Ċaħda ta’ responsabbiltà: Dan l-artikolu huwa pprovdut għal skopijiet ta’ edukazzjoni ġenerali u informazzjoni biss. Mhuwiex parir mediku, u ma jissostitwixxix dijanjosi, trattament, jew gwida minn newrologu jew tabib liċenzjat. L-ingredjenti tal-ħxejjex u s-supplimenti tad-dieta qatt m'għandhom jintużaw biex jissostitwixxu l-medikazzjoni preskritta, u ħadd b'kundizzjoni newroloġika dijanjostikata m'għandu jibda, iwaqqaf jew ibiddel xi terapija mingħajr ma jikkonsulta lit-tabib tiegħu stess.

1. Introduzzjoni: Għaliex il-Marda ta' Parkinson Teħtieġ Għażliet Aħjar

Il-marda ta 'Parkinson hija waħda mill-aktar disturbi newrodeġenerattivi komuni ta' aktar tard, u l-piż tagħha qed jikber aktar malajr milli l-biċċa l-kbira tas-sistemi tas-saħħa pubblika huma ppreparati għalih. Klinikament, huwa definit minn kostellazzjoni ta 'sintomi tal-mutur, inkluż rogħda waqt il-mistrieħ, riġidità, bradikinesja, u instabbiltà posturali, flimkien ma' firxa wiesgħa ta 'karatteristiċi mhux motorji bħal disturbi fl-irqad, olfazzjoni indebolita, disfunzjoni awtonomika, tnaqqis konjittiv, u sintomi psikjatriċi. Dawn il-karatteristiċi mhux tal-mutur huma ħafna drabi dak li l-pazjenti u l-familji jsibu l-aktar diffiċli biex jgħixu magħhom, u spiss jidhru snin qabel l-ewwel rogħda.

Fil-livell tat-tessuti, il-marda hija kkaratterizzata minn żewġ karatteristiċi patoloġiċi interlocking. L-ewwel huwa t-telf progressiv ta 'newroni dopaminerġiċi fil-pars compacta substantia nigra, ir-reġjun żgħir tan-nofs tal-moħħ li jforni n-newrotrasmettitur dopamine lill-istriatum. Hekk kif dawn in-newroni jmutu, id-disponibbiltà tad-dopamina tonqos, u ċ-ċirkwiti tal-kontroll tal-mutur li jiddependu minnha jiddegradaw. It-tieni hija l-akkumulazzjoni ta 'depożiti anormali ta' proteini magħrufa bħala korpi Lewy, li l-komponent prinċipali tagħhom huwa alfa-synuclein aggregat. Ir-relazzjoni bejn dawn iż-żewġ proċessi għadha qed tinħadem: għadu mhux ċar jekk l-aggregazzjoni ta 'alpha-synuclein tmexxix il-mewt newronali, jekk l-istress newronali jippromwovix l-aggregazzjoni, jew jekk it-tnejn humiex konsegwenzi downstream ta' falliment upstream kondiviż.

L-istampa epidemjoloġika hija sobering. L-istimi tal-prevalenza fil-popolazzjoni Ċiniża ta 'età ta' ħamsa u sittin u aktar joqogħdu madwar 1.7 fil-mija, u l-immudellar jissuġġerixxi li sal-2030 il-pajjiż jista 'jkun qed jimmaniġġja madwar ħames miljun pazjent, qrib nofs it-total globali. Globalment, in-numru ta 'nies li jgħixu bil-marda qed jiżdied b'mod kostanti hekk kif il-popolazzjonijiet qed jixjieħu, u issa huwa fost il-kundizzjonijiet newroloġiċi li qed jikbru malajr f'termini ta' snin ta 'ħajja aġġustati għad-diżabilità.

It-trattament farmakoloġiku attwali jistrieħ l-aktar fuq is-sostituzzjoni tad-dopamina. Levodopa tibqa 'l-aktar terapija sintomatika effettiva, ġeneralment magħquda ma' inibitur ta 'decarboxylase, u agonisti ta' dopamine, inibituri ta 'monoamine oxidase B, u inibituri ta' catechol-O-methyltransferase jimlew is-sett ta 'għodda. Dawn il-mediċini ġenwinament itejbu l-kwalità tal-ħajja, u ħadd m'għandu jimminimizza dan. Iżda jaqsmu limitazzjoni strutturali: jikkumpensaw għal dopamina nieqsa aktar milli jipproteġu n-newroni li jipproduċuha. Matul is-snin ta 'użu, il-pazjenti komunement jiltaqgħu ma' rispons li jonqos, varjazzjonijiet bejn stati mixgħul u mitfi, u diskinesiji idejqek. Fi kliem ieħor, il-benefiċċju sintomatiku jonqos preċiżament minħabba li n-newrodeġenerazzjoni sottostanti tkompli.

Din id-differenza bejn il-kontroll tas-sintomi u l-modifika tal-mard hija l-ħtieġa ċentrali mhux sodisfatta fir-riċerka tal-Parkinson. Għexieren ta’ snin ta’ provi kliniċi mmirati lejn mekkaniżmi molekulari singoli pproduċew riżultati fil-biċċa l-kbira diżappuntanti, u dak in-nuqqas ripetut biddel l-attenzjoni lejn mistoqsija differenti: jekk huwiex realistiku li wieħed jistenna li molekula waħda tolqot mira waħda biex tbiddel marda li l-patoloġija tagħha hija mmexxija minn diversi proċessi konverġenti f’daqqa, inkluż disfunzjoni mitokondrijali, stress ossidattiv ċar tal-proteini, disturbat chroniku newro-infjammatorju, u disturbat chroniku newroloġiku.

Dik il-mistoqsija hija fejn il-mediċini botaniċi b'ħafna komponenti jsiru xjentifikament interessanti aktar milli sempliċement tradizzjonali. Estratt tal-pjanti fih għexieren ta 'molekuli kimikament distinti li jistgħu, fil-prinċipju, jidħlu nodi differenti tal-istess netwerk patoloġiku simultanjament. L-ostaklu dejjem kien li ħadd ma seta jgħid liema molekuli kienu importanti jew liema proteini mess, għalhekk il-kategorija kollha baqgħet xjentifikament vaga. Il-farmakoloġija tan-netwerk ġiet żviluppata speċifikament biex tnaqqas dik id-differenza, u studju tal-2022 applikaha għal Cistanche Herba fil-marda ta 'Parkinson. Dan l-artikolu jittraduċi dawk is-sejbiet għall-qarrejja ġenerali, jispjega x'tista' u x'ma tistax tistabbilixxi l-metodoloġija, u huwa intenzjonat dwar is-separazzjoni ta' riżultati promettenti minn terapija ppruvata.

2. Għaliex Ħaxix tad-Deżert Antika Daħlet fil-Konversazzjoni

Cistanche Herba hija iz-zokk imnixxef imlaħħam ta 'Cistanche deserticola jew Cistanche tubulosa, pjanti parassiti tad-deżert li jiġbdu l-ilma u n-nutrijenti mis-sistemi ta' l-għeruq ta 'arbuxxelli ospitanti. Minħabba li l-ġbir selvaġġ poġġiet pressjoni fuq popolazzjonijiet naturali, il-biċċa l-kbira tal-materjal kummerċjali llum huwa kkultivat, li għamel ukoll estratti standardizzati aktar konsistenti. Fil-Materia medica Ċiniża l-ħaxix ġie elenkat fost toniċi ta 'grad ogħla mill-aktar testi klassiċi bikrija, deskritti bħala ħelu u mielħa fit-togħma, ta' natura sħuna, u li jidħlu fil-meridjani tal-kliewi u tal-musrana l-kbira. L-indikazzjonijiet tradizzjonali tiegħu jinkludu t-tisħin tal-yang tal-kliewi, il-mili tal-essenza u d-demm, it-taffija tal-uġigħ u d-dgħjufija tal-parti t'isfel tad-dahar u l-irkopptejn, it-tisħiħ tas-sinjuri u l-għadam, u niedja tal-imsaren.

