankollu, dan huwa relattivament għali u jieħu ħafna ħin. Barra minn hekk,it-tul tal-ħajja ma jistax jintuża bħala punt ta' tmiem fi provi kliniċi umani,għax l-ispiża ssir projbittiva. Barra minn hekk, studji tal-ħajjafil-ġrieden huma twal wisq u jiswew ħafna flus biex jiġu ttestjati b'mod effiċjenti kombinazzjonijiet ta' mediċinili jimmiraw mogħdijiet multipli tat-tixjiħ. Għalhekk, punti finali u metodi ġoddahuma meħtieġa għal testijiet prekliniċi jew screening ta’ terapewtiċiimmirat biex inaqqas it-tixjiħ.Biex tindirizza din il-ħtieġa, paradigma ġdida, nominata bħala l-Pjattaforma ta' Gradazzjoni ta' Geropatoloġija (GGP) (1), ġie żviluppat reċentementmill-Kumitat tal-Gradazzjoni tal-Geropatoloġija, komponent attivtan-Netwerk tar-Riċerka tan-Neuropatoloġija ffinanzjat minn NIAGħotja R24 (Warren Ladiges, PI). Il-kumitat jikkonsisti minn president(Warren Ladiges) u sitt patoloġisti veterinarji ċċertifikati mill-bord:Denny Liggitt, DVM, PhD, Dipartiment tal-Mediċina Komparattiva,Università ta’ Washington, Seattle, Washington; Jessica M. Snyder,DVM, MS, Dipartiment tal-Mediċina Komparattiva, Universitàta' Washington, Seattle, Washington; Tim Snider, DVM, Ph.D.,Dipartiment tal-Patoloġija Veterinarja, Oklahoma State University,Stillwater, Oklahoma; Erby Wilkinson, DVM, PhD, Dipartiment ta'Patoloġija, Università ta 'Michigan, Ann Arber, Michigan; DeniseM. Imai, DVM, PhD, Dipartiment tal-Patoloġija Komparattiva,Università ta’ Kalifornja, Davis, Davis, California; u Smitha P. S.Pillai, DVM, PhD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle,Washington.

Il-GGP huwa bbażat fuq sett standard ta’ linji gwida żviluppati biex (i)jiskopru l-preżenza istoloġika jew in-nuqqas ta 'leżjonijiet b'impatt baxx fiorgani multipli u (ii) ikejjel il-livell ta’ severità ta’ impatt għolileżjonijiet relatati mat-tixjiħ, fil-ġrieden (2,3). Il-pjattaforma hija mfassla biexjiġġenera punteġġ numeriku għal kull leżjoni f'organu speċifiku sabiexpunteġġ totali tal-leżjoni jinkiseb billi jiżdied kull punteġġ tal-leżjoni għal dakorganu għal ġurdien wieħed. Il-punteġġi totali tal-leżjonijiet huma medjati bejn kulħaddġrieden f'koorti speċifika biex jiksbu punteġġ ta' leżjoni kompost (CLS)għal dak l-organu (4). Is-CLS imbagħad jista' jintuża biex iqabbel it-tweġibietgħat-trattament tad-droga matul iż-żmien, jiddeterminaw l-effett ta 'alterazzjonijiet fil-ġeneespressjoni, jew tinvestiga l-impatt tal-isfidi ambjentali fivarjetà ta 'studji prekliniċi tixjiħ. Din il-pjattaforma ġiet użata biexqabbel CLS fi 8-, 16-, 24-, u 32-raġel ta' xahar C57BL/6nia(B6) u C57BL/6nia × BALB/cnia F1 (CB6F1) razez tal-ġurdien. Kifjistgħu jidhru fiFigura 1A, is-CLS f'erba' organi, qalb, pulmuni, kliewi, u fwied għall-ġrieden B6 żdiedu b'mod dipendenti fuq l-età bħalambassar. Huwa ċar li l-akbar rata ta 'żieda fis-CLSkien bejn 16 u 24 xahar. Barra minn hekk, kien hemm differenzifir-rata ta 'żieda ta' CLS bejn organi individwali. A similimudell deher ukoll fil-ġrieden CB6F1 (Figura 1B) li jindika li l-żieda fil-CLS relatata mal-età ma kinitx dipendenti fuq ir-razza.

Wieħed mill-vantaġġi tal-GGP bħala par ġdid għall-ittestjar tad-drogaadigm hija li d-differenzi jistgħu jidhru f'CLS fil-ġrieden ta 'età medjaikkurat b'mediċina kontra t-tixjiħ f'diversi xhur biss. Għall-eżamiple, il-pjattaforma ntużat biex tqabbel CLS fil-ġrieden B6 ittrattati bihomrapamycin għal xahrejn, li tibda l-kura fl-età ta’ 24 xahar.Rapamycin mikrokapsulat ġie kkunsinnat fl-għalf f'42 ppm.Kif jidher fiFigura 1C, ġrieden ittrattati b'rapamicin kellhom b'mod sinifikantiCLS aktar baxx f'organi multipli meta mqabbel ma 'ġrieden ittrattati bi plaċebo.Esperimenti b'mediċini addizzjonali kontra t-tixjiħ jgħinu biex ikomplujivvalida dawn l-osservazzjonijiet inizjali. CLS ukoll ikkorrelata tajjeb ma' oħrajnmiżuri ta 'tnaqqis relatat ma' l-età kif muri f'eżempju ta 'qalbtixjiħ fiFigura 1D. Indiċi tal-massa ventrikulari tax-xellug, ikkwantifikat mill-ECHO,hija miżura ta 'mard tal-qalb progressiv kroniku u disfunzjoni.Is-CLS tal-qalb inbidel b'mod aktar drammatiku mill-ventrikulari tax-xellugindiċi tal-massa fuq l-istess perjodu tal-ħajja, li jissuġġerixxi li CLS jista 'jkun aindikatur sensittiv ħafna ta' disfunzjoni kardijaka relatata mal-età. It-tienieżempju huwa ż-żieda dipendenti fuq l-età fil-leżjonijiet tal-ġogi tal-karpal assoċjatibi tnaqqis relatat mal-età fis-saħħa tal-qabda tas-sieq ta’ quddiem(5). Dawn l-osservazzjonijiet jgħinu biex jivvalidaw il-GGP bħala mod biex jitkejjeltixjiħ bijoloġiku. Dan huwa kritiku għal u jaċċellera l-pass tal-ittestjarterapewtiċi li jimmiraw għat-tixjiħ. Hemm bżonn ta' aktar ħidma biex il-GGP jiġi allinjatbi studji dwar il-ħajja tal-ġrieden, miżuri oħra tat-tixjiħ, pereżempju,fraġilità, u endpoints tal-patoloġija molekulari li jissarrfu faċilment (6).