Il-vokabularju tradizzjonali jinstema 'l bogħod min-newroloġija, iżda l-konnessjoni mhix arbitrarja. Fit-teorija medika Ċiniża s-sistema tal-kliewi hija mifhuma li tirregola l-mudullun u li tikkonnettja 'l fuq mal-moħħ, għalhekk ħwawar li "tonifikaw il-kliewi u jimlew l-essenza" storikament ġew assoċjati ma' tnaqqis konjittiv u newroloġiku. Ir-riċerka moderna tat dan bażi farmakoloġika. Studji ppubblikati jiddeskrivu Cistanche bħala antiossidant, kontra t-tixjiħ, u protettiv f'mudelli ta 'iskemija-riperfużjoni ċerebrali. Familji kimiċi ewlenin tagħha jinkludu phenylethanoid glycosides bħal echinacoside u acteoside, iridojdi u glycosides tagħhom, lignans u glycosides tagħhom, polysaccharides, u monoterpene glycosides, bil-glikożidi phenylethanoid ġeneralment ittrattati bħala l-frazzjoni attiva prinċipali għall-kontroll tal-kwalità.

Hemm ukoll argument kwantitattiv. Stħarriġ ta 'ħwawar użati fil-formuli klassiċi kontra t-tixjiħ b'mod konsistenti jqiegħdu Cistanche qrib il-quċċata fil-frekwenza ta' inklużjoni, wara ftit biss mill-aktar toniċi użati ħafna. Dik il-familjarità klinika akkumulata hija importanti għal raġuni prattika: sustanza b'sekli ta' użu mill-bniedem dokumentat għandha tip differenti ta' sigurtà qabel molekula sintetika ġdida, minkejja li l-użu tradizzjonali qatt ma huwa prova ta' effikaċja. Illum l-estratti ta 'Cistanche jidhru b'mod wiesa' fi prodotti ta 'appoġġ u ta' manutenzjoni tas-saħħa, iżda l-bażi mekkanistika għall-effetti newroloġiċi rrappurtati tagħhom baqgħet fil-biċċa l-kbira mhux spjegata.

Dan huwa eżattament it-tip ta' farmakoloġija tan-netwerk ta' mistoqsija li nbniet biex twieġeb. Minflok ma jistaqsi jekk il-ħaxix "taħdimx", l-approċċ jistaqsi liema molekuli fiha x'aktarx jilħqu l-moħħ, liema proteini umani jimpenjaw ruħhom b'mod plawżibbli, u jekk dawk il-proteini jiġbrux madwar il-proċessi bijoloġiċi li l-marda ta 'Parkinson tiddependi fuqhom.

3. Qari tal-Mappa: Kif Saret Attwalment Din ir-Riċerka

Il-metodoloġija jistħoqqilha walkthrough b'lingwaġġ sempliċi, għaliex mingħajrha r-riżultati jidhru qishom lista arbitrarja ta 'ismijiet ta' proteini, u magħha jsiru argument koerenti.

Screening tal-kimika.Ir-riċerkaturi bdew bid-database TCMSP, riżorsa kkurata li torbot il-mediċini tradizzjonali Ċiniżi mal-komposti kostitwenti tagħhom u l-miri magħrufa. Huma applikaw tliet filtri. Il-bijodisponibilità orali kellha tkun mill-inqas tletin fil-mija, li jfisser li l-kompost huwa mbassar li jilħaq ċirkolazzjoni sistemika f'ammonti sinifikanti wara li jibilgħu. Ix-xebh tad-droga kellu jkun mill-inqas żero punt wieħed tmienja, jiġifieri l-molekula tixbaħ drogi stabbiliti fid-daqs, polarità u permeabilità. U minħabba li din hija marda tal-moħħ aktar milli mard tal-kliewi jew tal-għadam, ġie miżjud it-tielet filtru u mhux tas-soltu importanti: il-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ kellha tkun mill-inqas żero punt tmienja ħamsa. Dak il-kriterju BBB huwa l-għażla tad-disinn l-aktar konsegwenzjali waħda fl-istudju kollu, minħabba li kompost li qatt ma jaqsam fis-sistema nervuża ċentrali ma jistax jimmodula direttament proċess newrodeġenerattiv, irrispettivament minn kemm huwa qawwi f'dixx.

Il-ġbir tan-naħa tal-marda.Ġeni assoċjati mal-Parkinson ġew irkuprati mid-database GeneCards bl-użu tat-terminu standard tal-marda, li wassal għal sebat elef, tmien mija u sitta u erbgħin mira. In-naħa tal-ħxejjex, wara li ċċappjat il-komposti skrinjati lill-imsieħba tal-proteini tagħhom, ipproduċiet erba 'mija u ħamsa u tletin mira.

Li jaqsmu t-tnejn.Analiżi Venn taż-żewġ listi identifikat tliet mija u tmien ġeni preżenti fit-tnejn, jiġifieri, proteini li l-komposti tal-ħxejjex jistgħu jolqtu b'mod plawżibbli u li huma wkoll implikati fil-marda ta 'Parkinson. Dawn it-tliet mija u tmien miri kondiviżi huma l-qalba analitika tad-dokument. Kollox downstream huwa mibni fuqhom.

Bini tan-netwerk ta' interazzjoni.Il-miri kondiviżi ġew sottomessi għad-database STRING għall-immappjar tal-interazzjoni proteina-proteina, ristrett għall-Homo sapiens u għall-ogħla livell ta' kunfidenza. In-netwerk li jirriżulta kien fih mitejn u tlieta u tmenin nodu konnessi bi tlett elef ħames mija u disa 'truf. It-tnaqqis minn tliet mija u tmien miri għal mitejn u tlieta u tmenin nodu jirrifletti l-filtru ta 'fiduċja li jneħħi proteini appoġġjati ħażin, u d-densità tat-truf, bejn wieħed u ieħor tnax-il konnessjoni għal kull nodu bħala medja, tindika netwerk interkonness ħafna aktar milli kollezzjoni laxka ta' proteini mhux relatati.

Sib il-ġeni ewlenin.Bl-użu ta 'limitu ta' aktar mid-doppju tal-grad medjan, ir-riċerkaturi ffiltraw in-netwerk sa tmienja u tletin ġeni ewlenin. Grad hawn sempliċement ifisser in-numru ta 'konnessjonijiet li proteina għandha; proteini b'ħafna msieħba mhux tas-soltu għandhom it-tendenza li joqogħdu f'pożizzjonijiet funzjonalment ċentrali.

Arrikkiment funzjonali u tal-mogħdija.It-tmienja u tletin ġeni ewlenin ġew analizzati permezz ta 'DAVID, bl-annotazzjoni GO tipproduċi tliet mija u ħames entrati ta' proċess bijoloġiku, ħamsa u għoxrin entrati ta 'komponenti ċellulari, u disgħa u sittin entrati ta' funzjoni molekulari, u b'assoċjazzjonijiet tal-mogħdija ta 'ritorn tal-mapping KEGG. Inżammu biss riżultati statistikament sinifikanti.

Bini tan-netwerk tal-ħwawar-kompost-mira.L-aqwa għoxrin mogħdija KEGG intużaw biex jiddefinixxu sett ta 'mira terapewtika ta' wieħed u disgħin ġeni, li mbagħad ġew immuntati bil-komposti korrispondenti tagħhom f'netwerk viżwali li juri liema molekula tgħaqqad ma 'liema proteina. Id-daqs tan-nodi u l-intensità tal-kulur huma skalati bi grad, li jagħmlu l-entitajiet l-aktar konnessi b'mod qawwi viżibbli immedjatament.

Docking bħala kontroll tal-plawżibbiltà.Fl-aħħarnett, il-ħames miri ta 'l-ogħla grad ġew ikkupjati kontra s-sitt komposti skrinjati kollha bl-użu ta' AutoDock Vina. Docking jistma jekk molekula żgħira tistax fiżikament tokkupa but li torbot fuq proteina, u tirritorna enerġija li torbot ikkalkulata. Valuri aktar baxxi, aktar negattivi jindikaw interazzjoni mbassra aktar stabbli. Interpretazzjoni konvenzjonali tittratta valuri f'minus erba' punt żewġ ħamsa jew inqas bħala li tindika xi attività vinkolanti, f'minus ħamsa jew inqas bħala vinkolanti tajba, u f'minus sebgħa jew inqas bħala vinkolanti qawwija.

Twissija essenzjali tappartjeni fl-aħħar ta 'din it-taqsima aktar milli midfuna aktar tard. Kull pass hawn fuq huwa komputazzjoni. L-iskrinjar jiddependi fuq il-farmakokinetika mbassra, il-listi tal-mira jiġu minn databases li jiġbru fil-qosor il-letteratura preċedenti, u d-docking huwa approssimazzjoni fiżika tal-adegwatezza molekulari. Xejn minnu ma juri li persuna reali li tieħu estratt reali tikseb konċentrazzjoni reali ta 'kompost speċifiku f'proteina speċifika fil-moħħ. Il-farmakoloġija tan-netwerk tipproduċi ipoteżijiet prijoritizzati. Ma jipproduċix evidenza ta 'effikaċja, u l-kredibilità tal-qasam tiddependi li tkun espliċita dwar dan.

4. Sitt Komposti Li Għaddew il-Brain Barrier Filter

L-iskrinjar triplu pproduċa lista qasira u kimikament diversa ta 'sitt komposti, u l-kompożizzjoni ta' dik il-lista hija nfisha informattiva.

Beta-sitosterolhuwa sterol tal-pjanti, wieħed mill-fitokimiċi l-aktar mifruxa fir-renju tal-pjanti, bi profil favorevoli fit-tliet filtri kollha. Ix-xogħol ippubblikat jiddeskriviha bħala antiossidant u anti-apoptotic, u jidher fil-letteratura usa ' dwar is-saħħa metabolika u mitokondrijali. L-abbundanza u l-permeabilità tagħha jagħmluha kandidat naturali għal kostitwent tal-pjanti li jaġixxi b'mod sistemiku.

Arachidonate, jew aċidu arakidoniku, huwa aċidu xaħmi polyunsaturated u prekursur għal prostaglandini u medjaturi tal-lipidi relatati. L-inklużjoni tagħha tissorprendi lill-qarrejja li jassoċjaw l-aċidu arakidoniku biss ma 'infjammazzjoni, iżda l-letteratura tiddeskriviha wkoll bħala attivatur tar-riċettur attivat mill-proliferaturi ta' peroxisome li jippromwovi sinteżi ġdida ta 'proteini u ssaħħaħ is-sistema antiossidanti endoġena, li hija rwol protettiv aktar milli purament infjammatorju.

Suchilactonehuwa kompost tat-tip lignan b'xebh moderat ta' mediċina. Lignans bħala klassi huma rappreżentati tajjeb f'Cistanche u ddokumentaw attivitajiet anti-infjammatorji u antiossidanti.

Yangambinhuwa furofuran lignan, xi kultant deskritt bħala derivattiv dimethylated tas-syringaresinol, b'xebh tajjeb għad-droga iżda permeabilità limitata ħafna tal-barriera tad-demm-moħħ fil-mudell ikkalkulat. Il-preżenza tagħha fin-netwerk finali minkejja dik il-limitazzjoni ta 'min jinnota, minħabba li kompost b'penetrazzjoni fqira tas-sistema nervuża ċentrali xorta jista' jaġixxi permezz ta 'mekkaniżmi periferali, inkluż fuq l-imsaren u fuq infjammazzjoni sistemika.

Quercetinhuwa l-flavonol l-aktar familjari għall-qarrejja ġenerali, abbundanti fil-basal, tuffieħ, berries, u tè, u wieħed mill-polifenoli l-aktar studjati b'mod estensiv li jeżistu. Il-permeabilità tal-barriera kkalkulata tagħha hija negattiva, jiġifieri d-dħul modest tal-moħħ imbassar, iżda l-letteratura enormi tagħha u l-impenn wiesa 'tagħha fil-mira jagħtuha piż analitiku reali.

Marckine, kostitwent tat-tip alkalojdi assoċjat ma 'Cistanche, jikkompleta l-lista b'bijodisponibilità moderata u tixbah lill-mediċina.

Minn dan ir-roster isegwu żewġ osservazzjonijiet. L-ewwelnett, komposti biss b'permeabilità mbassra favorevoli jiddominaw l-analiżi, li hija d-disinn korrett għal marda tal-moħħ iżda tfisser ukoll li komposti esklużi mill-filtru, inklużi wħud mill-glikożidi feniletanojdi l-aktar spiss użati bħala komposti markaturi f'estratti kummerċjali, mhumiex rappreżentati fin-netwerk minkejja li studji ppubblikati jiddeskrivu attività newroloġika għalihom. It-tieni, ir-roster huwa kimikament eteroġenju: sterol, aċidu xaħmi, żewġ lignans, flavonol, u alkalojd. Dik l-eteroġeneità hija preċiżament il-premessa b'ħafna komponenti li tagħmel ir-riċerka botanika attraenti f'marda b'diversi mekkaniżmi konverġenti.

5. Tliet Mija u Tmien Miri Kondiviżi, u Netwerk B'Ċentru

Dijagramma Venn li tikkoinċidi l-erba’ mija u ħamsa u tletin mira tal-ħaxix mas-sebat elef, tmien mija u sitta u erbgħin tal-marda pproduċiet tliet mija u tmienja ġeni kondiviżi, intersezzjoni modesta li madankollu tirrappreżenta l-wiċċ terapewtiku plawżibbli kollu tal-ħaxix f’din il-marda. Il-proporzjon huwa kontroll tar-realtà utli: il-maġġoranza l-kbira tal-ġeni assoċjati mal-Parkinson m'għandhom l-ebda relazzjoni mbassra ma 'kwalunkwe kostitwent ta' Cistanche, u l-maġġoranza kbira tal-imsieħba tal-proteini tal-ħaxix m'għandhom l-ebda relazzjoni dokumentata mal-Parkinson's.

In-netwerk STRING mibni minn dawk il-miri kondiviżi kien fih mitejn u tlieta u tmenin node u tlett elef ħames mija u disa’ truf. F'termini sempliċi, din hija mappa densament konnessa. Meta netwerk bijoloġiku għandu medja ta 'madwar tnax-il konnessjoni għal kull proteina, normalment ifisser li l-proteini kostitwenti jipparteċipaw f'moduli funzjonali kondiviżi aktar milli jaġixxu b'mod indipendenti, u jfisser ukoll li t-tfixkil ta' ftit nodi konnessi ħafna jista 'jipplaċja permezz ta' porzjon kbir tas-sistema. Dik il-proprjetà ta 'ripple hija l-ġustifikazzjoni teoretika għal intervent multi-mira: f'netwerk akkoppjat densament, li tolqot nodu iżolat wieħed spiss ikun għalxejn, filwaqt li tolqot diversi nodi konverġenti tista' tbiddel l-imġieba tas-sistema.

Iffiltrar f'aktar minn darbtejn il-grad medjan naqqas in-netwerk għal tmienja u tletin ġeni ewlenin. Dawn it-tmienja u tletin, mhux it-tliet mija u tmienja sħaħ, saru l-fokus ta 'annotazzjoni funzjonali, u dan il-pass ta' filtrazzjoni huwa fejn jidħol il-ġudizzju analitiku. Limitu differenti jipproduċi lista ta' ġeni ewlenin differenti, li hija raġuni waħda li r-riżultati minn dan il-qasam għandhom jinqraw bħala interpretazzjoni plawżibbli waħda aktar milli tweġiba definittiva.