Il-pjattaforma għalhekk tista' tintuża b'mod rapidu u sensittivbiex tittestja faċilment mhux biss mediċini singoli iżda kombinazzjonijiet ta 'mediċini lijimmira mogħdijiet molekulari differenti assoċjati mat-tixjiħ. Il-GGPjiżvela wkoll liema organi huma l-aktar affettwati minn intervent partikolari. Dan jista' jgħin biex jiggwida provi kliniċi futuri u liema endpointsgħandhom jitkejlu. Il-GGP se jiġi estiż għal organi addizzjonaliu settijiet tat-tessuti inklużi muskolu skeletriku, sida ta 'quddiem li tikkonsisti f'ġogiu għadam, ras li tikkonsisti mill-kavità nażali, snien, għajnejn, widnejn, moħħ uzokk tal-moħħ, u organi riproduttivi. Il-Kumitat GGP qed jaħdembiex tiffinalizza linji gwida ta’ gradazzjoni għal dawn is-settijiet ta’ organi fil-futur qarib.

Figura 1.Il-punteġġi tal-leżjonijiet komposti ġġenerati mill-Pjattaforma tal-Gradazzjoni tal-Geropathology fil-ġrieden jinbidlu b'mod dipendenti fuq l-età u d-droga. (A) Leżjoni kompostapunteġġi f'erba' gruppi ta' età ta' ġrieden maskili C57BL/6N jiżdiedu maż-żieda fl-età u b'mod dipendenti fuq l-organi,N= 12/koorti. (B) Il-leżjoni komposta punteġġi fierba’ gruppi ta’ età ta’ ġrieden maskili CB6F1 jiżdiedu maż-żieda fl-età u b’mod dipendenti fuq l-organi,N= 12/koorti. (C) Il-punteġġi tal-leżjonijiet komposti huma mrażżnafi ġrieden C57BL/6 ta' 24-xahar wara xahrejn ta' rapamiċina orali, 42 ppm,N= 6–7/koorti,pInqas minn jew ugwali għal .05. (D) Il-punteġġi ta 'leżjoni komposti fil-qalb jiżdiedu fl-allinjamentb'indiċi tal-massa ventrikulari tax-xellug (LVMI) u piż tal-organi bħala miżuri tal-progressjoni tat-tnaqqis kardijaku maż-żieda fl-età fil-ġrieden C57BL/6N,N= 12/koorti.

FinanzjamentDan ix-xogħol kien appoġġjat minn NIA R24 AG047115 (WL, PI), NIA R01AG031764 (PR, PI), NIA P01 AG043376 (LN), u ppreżentati fil-Workshop ta' Geropatoloġija flimkien mal-laqgħa annwali tal-Assoċjazzjoni Amerikana tat-Tixjiħ f'Seattle, Washington, Ġunju 2016.

Kunflitt ta' InteressL-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda kunflitt ta' interess x'jiddikjaraw.

Referenzi

1. Ladiges W, Ikeno Y, Niedernhofer L, et al. Ir-riċerka tan-newropatoloġijanetwerk: approċċ interdixxiplinarju għall-integrazzjoni tal-patoloġija firiċerka dwar ix-xjuħija.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. doi:10.1093/gerona/glv079

2. Treuting PM, Linford NJ, Knoblaugh SE, et al. Tnaqqis ta 'età-assoċjatipatoloġija ated fil-ġrieden qodma minn espressjoni żejda ta 'catalase fil-mitokondrija.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:813–822. PMID:18772461

3. Ladiges W, Ikeno Y, Liggitt D, Treuting PM. Il-patoloġija hija aspett kritikuta' studji prekliniċi dwar ix-xjuħija.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2013;3:22451. doi:10.3402/pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. Il-valutazzjoni tal-patoloġija hija meħtieġa biex tiġi vvalidata t-traduzzjoniendpoints fi studji prekliniċi dwar it-tixjiħ.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2016;6:31478. doi:10.3402/pba.v6.31478

5. Ge X, Cho A, Ciol MA, Pettan-Brewer C, Rabinovitch P, Ladiges W.Is-saħħa tal-qabda hija potenzjalment indikatur bikri tat-tnaqqis relatat mal-etàġrieden.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2016;6:32981. doi:10.3402/pba.v6.32981 

6. Niedernhofer LJ, Kirkland JL, Ladiges W. Tmiem tal-patoloġija molekularipunti utli għal studji dwar ix-xjuħija.Aging Res Rev. 2016. doi:10.1016/j.arr.2016.09.012 [Epub qabel l-istampar].

Staqsi għal aktar:

Email:wallence.suen@wecistanche.com Whatsapp flimkien ma' 86 15292862950