L-arrikkiment GO madwar dawk it-tmienja u tletin ġeni huwa konsistenti b'mod impressjonanti mal-bijoloġija tan-newrodeġenerazzjoni. Il-proċessi bijoloġiċi dominanti jinkludu trasduzzjoni tas-sinjali intraċellulari, regolazzjoni negattiva tal-proċess apoptotiku, fosforilazzjoni tal-proteini, regolazzjoni pożittiva tat-traskrizzjoni mill-promoturi tal-RNA polymerase II, rispons għal droga, traskrizzjoni b'mudell tad-DNA, fosforilazzjoni peptidyl-serine, sinjalazzjoni medjata minn fosfatidilinositol, regolazzjoni pożittiva ta 'fosforilazzjoni ta' proteina, espressjoni pożittiva ta 'attivazzjoni ta' proteina, espressjoni ta 'attivazzjoni negattiva ta' autofosforja tal-proteini. regolazzjoni tat-traskrizzjoni, regolazzjoni tas-sinjalar ta 'phosphatidylinositol 3-kinase, regolazzjoni pożittiva tal-kaskata ERK1 u ERK2, anġjoġenesi, regolazzjoni pożittiva tal-proċess apoptotiku, u proliferazzjoni taċ-ċelluli.

Żewġ gruppi jispikkaw f'dik il-lista. Wieħed huwa raggruppament ta 'sinjalazzjoni ta' fosforilazzjoni u kinażi, li jitkellem dwar l-importanza ta 'kaskati ta' sinjalazzjoni fis-sopravivenza tan-newroni dopaminerġiċi. L-ieħor huwa raggruppament ta 'regolamentazzjoni tal-apoptożi, li jitkellem dwar il-fatt li jekk newron stressat jgħix jew imut huwa deċiż minn bilanċ ta' sinjali favur is-sopravivenza u favur il-mewt, u dak il-bilanċ huwa eżattament fejn joperaw ħafna mill-proteini tal-hub.

L-annotazzjoni tal-komponenti ċellulari poġġiet il-miri b'mod predominanti fin-nukleu, ċitosol, nukleoplasma, ċitoplasma u mitokondrija, b'daħliet addizzjonali għar-reġjun perinukleari, membrana, spazju intraċellulari, kumpless ta' fattur ta' traskrizzjoni, kumpless ta' proteini, kumpless ta' phosphatidylinositol 3-kinase, kumpless ta' proteina kinase dipendenti fuq iċ-ċiklin, kumpless ta' proteina kinażi hotokromatin, hotokondriżju nukleari. membrana nukleari, kumpless ta 'fattur ta' traskrizzjoni RNA polymerase II, caveola, il-komponent estrinsiku tan-naħa ċitoplasmika tal-membrana tal-plażma, sinapsi u ċattra tal-membrana. L-inklużjoni ta 'mitokondrija, membrana ta' barra mitokondrijali u sinapsi hija sinifikanti: disfunzjoni mitokondrijali u indeboliment sinaptiku huma t-tnejn rikonoxxuti bħala karatteristiċi ewlenin tal-patoloġija ta 'Parkinson, u d-dehra tagħhom hawn tissuġġerixxi li l-miri mbassra huma pożizzjonati fil-viċinat ċellulari dritt.

Annotazzjoni tal-funzjoni molekulari kkonċentrata fuq it-twaħħil tal-proteini, l-irbit tal-ATP, l-attività tal-proteina kinażi, l-attività tal-kinażi, l-attività tal-proteina serine/threonine kinase, it-twaħħil tal-enżimi, l-irbit tal-fattur ta’ traskrizzjoni, l-irbit identiku tal-proteini, l-irbit tal-proteina kinażi, l-irbit tal-fattur ta’ traskrizzjoni b’irbit tad-DNA speċifika għas-sekwenza, l-attività tal-fosfatidilinositol-4,5-bis-fosfat, il-fosfat tal-fosfati fosfati irbit, attività ta ' eterodimerizzazzjoni tal-proteini, attività ta' MAP kinase, irbit ta 'histone deacetylase, attività ta' proteina tyrosine kinase, irbit ta 'proteina C-terminal, irbit ta' kumpless ta 'proteini, u attività attivatur transcriptional b'rabta speċifika għas-sekwenza tar-reġjun prossimali tal-promotur tal-qalba tal-RNA polymerase II.

Meħuda flimkien, l-output ta 'arrikkiment jiddeskrivi sett ta' mira li l-identità funzjonali tiegħu hija sinjalazzjoni kinase dipendenti fuq ATP, kontroll traskrizzjoni, u regolazzjoni tal-apoptosi, li jinsabu sostanzjalment fil-mitokondrija u s-sinapsi. Din hija deskrizzjoni koerenti tal-makkinarju li jirregola jekk newron dopaminerġiku jadattax għall-istress jew imutx taħtu.

6. Il-Ħames Proteini Hub Li Ankraw l-Analiżi

In-nodi tal-klassifikazzjoni skont il-grad identifikaw ħames proteini bħala l-aktar membri konnessi tan-netwerk, u kull wieħed għandu rwol dokumentat fis-sopravivenza newronali jew newroinfjammazzjoni. Dawn il-ħamsa saru l-fokus tad-docking.

MAPK8, magħrufa wkoll bħala JNK1, hija proteina kinase attivata mill-istress. Fin-newroni, is-sinjalar JNK huwa wieħed mir-rotot prinċipali li permezz tagħhom l-istress ċellulari jissarraf f'apoptożi. L-attività eċċessiva tal-JNK fosforila proteini anti-apoptotiċi, tfixkel l-integrità mitokondrijali, u tmexxi ċ-ċelloli lejn il-mewt. Fil-kuntest tal-marda ta 'Parkinson, l-attivazzjoni ta' JNK hija osservata ripetutament fin-newroni dopaminerġiċi taħt stress ossidattiv u infjammatorju, li jagħmilha mira protettiva plawżibbli aktar milli sempliċement markatur ta 'stress.

ESR1, ir-riċettur tal-estroġenu alfa, huwa pjuttost mhux mistenni ċentrali għal dan in-netwerk. Is-sinjalar tar-riċettur tal-estroġenu huwa dokumentat tajjeb bħala newroprotettiv. Ix-xogħol ippubblikat jiddeskrivi l-agonisti alfa tar-riċetturi tal-estroġenu li jnaqqsu l-attivazzjoni tal-mikroglia u b'hekk inaqqsu l-ħsara newroinfjammatorja. L-estroġenu jinibixxi wkoll l-attività ta 'NADPH oxidase, u jnaqqas il-markaturi ta' stress ossidattiv fit-tessut newrali. Il-preżenza ta 'ESR1 fost il-hubs ta' fuq tissuġġerixxi li xi kostitwenti ta 'Cistanche jistgħu jinvolvu sinjalazzjoni tar-riċettur ta' l-estroġenu, li jpoġġihom fost il-komposti tal-pjanti li jixbħu l-fitoestroġeni studjati għan-newroprotezzjoni. Din hija ipoteżi mekkanistika b'implikazzjonijiet sperimentali ovvji, u wkoll waħda li teħtieġ kura fl-interpretazzjoni minħabba s-sensittività ormonali tal-mogħdijiet tar-riċetturi tal-estroġenu.

SRC, oriġinarjament identifikat bħala onkoġenu tas-sarkoma u issa mifhum bħala tyrosine kinase mhux riċettur, huwa nodu ewlieni fis-sinjalar infjammatorju. Fil-mudelli tal-Parkinson, SRC ġie deskritt bħala fattur pro-infjammatorju li l-attività tiegħu tagħmel ħsara lin-newroni dopaminerġiċi. Il-konnettività għolja tagħha u r-rwol infjammatorju dokumentat tagħha jagħmluha nodu attraenti għall-intervent, u rriżulta li kienet il-proteina bl-aktar affinità ta 'docking b'saħħitha kemm għal quercetin kif ukoll għal Marckine f'dan l-istudju.

JAK2, Janus kinase, tiltaqa 'fuq il-kaskata JAK-STAT, wieħed mill-kondjuwits primarji għas-sinjalar taċ-ċitokini. L-attività JAK2 tittrasmetti sinjali infjammatorji mill-ambjent extraċellulari fi programmi traskrizzjoni fin-nukleu, u hija implikata ħafna fl-attivazzjoni tal-mikroglia. F'marda fejn in-newroinfjammazzjoni kronika hija kontributur rikonoxxut għall-progressjoni, kinase fiċ-ċentru tat-trażmissjoni tas-sinjal taċ-ċitokini huwa ċentru naturali.

AKT1, proteina kinase B, hija l-effettur ċentrali tal-passaġġ phosphatidylinositol 3-kinase u waħda mill-kinażi favur is-sopravivenza l-aħjar karatterizzati fil-bijoloġija. L-attivazzjoni ta 'AKT, miksuba permezz ta' fosforilazzjoni f'żewġ siti kritiċi, threonine 308 u serine 473, tippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli, trażżan l-apoptożi, u tinfluwenza l-metaboliżmu u l-awtofaġija. Ir-rilevanza għall-marda ta 'Parkinson hija diretta: studji jirrappurtaw li l-AKT totali u l-AKT fosforilati huma t-tnejn imnaqqsa fis-substantia nigra tal-pazjenti, li jfisser li l-assi tas-sinjalar favur is-sopravivenza huwa ċċarat preċiżament fejn in-newroni dopaminerġiċi qed imutu.

Minħabba li dawn il-ħames proteini joqogħdu fl-intersezzjonijiet tas-sinjalar tal-istress, is-sinjalar infjammatorju, is-sinjalar ormonali u s-sinjalar tas-sopravivenza, jipprovdu rendikont raġonevolment koerenti ta 'kif herb b'ħafna komponenti jista' jinfluwenza netwerk newrodeġenerattiv. Dik il-koerenza hija li tagħmel il-mudell interessanti. Madankollu, mhijiex evidenza li l-ħaxix jinfluwenzaha.

7. Il-mogħdijiet: PI3K-AKT, FOXO, HIF-1, TNF, u Regolament tal-mikroRNA

L-arrikkiment KEGG identifika għoxrin mogħdijiet assoċjati b'mod sinifikanti, u filwaqt li l-lista tinkludi diversi entrati li jirriflettu l-kompożizzjoni tad-database aktar milli l-bijoloġija tal-mard, bħal mogħdijiet fil-kanċer, proteoglycans fil-kanċer, karċinoġenesi virali, epatite B u C, infezzjoni tal-virus Epstein-Barr, influwenza A, kanċer tal-prostata, kanċer tal-frixa, u kanċer tal-frixa, u kolin bijoloġikament sinifikanti fil-kanċer.

L-aktar rilevanti huma l-passaġġ tas-sinjalar PI3K-AKT, il-mogħdija tas-sinjalar FoxO, il-passaġġ tas-sinjalar HIF-1, il-mogħdija tas-sinjalar TNF, il-mogħdija tas-sinjalar tan-newrotrofina, il-mogħdija tas-sinjalazzjoni ErbB, adeżjoni fokali, sinjalazzjoni tal-ormoni tat-tirojde, u mikroRNAs fil-kanċer, dawn tal-aħħar jiffunzjonaw hawn prinċipalment bħala prokuratur għal regolamentazzjoni tal-mikroRNA aktar milli bħala prokuratur tal-mikroRNA-medja.

Il-mogħdija PI3K-AKThuwa l-assi li minnu jikkonverġu l-fatturi tat-tkabbir u s-sinjali tas-sopravivenza. L-attivazzjoni ta 'PI3K twassal għal reklutaġġ ta' AKT u fosforilazzjoni, li mbagħad trażżan il-makkinarju apoptotiku u jappoġġja s-sopravivenza taċ-ċelluli. Esperimenti ppubblikati fil-mudelli ta 'Parkinson jiddeskrivu Cistanche li jgħollu l-espressjoni ta' PI3K u AKT fil-midbrain, iżidu l-proteina anti-apoptotika Bcl-2 u jnaqqsu l-proteina pro-apoptotika Bax, u b'hekk jgħollu l-proporzjon Bcl-2-to-Bax u jnaqqsu l-apoptożi newronali. Jekk dak l-effett irrappurtat jgħaddix mill-istess nodi identifikati f'din l-analiżi tan-netwerk hija mistoqsija miftuħa, iżda l-konsistenza direzzjonali hija notevoli.

Glycogen synthase kinase 3 beta, node downstream ta 'dan l-assi, huwa inibit meta fosforilat minn AKT. Peress li l-attività ta' GSK-3 hija ġeneralment pro-apoptotika fin-newroni, l-inibizzjoni medjata mill-AKT hija protettiva. Ix-xogħol ippubblikat jiddeskrivi sinjalazzjoni tal-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast li jattiva PI3K-AKT, fosforilazzjoni GSK-3, u b'hekk trażżan l-attività tiegħu, li taqbel mal-mudell.

Il-mira tal-mammiferi tar-rapamicina, mTOR, tiltaqa 'l isfel mill-AKT u hija r-regolatur ċentrali tal-awtofaġija. Dan huwa importanti għaliex l-awtofaġija hija l-mekkaniżmu taċ-ċellula biex tnaddaf il-proteini aggregati, inkluż l-alpha-synuclein. Ir-raġunament isegwi kif ġej: l-attivazzjoni tas-sinjalar PI3K-AKT-mTOR tappoġġja d-degradazzjoni medjata mill-awtofaġija tal-alfa-synuclein, filwaqt li s-soppressjoni tagħha tippermetti li l-aggregati jippersistu. Dan huwa punt mekkanistikament delikat, peress li l-attivazzjoni ta 'mTOR tista' wkoll trażżan l-awtofaġija f'xi kuntesti, u d-direzzjoni tal-benefiċċju tiddependi fuq it-tip ta 'ċellula u l-istadju tal-marda.

Il-mogħdija FoxOjirregola familja ta 'fatturi ta' traskrizzjoni li jikkontrollaw risponsi antiossidanti, apoptożi, u awtofaġija. FoxO3a b'mod partikolari ġie rrappurtat li jnaqqas il-kontenut ta' alpha-synuclein u li jimmodula l-awtofaġija fin-newroni dopaminerġiċi, li jissuġġerixxi li kostitwenti li jaġixxu fuq is-sinjalar FOXO jistgħu jnaqqsu l-akkumulazzjoni ta 'alpha-synuclein.

Il-mogħdija HIF-1, iċċentrat fuq il-fattur 1 li jinduċi l-ipoksja, jirrispondi għal ossiġnu baxx u għad-disponibbiltà tal-ħadid, u jirregola wkoll l-awtofaġija. Dejta ppubblikata f'ċelluli SH-SY5Y ittrattati MPP+, mudell standard ta' Parkinson in vitro, turi quercetin inaqqas il-livelli ta' proteina HIF-1, filwaqt li d-deferoxamine tal-kelatur tal-ħadid tqajjem akkumulazzjoni ta' HIF-1 flimkien mal-awtofaġija msaħħa, u l-awtofaġija medjata minn HIF-1 tidher protettiva f'dak l-ambjent. Xogħol relatat jiddeskrivi orexin-A li jaġixxi permezz ta 'HIF-1 u fattur ta' tkabbir endoteljali vaskulari biex titnaqqas il-ħsara taċ-ċelluli. Id-dehra tal-mogħdija fl-output ta 'arrikkiment għalhekk tindika rotta plawsibbli li biha kostitwenti tal-ħxejjex jistgħu jinfluwenzaw ir-risponsi tal-awtofaġija u l-istress iposiku.

Il-mogħdija tat-TNFhuwa l-aktar ħajt infjammatorju ċar. TNF huwa medjatur ċentrali ta 'newroinfjammazzjoni; jattiva l-mikroglia, li mbagħad jirrilaxxa aktar ċitokini li jagħmlu ħsara lis-newroni dopaminerġiċi. Ix-xogħol tal-annimali ppubblikati jiddeskrivi l-echinacoside, glycoside prinċipali ta 'Cistanche phenylethanoid, li jnaqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia u astroċitika, inaqqas il-livelli ta' TNF, jgħolli l-fattur newrotrofiku derivat minn ċelluli gliali, u jtejjeb il-punteġġi tal-imġieba f'mudell tal-ġurdien subakut ta 'Parkinson. Bl-istess mod, verbascoside ġie rrappurtat li jżid il-kontenut tad-dopamina strijatali u jtejjeb il-prestazzjoni tal-imġieba.

Regolament MicroRNAiżid saff ieħor. Alpha-synuclein hija kkodifikata minn SNCA, u espressjoni anormali ta 'SNCA tikkontribwixxi għal telf ta' newroni dopaminerġiċi. Studji ppubblikati jirrappurtaw li miR-7 u miR-153 inaqqsu l-espressjoni SNCA fil-mudelli ta 'Parkinson u jtejbu r-riżultati fl-imġieba, u li miR-425 jista' jirrestawra l-funzjoni fin-newroni dopaminerġiċi li ma jiffunzjonawx. Il-MicroRNAs huma RNAs żgħar li ma jikkodifikawx li jirregolaw l-espressjoni tal-ġeni wara t-traskrizzjoni, għalhekk arrikkiment tal-mogħdija li jindikahom jissuġġerixxi kostitwenti tal-ħxejjex jistgħu jaġixxu permezz ta 'regolaturi upstream aktar milli rbit dirett tal-proteini. Din l-ipoteżi għadha l-inqas żviluppata, u l-awturi oriġinali nfushom jiddeskrivu l-mekkaniżmu tal-microRNA bħala li jeħtieġ aktar xogħol.

8. X'Wrew Attwalment ir-Riżultati tad-Docking

Docking irritorna matriċi kompluta ta 'enerġiji vinkolanti kkalkulati għal sitt komposti kontra ħames proteini hub, u n-numri huma informattivi kemm fil-mudell tagħhom kif ukoll fil-limiti tagħhom.

Beta-sitosterolskorja nieqes seba' punt tmienja kontra MAPK8, nieqes sitt punt tmienja kontra ESR1, nieqes tmien punt wieħed kontra SRC, nieqes seba' punt erbgħa kontra JAK2, u nieqes sitt punt tlieta kontra AKT1.

Arachidonateskorja nieqes ħames punt erbgħa, nieqes sitt punt tlieta, nieqes sitt punt tlieta, nieqes sitt punt wieħed, u nieqes ħames punt tlieta kontra l-istess ħames miri fl-ordni.

Suchilactoneskorja nieqes seba’ punt disgħa, nieqes ħames punt disgħa, nieqes seba’ punt sebgħa, nieqes tmienja punt sitta, u nieqes ħames punt disgħa.

Yangambinskorja nieqes seba’ punt erbgħa, nieqes sitt punt tnejn, nieqes seba’ punt ħamsa, nieqes seba’ punt disgħa, u nieqes sitt punt tnejn.

Quercetinskorja minus tmien punt wieħed, minus seba punt tnejn, minus disa punt tnejn, minus disa punt sitta, u minus sitt punt sitta.

Marckineskorja minus disa punt żero, minus seba punt disa, minus għaxar punt tnejn, minus għaxar punt żero, u minus seba punt tnejn.

Joħorġu tliet mudelli. L-ewwel, kull par kompost-mira waqa 'taħt il-limitu ta' nieqes ħames, li jfisser li l-mudell ibassar mill-inqas rbit tajjeb madwar il-matriċi kollha, li huwa riżultat nadif mhux tas-soltu u għandu stess jistieden xi kawtela dwar kemm il-protokoll ta 'docking kien permissiv. It-tieni, quercetin u Marckine pproduċew l-aktar punteġġi b'saħħithom b'mod ġenerali, b'Marckine jilħaq l-iktar valuri baxxi fis-sett tad-dejta kollu, inklużi nieqes għaxar punt tnejn kontra SRC u nieqes għaxar punt żero kontra JAK2. It-tielet, is-saħħa tal-irbit varjat skont il-mira b'mod konsistenti: il-kinażi infjammatorji SRC u JAK2 kellhom tendenza li jiskurjaw aktar baxxi, jiġifieri aktar b'saħħithom, mill-kinase tas-sopravivenza AKT1, li skorja l-aktar dgħajfa għal kull kompost.

Viżwalizzazzjoni ta 'l-irbit imbassar joħloq kuntatti ta' residwi identifikati speċifiċi. Beta-sitosterol iffurmat bonds idroġenu bl-asparagine 397 fil-but SRC. Arachidonate interaġixxa ma 'arginine 394 f'ESR1. Suchilactone marbut mas-serine 936 u l-arginine 980 f'JAK2. Yangambin iffurmat bonds idroġenu multipli fil-but JAK2. Quercetin ikkuntattja threonine 338, glutamate 339, methionine 341, u aspartate 404 fi ħdan SRC, interazzjoni notevolment b'ħafna punti konsistenti mal-punteġġ għoli tiegħu ta 'minus disa' punt tnejn. Marckine kkuntattjat proline 361, glutamine 362, glutamate 517, phenylalanine 520, u serine 522 f'SRC.

L-interazzjoni quercetin-SRC jistħoqqilha sentenza tagħha stess, minħabba li ġiet magħżula mill-awturi oriġinali. Enerġija vinkolanti mbassra ta 'minus disa' punt tnejn, sostnuta minn erba 'kuntatti ta' residwi distinti, tipponta lejn kompost li jista 'jinterferixxi b'mod plawżibbli ma' kinażi pro-infjammatorja implikata f'ħsara fin-newroni dopaminerġiċi. Dik il-kombinazzjoni, enerġija favorevoli flimkien ma 'pożi plawżibbli, hija dak li jagħmel riżultat ta' docking ta 'min jittestja b'mod sperimentali. Għadu mhix evidenza ta 'attività.

Hawnhekk il-konfini interpretattiv għandu jiġi ddikjarat b'mod ċar. Il-punteġġi ta 'docking huma kkalkulati minn kampijiet ta' forza simplifikati applikati għal strutturi statiċi jew semi-flessibbli f'approssimazzjoni mingħajr solvent. Ma jagħtux kont għall-konċentrazzjoni tal-kompost, il-qsim tal-membrana in vivo, il-konverżjoni metabolika, id-dinamika tal-konformazzjoni tal-proteini, jew il-preżenza ta 'ligandi li jikkompetu. Punteġġ ta 'minus għaxra ma jfissirx li molekula taħdem f'doża li tista' tinkiseb terapewtikament. Dan ifisser li l-ġeometrija hija favorevoli biżżejjed biex tiġġustifika l-infiq tar-riżorsi tal-laboratorju fuq il-kwistjoni.

9. Armar tal-Istampa Mekkanistika: Mitokondrija, Kwalità tal-Proteina, Awtofaġija, u Infjammazzjoni

L-aktar mod utli biex taqra dan l-istudju huwa bħala erba 'temi mekkanistiċi konverġenti aktar milli bħala lista ta' sejbiet individwali. Kull tema tikkorrispondi għal sewwieq rikonoxxut tal-patoloġija ta 'Parkinson, u kull waħda għandha letteratura preklinika ta' appoġġ li fiha l-kostitwenti ta 'Cistanche ġew attwalment ittestjati, li huwa dak li jagħti lill-previżjonijiet komputazzjonali xi ħaġa li tkun konsistenti magħha.

Funzjoni mitokondrijali.Disfunzjoni mitokondrijali hija fost l-aktar kontributuri stabbiliti sew għan-newrodeġenerazzjoni dopaminerġika. Attività tal-katina respiratorja indebolita, produzzjoni mnaqqsa ta 'ATP, u stress ossidattiv mitokondrijali miżjuda kollha jikkonverġu fuq mogħdijiet ta' mewt taċ-ċelluli. L-arrikkiment GO f'dan l-istudju enfasizza t-twaħħil tal-ATP, il-proċessi relatati mas-sinteżi tal-ATP, u l-lokalizzazzjoni mitokondrijali, u r-riżultati tal-komponenti ċellulari inkludew speċifikament il-membrana ta 'barra mitokondrijali. Ix-xogħol ippubblikat fuq il-ħaxix jiddeskrivi l-protezzjoni tal-funzjoni respiratorja mitokondrijali bħala mekkaniżmu ta 'newroprotezzjoni. Il-loġika mekkanistika hija sempliċi: newron b'popolazzjoni mitokondrijali aktar b'saħħitha għandu aktar kapaċità li jiflaħ it-tagħbija ossidattiva li jimponi l-metaboliżmu tad-dopamina innifsu.

Stress ossidattiv u difiża antiossidanti.In-newroni dopaminerġiċi huma vulnerabbli b'mod mhux tas-soltu għal ħsara ossidattiva, kemm minħabba li l-ossidazzjoni tad-dopamina tiġġenera speċi reattivi kif ukoll minħabba li s-sustanza nigra għandha kapaċità antiossidant komparattivament limitata. Beta-sitosterol huwa deskritt bħala antiossidant u anti-apoptotic fi studji ppubblikati, u arachidonate huwa deskritt bħala li jattiva riċetturi attivati ​​mill-proliferaturi tal-peroxisome u jippromwovi sinteżi ta 'proteini li jsaħħu s-sistema antiossidant endoġena. Quercetin tikkontribwixxi mekkaniżmu ieħor, li jaġixxi bħala kelatur tal-ħadid; ħadid ħieles jikkatalizza reazzjonijiet tat-tip Fenton li jiġġeneraw radikali hydroxyl reattivi ħafna, u billi jissekwestra l-quercetin tal-ħadid inaqqas dak is-sors ta 'ħsara ossidattiva.

Omeostażi tal-proteini u l-immaniġġjar tal-alpha-synuclein.Aggregazzjoni anormali ta 'proteini li tfixkel il-funzjoni sinaptika u tfixkel is-sinjalar intraċellulari hija karatteristika li tiddefinixxi l-marda, u degradazzjoni indebolita ta' ubiquitin-proteasome hija parti minn kif dawk l-aggregati jippersistu. Il-ħaxix ġie deskritt bħala li jinfluwenza s-sintesi u d-degradazzjoni tal-proteini b'modi li jgħinu biex iżżomm il-proteostasi. Diversi mogħdijiet jikkonverġu fuq it-tneħħija tal-alpha-synuclein. Is-sinjalar ta' FOXO ġie rrappurtat li jnaqqas il-kontenut ta' alpha-synuclein u jimmodula l-awtofaġija fin-newroni dopaminerġiċi. L-assi PI3K-AKT-mTOR jikkontrolla l-awtofaġija, u l-awtofaġija hija r-rotta li biha l-alfa-synuclein aggregat jista 'jiġi degradat. MicroRNAs inklużi miR-7, miR-153, u miR-425 jirregolaw l-espressjoni SNCA. Dawn huma tliet punti ta' dħul differenti fl-istess problema, li hija t-tip ta' redundancy li tagħmel l-intervent b'ħafna komponenti kunċettwalment attraenti.

Newroinfjammazzjoni kronika.In-newroinfjammazzjoni issa hija rikonoxxuta bħala kontributur għall-progressjoni ta' Parkinson aktar milli bħala fenomenu ta' persuni fil-qrib. Mikroglia attivata jirrilaxxa ċitokini, inkluż TNF- , li jagħmlu ħsara lin-newroni dopaminerġiċi, u dan joħloq ċirku li jsaħħaħ lilhom infushom li fih il-ħsara newronali tirrekluta aktar attivazzjoni immuni. L-arrikkiment tal-mogħdija tat-TNF, iċ-ċentru JAK2, iċ-ċentru SRC, u ċ-ċentru ESR1 kollha jinsabu f'din it-tema. Dejta ppubblikata fuq l-annimali dwar echinacoside, li turi attivazzjoni gliali mnaqqsa u TNF-aktar baxx flimkien ma 'imġieba mtejba, tipprovdi appoġġ dirett prekliniku għall-parti ta' infjammazzjoni tal-mudell. Il-konnessjoni tar-riċettur tal-estroġenu żżid angolu distint, peress li l-agonisti alfa tar-riċettur tal-estroġenu ġew irrappurtati li jtaffu l-attivazzjoni tal-mikroglia u jnaqqsu l-markaturi tal-istress ossidattiv.

Bilanċ tal-apoptożi u l-awtofaġija.Qtugħ madwar l-erba 'temi hija l-kwistjoni dwar jekk newron stressat imutx bl-apoptożi jew jibqax ħaj permezz ta' awtofaġija adattiva. L-attivazzjoni tal-MAPK8, il-fosforilazzjoni Bcl-2, u l-permeabilizzazzjoni mitokondrijali jimbuttaw lejn l-apoptożi. Ix-xogħol ippubblikat jiddeskrivi echinacoside li jattiva MAPK8 b'mod li jipprevjeni l-fosforilazzjoni ta 'Bcl-2, jiffaċilita t-tneħħija ta' mitokondrija bil-ħsara, jinibixxi l-apoptożi, u jibbilanċja mill-ġdid ir-relazzjoni apoptożi-awtofaġija. Dik is-sejba hija mekkanistikament interessanti preċiżament minħabba li hija kontrointuwittiva: kinażi tal-istress li normalment ikun favur il-mewt jidher, f'dan il-kuntest speċifiku, biex jappoġġja rispons awtofaġiku protettiv. Il-kuntest u d-doża huma importanti ħafna fil-bijoloġija tal-kinażi, u dan huwa eżempju tajjeb ta’ għaliex mudelli komputazzjonali ma jistgħux isolvu mistoqsijiet bħal dawn waħedhom.

Meħuda flimkien, dawn it-temi jiddeskrivu mekkaniżmu plawsibbli multi-mira li fih kostitwenti differenti tal-ħaxix jaġixxu fuq ir-reżiljenza mitokondrijali, id-difiża ossidattiva, it-tneħħija tal-proteini, is-sinjalar infjammatorju, u l-bilanċ apoptożi-awtofaġija, bil-ħames proteini hub u l-mogħdijiet PI3K-AKT, FOXO, HIF-1, u TNF li jipprovdu l-istruttura konnettiva. Dik hija storja koerenti. Għadha wkoll ipoteżi miġbura minn mudell komputazzjonali flimkien ma 'letteratura preklinika biswit, u l-ebda esperiment wieħed għadu ma wera l-katina kollha f'annimal ħaj, aħseb u ara pazjent.

10. X’Ma Tgħidlekx Din ir-Riċerka, u X’Għandu Jiġi Li jmiss

L-onestà intellettwali dwar il-limiti hija dik li tifred il-komunikazzjoni utli tax-xjenza mill-marketing, u dan l-istudju għandu oħrajn ċari.

L-aktar limitazzjoni fundamentali hija li l-analiżi kollha hija komputazzjonali. Il-bijodisponibilità orali, ix-xebh tad-droga, u l-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ huma tbassir minn deskritturi molekulari, mhux kejl. Listi ta' mira ġejjin minn databases li jiġbru fil-qosor il-letteratura eżistenti, u għalhekk in-netwerk jirrifletti dak li diġà ġie studjat u sistematikament inaqqas dak li ma kienx. Docking jipproduċi enerġiji vinkolanti mill-fiżika simplifikata. L-ebda wieħed minn dawn il-metodi ma jinvolvi ċellula, annimal, jew pazjent. L-output huwa sett ta' ipoteżi prijoritizzat.

It-tieni limitazzjoni tikkonċerna l-iskrinjar innifsu, u l-awturi oriġinali rrikonoxxewha direttament. Minħabba li l-filtri huma marbuta mal-assorbiment u l-bijodisponibilità mbassra, mhux kull kostitwent tal-ħaxix jista 'jiġi inkluż. Komposti b'permeabilità kkalkulata fqira ġew esklużi anke fejn l-evidenza ppubblikata tiddeskrivi l-attività newroloġika, li jfisser li r-roster ta 'sitt komposti huwa mudell ta' dak li b'mod plawżibbli jilħaq il-moħħ, mhux inventarju sħiħ ta 'dak li jista' jkun importanti. Stampa aktar sħiħa tkun teħtieġ dejta dwar il-metaboliżmu in vivo attwali, id-distribuzzjoni fit-tessuti, u l-metaboliti ffurmati wara l-inġestjoni, peress li dawk il-metaboliti jistgħu jkunu l-molekuli li fil-fatt jidħlu fil-miri.

It-tielet limitazzjoni tikkonċerna l-limiti u l-filtri, li kollha jinvolvu għażliet tal-analisti. Il-limitu tal-grad użat biex jitnaqqas in-netwerk għal tmienja u tletin ġene ewlieni huwa għażla waħda raġonevoli fost bosta. L-issettjar tal-kunfidenza f'STRING, il-qtugħ tas-sinifikat fl-arrikkiment, u l-parametri tad-docking kollha jiffurmaw ir-riżultat. Riproduċibbli kif il-fluss tax-xogħol huwa, mhuwiex uniku, u ġirja parametrizzata b'mod differenti tipproduċi lista tal-ġeni ewlenin parzjalment differenti.

Ir-raba’ limitazzjoni tikkonċerna t-traduzzjoni għall-bnedmin. Anke jekk kull tbassir miżmuma f'dixx, effett fuq il-livell tal-pazjent jiddependi fuq id-doża, l-istandardizzazzjoni tal-estratt, it-tul, l-istadju tal-marda, il-medikazzjoni konkomitanti, u l-varjazzjoni individwali fl-assorbiment u l-metaboliżmu. Il-marda ta' Parkinson b'mod partikolari hija eteroġena, b'rati differenti ta' progressjoni u profili ta' sintomi dominanti differenti bejn il-pazjenti, u mekkaniżmu li huwa importanti fi stadju wieħed jista' jkun irrilevanti fi stadju ieħor.

Dak li jmexxi dan minn ipoteżi għal evidenza isegwi sekwenza standard. L-ewwel, l-ittestjar fil-livell taċ-ċelluli f'mudelli ta 'newroni dopaminerġiċi u f'ċelluli SH-SY5Y esposti MPP+ jew rotenone, u jistaqsi jekk komposti speċifiċi jirriproduċux l-effetti mbassra fuq MAPK8, ESR1, SRC, JAK2, u AKT1 fosforilazzjoni f'konċentrazzjonijiet li jistgħu jinkisbu in vivo. It-tieni, l-ittestjar fuq l-annimali f'mudelli stabbiliti bħal ġrieden ittrattati b'MPTP, li jkejlu mhux biss ir-riżultati tal-imġieba iżda qari tal-mogħdija fil-livell tat-tessuti, piż ta 'alpha-synuclein, markaturi ta' attivazzjoni glial, u parametri mitokondrijali, sabiex il-mappa komputazzjonali tkun tista 'tiġi kkontrollata kontra r-realtà bijoloġika. It-tielet, xogħol farmakokinetiku li jistabbilixxi jekk il-komposti attivi u l-metaboliti tagħhom jilħqux il-moħħ f'konċentrazzjonijiet rilevanti wara dożaġġ orali ta 'estratt definit. Ir-raba ', u biss wara dawk il-passi, studji umani ddisinjati bir-reqqa bi prodotti standardizzati, endpoints definiti, u monitoraġġ tas-sikurezza adegwat.

Sakemm dik is-sekwenza tkun tlestiet, il-konklużjoni korretta hija li Cistanche Herba tirrappreżenta kandidat xjentifikament interessanti għal aktar studju fil-marda ta 'Parkinson, mhux trattament.

11. Konklużjoni

Il-marda ta 'Parkinson tibqa' kundizzjoni li fiha s-serħan sintomatiku jeċċedi sostanzjalment il-modifika tal-marda, u l-falliment ripetut ta 'provi b'mira waħda ħeġġeġ l-interess f'interventi li jinvolvu diversi mekkaniżmi f'daqqa. Studju tal-farmakoloġija tan-netwerk u tad-docking molekulari tal-2022 staqsa jekk Cistanche Herba jistax ikun tali intervent, u pproduċa każ komputazzjoni koerenti għall-idea.

L-analiżi skrinjat il-kimika tal-ħaxix permezz ta’ filtri ta’ bijodisponibilità, xebh tad-droga u barriera tad-demm u l-moħħ biex tagħti sitt komposti kandidati, qasmet erba’ mija u ħamsa u tletin mira tal-ħaxix b’sebat elef, tmien mija u sitta u erbgħin miri tal-mard biex tikseb tliet mija u tmien ġeni kondiviżi, bnew mitejn u tmenin u tlieta elf netwerk ta’ interazzjoni, disa’ u tmenin u netwerk ta’ interazzjoni. għal tmienja u tletin ġeni ewlenin b'arrikkiment funzjonali li jindika sinjalazzjoni tal-kinażi, regolazzjoni tat-traskrizzjoni, kontroll tal-apoptosi, funzjoni mitokondrijali u bijoloġija sinaptika.

Ħames proteini hub ankraw l-analiżi: MAPK8, ESR1, SRC, JAK2, u AKT1. Erba' temi tal-mogħdijiet ifformulaw il-mekkaniżmu: sinjalazzjoni PI3K-AKT, regolament FOXO, awtofaġija medjata minn HIF-1, u newroinfjammazzjoni mmexxija minn TNF. U l-docking molekulari mbassar, għal kull par kompost-mira eżaminati, enerġiji li jorbtu taħt il-limitu konvenzjonali ta 'rbit tajjeb, b'Marckine u quercetin jipproduċu l-aktar punteġġi b'saħħithom u SRC emerġenti bħala l-imsieħeb ta' docking kondiviż l-aktar favorevoli.

Xejn minn dan ma jikkostitwixxi prova ta' benefiċċju terapewtiku. Is-sejbiet huma ipoteżi komputazzjonali, miġbura minn minjieri tad-database, mudellar strutturali, u letteratura preklinika maġenb, u ma jġorru l-ebda informazzjoni dwar doża, sigurtà, standardizzazzjoni tal-estratt, jew riżultati umani. Dak li jipprovdu huwa mappa strutturata u li tista' tiġi ttestjata: sett definit ta' komposti, sett definit ta' miri tal-proteini, sett definit ta' mogħdijiet, u mogħdija sperimentali ċara minn mudelli ta 'ċelluli għal mudelli ta' annimali għal studji umani.

Għall-qarrejja interessati fl-approċċi tal-ħxejjex għas-saħħa newroloġika, ir-rispons xieraq għal xogħol bħal dan huwa interess infurmat aktar milli azzjoni. Il-marda ta 'Parkinson teħtieġ ġestjoni newroloġika, u l-ebda suppliment ma għandu jiġi sostitwit għal terapija preskritta jew miżjud mingħajr l-għarfien ta' kliniċista. Dak li jagħmel din ir-riċerka ġenwinament siewja mhuwiex li twiegħed kura, iżda li turi kif l-għarfien botaniku tradizzjonali jista 'jiġi tradott f'mistoqsijiet molekulari speċifiċi u falsifikabbli. Dik it-traduzzjoni hija l-kontribut reali, u hija wkoll il-pass li jrid iseħħ qabel ma kwalunkwe ħaxixa tkun tista' tiġi diskussa onestament fl-istess konverżazzjoni bħall-mediċina bbażata fuq l-evidenza.